徐望红流行病学概论8-实验流行病学课件.ppt

临床试验Clinical trail,徐望红 复旦大学公共卫生学院 wanghong.,徐望红流行病学概论8-实验流行病学,2,学习目的,掌握实验流行病学的基本概念 掌握实验流行病学的研究设计 了解常见实验流行病学研究方法,徐望红流行病学概论8-实验流行病学,3,Citrus Fruit one of those who had taken them being at the end of six days fit for duty.The other was the best recovered of any in his condition, and being now deemed pretty well was appointed nurse to the rest of the sick.” - James Lind, 1753,徐望红流行病学概论8-实验流行病学,14,1919年， Topley提出了实验流行病学 流行病学实验（epidemiological experiment）研究，也即实验流行病学(experimental epidemiology)，是将满足实验目的的人群随机地分为实验组和对照组（或不同水平试验组），由研究者有控制地给予实验组人群实验措施或称干预措施，随访并比较两组（或多组）人群的疾病或健康结局，从而判断该措施是否有效及效果大小。,徐望红流行病学概论8-实验流行病学,15,特征,1.流行病学实验研究是前瞻性研究，必须观察随访研究对象一段时间，这些研究对象可以在不同时间进入研究，但是必须有明确的观察起止点； 2.流行病学实验研究必须有明确的由研究者所控制的干预措施，措施可以是疫苗、药物或临床诊断、治疗方法等，可以是一种或多种措施，这些措施必须施加给至少一组研究对象；,徐望红流行病学概论8-实验流行病学,16,3.流行病学实验研究的每一个研究对象都必须是来自同一个合格总体的抽样人群，并且被随机地分配到两组（或多组）实验和对照组中； 4.流行病学实验研究须有较严格的平行的对照组，与各实验组均衡可比，这样才能将获得的实验结果归于所研究的措施； 5.流行病学实验研究的本质是实验而非观察，因为研究的措施是由研究者加之于研究对象而非研究对象本身具有或者自然获得的。,徐望红流行病学概论8-实验流行病学,17,与队列研究的异同,相同点： 都属于前瞻性研究 都要求除研究因素以外其他因素在各比较组要有可比性 都要求研究对象在研究起点时不具有且有可能发生研究结局 不同点： 随机分组，人为控制 给予对照安慰剂或现有措施 验证病因假设能力比队列研究更强,徐望红流行病学概论8-实验流行病学,18,流行病学实验研究的主要类型,临床试验 现场实验 社区干预试验,徐望红流行病学概论8-实验流行病学,19,类试验(quasi-trial)又称半试验(semi-trial)： 一个完全的流行病学实验必须具备上述基本特征，如果一项实验研究缺少一个或几个基本特征，这种实验研究叫类试验。,徐望红流行病学概论8-实验流行病学,20,临床试验,临床试验是按实验方法，运用随机分配的原则将试验对象（患者）分为试验组和对照组，给前者某种治疗措施，不给后者这些措施或给以安慰剂，经过一段时间后观察两组的临床过程及转归，比较两组的治愈率、好转率、病死率等指标，从而评价干预措施的效果。 目的是评价临床治疗、预防措施的效果和病因研究。,徐望红流行病学概论8-实验流行病学,21,临床试验研究对象基本单位是病人个体 临床试验常用于评价某种药物或治疗方法的效果，也可用于评价新的诊断方法发现病人的能力 通常，临床试验的干预措施不属于一级预防，因为它的目的不是防止疾病的发生，而是改善或提高疾病的诊断和治疗效果,临床试验,徐望红流行病学概论8-实验流行病学,22,临床试验研究的结构示意图,徐望红流行病学概论8-实验流行病学,23,临床试验研究的基本要素,降压药,高血压病人,血压值,三要素：1.处理因素；2.研究对象；3.