《Meta分析及其应用》PPT课件.ppt

Meta分析及其应用,概 述,医学文献综合研究是医学研究的重要组成部分，一篇好的文献综述总结一段时间医学研究某个领域研究结果，评价研究成果的意义，发现存在的问题，指出进一步研究的方向,传统医学文献综合研究： 主要依靠权威人士，根据其对某领域基础理论的认识和相关学科的了解来总结和评价。资料和数据的采集取决与研究者的经验和主观意愿，不同综述者对同一领域的研究结果常常会得出完全不同的结论,概 述,概 述,传统医学文献综合研究存在的问题： 缺乏客观性，并且不能定量地综合出总的研究效应,Meta分析的提出,1976年英国教育心理学家G. V. Glass总结了各种合并统计量的文献综合研究方法，并称为“Meta analysis ”,Meta分析,又称“荟萃分析”，“元分析”、“综合分析”，也有人翻译为“分析的分析”、“资料的再分析”等,Meta分析的定义,Glass ：“The statistical analysis of large collection of analysis results from individual studies for the purpose of integrating the findings ”。 大致的意思是“为了整合结果，对于所收集的大量独立研究的分析结果所进行的统计学分析”,Meta分析,Meta分析是一种定量的系统综述(systematic review)。 对多个同类研究结果进行汇总，并对研究效应进行定量合并的分析研究过程。,Meta分析,最先在教育学和心理学领域应用，从80年代后期起，Meta分析文献大量涌现，并逐步引入中国。 近年来，随着循证医学的兴起和发展，在医学领域尤其是临床医学和公共卫生领域的应用日益广泛。,Example 1：被动吸烟的危害,A topic of great debate and controversy for many years First few epidemiologic studies were published in 1918,Example 1：被动吸烟的危害,美国环保局根据19个病例对照研究结果，对女性被动吸烟与肺癌的关系进行Meta分析，结果表明，被动吸烟使女性患肺癌的风险增加42%，并据此结果将被动吸烟列为致癌危险因素。,Example 2,1988年临床上对短暂性脑缺血发作患者是否能应用抗凝药预防中风存在很大争议，研究结果互相矛盾。,Example 2,Meta分析分析结果表明，抗凝药能使脑血管病患者死于中风、心肌梗死的风险减少22%，这一结果使临床上对短暂性脑缺血发作患者使用抗凝药问题取得了共识。,Meta analysis,是在系统性综述时为了合并多个独立的研究结果，所使用的统计方法。 可以将针对同一问题的，多个独立的研究结果进行定量分析。 目前，国外文献常常将系统评价与Meta-分析交叉使用。,Systematic reviews/meta-analyses indexed in PubMed 10 years,Meta分析基本原理,从一个均数为1.5，标准差为0.7的正态总体中进行随机抽样，样本量分别为20，50，100，200，300，500，1000，不同的样本量均进行20次抽样，共得到140个样本。 分别计算每个样本的均数。 以样本的均数为横坐标，以样本量为纵坐标作散点图,从均数为1.5，标准差为0.7的正态总体的140次随机抽样结果,用方差分析的方法对不同的样本所对应的总体均数是否相等进行检验，方差分析的结果为F=0.862,P=0.878。 说明140个样本对应的总体均数是相同的。 用这140个样本的信息来估计总体的均数和标准差，=1.501,=0.699。这样做的结果是提高了估计的精度。,理想状态下SND与Precision的关系,SND 用样本均数除以相应的标准误 Precision 标准误的倒数 SND与Precision呈直线关系，且该回归直线的延长线是通过原点的。,理想状态,把不同研究者对相同问题进行的研究看作是从同一总体中进行抽样得到的一个随机样本，如果他们都是按照相同的设计得到的研究结果，并且我们可以获得每一项研究的结果，这样就可以根据上面的原理得到一个更为可靠的综合的结果。,Meta分析基本步骤,有意义 目前或近期有没有发表的系统性综述 目前有没有一定数量的可供使用的原始文献,Step 1：明确研究目的,Step 1：明确研究目的,要求：简明扼要 例：研究孕妇服用Bendectin是否与胎儿畸形有关联，对多个独立的药物流行病学研究结果进行Meta分析 研究目的：孕妇在怀孕期间服用Bendectin是否与胎儿畸形有关联,Step 2：确定文献收集的标准,目的：保证进入Meta分析的各个独立研究具有较好的同质性 包括：研究对象、设计类型、处理因素、结局效应、样本大小、观察年限、文献发表时间、语种等,Step 2：确定文献收集的标准,纳入标准：所有以英文发表的、以研究孕期前三个月服用Bendectin与胎儿畸形为目的的论著文献，包括病例对照研究和队列研究，单独研究的个体必须为1840岁怀孕妇女，且研究中包含有母亲年龄、经产情况、饮食、吸烟饮酒习惯及Bendectin的用量。 