实验效应,其他因素,其他效应,徐望红流行病学概论8-实验流行病学,24,研究对象： 统一、明确的入选条件和排除标准 干预试验必须证实确属对人体无害 研究对象需症状、体征明显，配合，依从性好 特殊人群（老弱幼孕）应排除 处理因素：即干预措施如：药物、疗法、手段等 效果判断：即判断指标,徐望红流行病学概论8-实验流行病学,25,临床试验设计方案,制定周密合理的试验方案: 试验背景 试验方案 组织 实施程序 结果评价指标 评价方法,在临床试验开始后，没有特殊情况不能对试验方案做任何改动,徐望红流行病学概论8-实验流行病学,26,临床试验设计的基本原则,（一）对照（control） （二）随机化（randomization）分组 （三）盲法（blinding）,徐望红流行病学概论8-实验流行病学,27,对照(control),对照的意义 ：,区分处理因素与非处理因素的效应，是比较的必要基础,处理组：,对照组：,比较结果,徐望红流行病学概论8-实验流行病学,28,最大可能地避免下列因素或现象对临床试验研究结果的影响： 不能预知的结局（unpredicable outcome） 向均数回归（regression to the mean） 霍桑效应（Hawthorne effect） 安慰剂效应（placebo effect） 确定不良反应,徐望红流行病学概论8-实验流行病学,29,向均数回归 在临床实践中，有些极端的临床症状或体征有向均数回归的现象。 霍桑效应 是指人们因为成了研究中特别感兴趣和受注意的目标而改变其行为的一种倾向，这种行为的改变与受试对象所接受的干预措施的特异性作用无关，而是一种心理、生理效应。一般，对疗效产生正向效应的影响,徐望红流行病学概论8-实验流行病学,30,安慰剂效应 是指某些疾病的患者由于依赖医药而表现的一种正向心理效应。因此，当以主观症状改善作为疗效评价指标时，其“效应”中可能就包含安慰剂效应，这需要合适的对照组来比较以得出科学、客观的评价,徐望红流行病学概论8-实验流行病学,31,对照的形式,空白对照(blank control)：对照组不加任何处理因素。,例如：实验组儿童接种疫苗，对照组儿童不接种疫苗,特点： 简单易行，但容易引起心理差异，从而影响实验效应的测定。 伦理学问题,包括：空白对照、实验对照、标准对照、安慰剂对照、自身对照、相互对照 、历史对照,徐望红流行病学概论8-实验流行病学,32,对照的形式, 实验对照(experimental control)：施加基础实验条件（非处理因素）。,含赖氨酸面包+非处理因素赖氨酸效应 + 面包效应+非处理因素效应,面包+非处理因素 面包效应+非处理因素效应,赖氨酸 赖氨酸效应,非处理因素 +非处理因素效应,徐望红流行病学概论8-实验流行病学,33,对照的形式, 标准对照(standard control)：以现有的、常规的标准方法、手段作对照。,例某种新的方法能否代替传统方法的研究；,适用于已知肯定防治效应的疾病,徐望红流行病学概论8-实验流行病学,34,对照的形式, 自身对照：实验在同一受试对象上进行,特点： 简单易行，使用广泛。但若试验前后某些环境或自身因素发生改变，并且会影响试验结果，就难以说明问题。,徐望红流行病学概论8-实验流行病学,35,对照的形式, 相互对照 ：几个实验组互相对照,例如：比较几种药物治疗同一疾病的疗效,徐望红流行病学概论8-实验流行病学,36,对照的形式, 历史对照：以过去的研究结果作对照。,与本人或他人过去的研究结果作比较,徐望红流行病学概论8-实验流行病学,37,随机化(randomization),随机化原则：随机“随便”, 指每个受试对象以机会均等的原则随机地分配到试验组和对照组。 目的是使各组非实验因素的条件均衡一致，以消除对实验结果的影响。,徐望红流行病学概论8-实验流行病学,38,简单随机分组（simple randomization） 掷硬币、抽签、使用随机数字表或系统随机化法 分层随机分组（stratified randomization） 按照年龄、民族、性别等 整群随机分组（cluster randomization） 按照社区或团体分,随机化分组,徐望红流行病学概论8-实验流行病学,39,The Following are NOT Examples of Randomization,Assigning every other patient to treatment A Assigning equal numbers to treatment A and B based on what is best for the patient Assigning A to patients recruited from source 1 and B to patients from source 2,徐望红流行病学概论8-实验流行病学,40,(三)盲法的原则,减少或避免因主观心理因素对实验造成的误差，得到客观真实的结果 单盲 双盲 三盲,徐望红流行病学概论8-实验流行病学,41,徐望红流行病学概论8-实验流行病学,42,临床试验设计,1.明确研究目的 研究要解决什么问题？是考核新的诊断、治疗方法还是评价一种或几种新药？ 通常一次临床试验只解决一个问题。,徐望红流行病学概论8-实验流行病学,43,临床试验设计,2.确定研究对象 选择合适的研究对象，包括试验组和对照组。选择研究对象应制订严格的纳入和排除标准 ，这些标准应以书面形式明确规定，并严格执行。,徐望红流行病学概论8-实验流行病学,44,临床试验设计,一般选择研究对象需要遵循以下原则： 选择对干预措施有效的对象 选择预期发病率较高的对象 选择干预对其无害的对象 选择能将实验坚持到底的对象 选择依从性好的人群,徐望红流行病学概论8-实验流行病学,45,临床试验设计,所有研究对象对研究知情认可即了解研究目的，研究过程，可能的收益和危害等。研究对象必须签订患者知情同意书。,徐望红流行病学概论8-实验流行病学,46,临床试验设计,3.选择研究现场 医院，根据不同临床试验目的选择具备一定条件的医院开展。 根据相关临床试验的要求，考虑到合格对象的收集、样本的代表性等问题，很多临床试验需要由几个独立的临床中心合作进行，这类临床试验被称为“多中心临床试验”。,徐望红流行病学概论8-实验流行病学,47,临床试验设计,4.估计样本量 影响样本量大小的主要因素： 干预措施实施前后研究人群中的研究结局的变化情况（疾病的治愈率或有效率） 第类错误概率 “把握度” 单/双侧检验 分组情况,徐望红流行病学概论8-实验流行病学,48,临床试验设计,非连续变量样本大小的计算：所谓非连续变量是指计数资料，如治愈率、有效率、感染率、病死率等,徐望红流行病学概论8-实验流行病学,49,临床试验设计,连续变量样本大小的计算：HIV病毒负荷、血糖、血压、血脂和胆固醇等计量资料,：为估计的标准差； d：为两组主要评价指标均值之差,徐望红流行病学概论8-实验流行病学,50,临床试验设计,5.确定试验的观察期限 在进行临床试验设计时必须明确观察的时间，包括研究的起点和终点。根据不同研究目的及试验本身特点，所确定的观察期限应符合疾病规律以及干预措施对机体的作用规律。,徐望红流行病学概论8-实验流行病学,51,临床试验设计,6.随机化分组 7.设立对照 8.盲法 与上述盲法对应的是非盲法，又称开放试验（open trial），即研究对象和研究者均了解分组情况，试验公开进行。适用于有客观观察指标的临床试验 。,徐望红流行病学概论8-实验流行病学,52,临床试验设计,9、资料分析 选择评价指标基本原则是： 客观即选择客观的定性或定量的指标； 真实（敏感）-即选择真实性（敏感性）较高的指标； 可靠-即选择可靠性较高的指标； 方便-即选择易于观察和测量并且易于为受试者所接受的指标。,徐望红流行病学概论8-实验流行病学,53,临床试验设计,常见的效果指标如下：,徐望红流行病学概论8-实验流行病学,54,临床试验设计,保护率（protective rate，PR）,效果指数（index of effectiveness，IE）,P1、P2分别为对照组发病率和试验组发病率,徐望红流行病学概论8-实验流行病学,55,n年生存率： n年生存率=（n年存活的病例数/随访满 n年的病例数）100% 病死率：病死率=（因病死亡的病例数/总病例数）100%,临床试验设计,徐望红流行病学概论8-实验流行病学,56,临床试验的实施,预试验 培训 结束实验 所谓破盲是指任何非规定情况下的盲底泄漏,徐望红流行病学概论8-实验流行病学,57,临床试验的资料处理与分析,首先将研究资料进行核对、整理，然后对资料的基本情况进行描述和分析，特别需要注意的是试验组和对照组均衡性与可比性的比较。 干预措施的效果评价 多为单因素分析,徐望红流行病学概论8-实验流行病学,58,流行病学实验偏倚的控制,排除(exclusions) 退出(withdrawal) - 不合格(ineligibility) - 不依从(non-compliance) - 失访(loss to follow-up),徐望红流行病学概论8-实验流行病学,59,临床试验的伦理学问题,在流行病学实验研究工作中，研究者必须遵循下列基本的伦理学原则： 知情同意原则：研究对象有权选择，并有权了解该研究对健康的危害性及可获得的结果，这就是知情同意（ informed consent）。,徐望红流行病学概论8-实验流行病学,60,临床试验的伦理学问题,有益无害的原则：流行病学实验研究不应给实验对象造成机体或心理上的伤害。 公正的原则：流行病学实验研究应该公平和公正，不损害研究对象、研究成员、合作者、资助者的尊严，不应在研究成果等利益方面发生冲突。,徐望红流行病学概论8-实验流行病学,61,可行性问题 在进行设计时及实施实验前，必须充分考虑实验研究的可行性问题，包括实验过程中各个环节的可行性。 预实验(pilot study) 在正式实验前，应先在小范围作一次少量人群的预实验，目的是检验实验设计的科学性和可行性，以免由于设计不周，盲目开展实验而造成人力、物力和财力的浪费。,临床试验中需要注意的其他问题,徐望红流行病学概论8-实验流行病学,62,常用临床试验设计,徐望红流行病学概论8-实验流行病学,63,Randomized Controlled Trial, RCT,特点： 随机化原则：实验组和对照组来自同一个总体，随机分配到两组中 必须设立对照，做可比性检验 实验方向是随着实验的开始向前进行的 使用盲法控制人为主观心理因素对结果的影响 试验同步，条件一致,徐望红流行病学概论8-实验流行病学,64,优点： 重复性好，均衡性好，结果可靠 对结果易于解释 结果真实性高 缺点： 要求条件高，设计严密 费时、费力、费钱 结果外推应谨慎,用途： 治疗试验 干预性试验 预防性试验,徐望红流行病学概论8-实验流行病学,65,自身前后对照试验,患者不分组，试验分为前后两个阶段，第一阶段用传统疗法或安慰剂，经过一段洗脱期，则进行第二阶段的新疗法治疗，比较疗效。,徐望红流行病学概论8-实验流行病学,66,优点： 患者乐于接受 代表性好 节省样本，不需另选对照 可为每个患者筛选有效的疗法 可行性好,徐望红流行病学概论8-实验流行病学,67,缺点： 只适用于病情较稳定的慢性病 因病情的改变而影响两个阶段的起始水平的可比性 选择的洗脱期不能过短,徐望红流行病学概论8-实验流行病学,68,交叉试验,徐望红流行病学概论8-实验流行病学,69,交叉试验要求,进入第二阶段之前，两组患者的病情均与进入第一阶段时相同 应避免延滞效应,常用于验证同一种药物的两种 或多种不同配方疗效的临床试验,徐望红流行病学概论8-实验流行病学,70,交叉试验优点: 每个受试者都接受了多种处理，节省了样本量 有组间对照和自身前后对照，降低了两组的变异度，提高了评价疗效的效率，消除了个体差异 医德问题较少 交叉试验缺点: 只适用于病情相对稳定的慢性病 每个阶段的处理时间不能过长 第二阶段的情况较难与第一阶段一样,徐望红流行病学概论8-实验流行病学,71,序贯试验（sequential trial）,在试验前不规定样本量，患者依就医先后次序随机被分配到试验组或对照组，每试验一个或一对受试者后，直至出现规定的结果便及时进行分析，一旦在统计学上出现显著性差异时，便可终止试验，做出结论。,徐望红流行病学概论8-实验流行病学,72,序贯试验的条件,能较快获得结果的试验：要求获得一个试验结果所需的时间小于后一个病例加入试验所间隔的时间 仅以单一指标作为结论依据的试验 根据逐一试验的结果，可对样本量做出增减的试验,徐望红流行病学概论8-实验流行病学,73,序贯试验优缺点,优点：及时分析结果，对患者有利，无效即停止试验，有效及时推广使用。节省样本量，计算简便 缺点：仅适用于疗效出现较快，判断指标单一的措施,徐望红流行病学概论8-实验流行病学,74,非随机同期对照试验,试验对象的分组是由主观决定或按不同医院、不同地区、不同单位进行分组，不是按随机分配原则分组的。 优点：方法简便易行，易于被医生和患者接受 缺点：可比性较差,徐望红流行病学概论8-实验流行病学,75,历史性对照试验,将现在的研究资料作为试验组，将过去的应用其他疗法的疗效资料作为对照组，比较两组的治疗效果。是非随机、非同期的对照研究。 优点：易于实施，易于接受，省钱省时 缺点：可比性差,