剔除标准：曾服用Bendectin以外的可疑致畸药物者,Step 3：收集文献,文献检索的完整性直接影响Meta分析研究结果的可靠性。 文献检索时最好是能找到所有有关的文献(包括没发表的)，以减少发表偏倚对研究结果的影响,Step 3：收集文献,确定检索主题词 确定检索数据库 确定检索年限 非发表文献的搜集方法 会议 网站 同行了解,Step 4：选择文献、评价文献质量,根据纳入标准和排除标准筛选收集的原始文献 确定原始文献质量的评价标准,确定原始文献质量的评价标准,主要考察各个研究是否存在偏倚(失访偏倚、选择偏倚、发表偏倚等)及其影响程度。质量高低可用权重来表示，也可用量表或评分系统来评价。,文献作者、年代、来源 研究设计特征 研究对象特征 干预特征 评价指标 质量,Step 5：提取纳入文献的信息,进行Meta分析前需要准备的技术文件,计划书 检索策略 入选、排除标准 原始文献评价标准 数据提取表格 与作者联系的信件,选择文献的基本步骤,Step 6：分析资料和报告结果,计算各研究的效应值（效应尺度）、方差和权重 对各研究结果的效应值进行齐性检验 计算合并的效应值 固定效应模型的合并效应值 随机效应模型合并的效应值 绘制各研究的效应值和置信区间 森林图 (Forest Plot),分析资料和报告结果,齐性检验是Meta分析过程中必要进行的工作。 若齐性检验P<0.05，应先分析导致各研究结果不一致的原因，如各研究的观察对象选择标准是否有差异，剔除不合格的资料后，再考虑选择随机效应模型,分析资料和报告结果,偏性的估计 所谓偏性是指在资料收集、分析、解释、发表和综述时任何可能导致结论系统地偏离真实结果的情况。 Meta分析中最突出的问题是发表偏性。,分析资料和报告结果,偏性的估计 漏斗图（Funnel Plot）是以每个研究的效应尺度为横坐标，以每个研究的样本量为纵坐标做成的散点图。,漏斗图的基本思想,每个纳入研究的效应值的精度随该研究样本含量的增加而增加。 漏斗图不对称，则存在偏性,从均数为1.5，标准差为0.7的正态总体的140次随机抽样结果,有偏性的漏斗图,检验漏斗图对称性的方法,直线回归法,直线回归法,先计算纳入Meta分析的每个研究的标准正态离差(SND)和精度(Precision)。设有k个研究纳入Meta分析, 和 为第i个研究的效应尺度和方差，则,直线回归法,如果不存在发表偏性，则回归直线经过原点，这对应于对称的漏斗图。,理想状态下SND与Precision的关系,直线回归法,如果回归直线不经过原点，则a的大小代表了漏斗图不对称的程度，a越大，不对称程度越大。实际工作中，可对a是否为0作假设检验，推断漏斗图是否对称。,导致funnel plots对称性差的原因 选择偏性（Selection bias） 出版偏性（Publication bias） 定位偏性（Location biases） 英语偏性（English language bias） 引用偏性（Citation bias） 重复发表偏性（Multiple publication bias） 异质性（True heterogeneity） 研究的规模对效应值的影响（Size of effect differs according to study size 干预的强度（Intensity of intervention） 潜在的影响因素的差异（Differences in underlying risk） 数据不规范（Data irregularities） 小规模的研究在研究设计方面存在问题（Poor methodological design of small studies） 使用了不适当的分析方法（Inadequate analysis） 伪造数据（Fraud、Artefactual） 测量指标的选择（Choice of effect measure） 偶然性（Chance）,Step 7：Meta分析的质量评价,研究设计是否合理、是否使用了恰当的统计学方法进行合并分析、是否进行了同质性检验、是否进行了敏感性分析、“安全失效系数”，是否进行了偏性评价等,实例分析,P242 例18.1,实例分析,1计算各研究的效应尺度、方差及权重,计算效应尺度、方差及权重,效应尺度(effect magnitude) ：反映各个研究暴露或干预措施的效应大小的无量纲的统计量。它消除了不同研究结果计量单位的影响，从而使各项研究可以进行对比和综合。,效应尺度,对均数进行综合时，常用标准化均数之差作为效应尺度； 其它常用的效应尺度有比数比OR、相对危险度RR、相关系数r或它们的转换形式等等。,Meta-analysis常用的统计模型,固定效应模型（Fixed Effect Model） 当有理由认为j项研究具有一个共同的效应尺度时，各项研究存在的差异主要因为样本含量不同或者某些随机误差造成，这时可利用固定效应模型对所有研究结果进行合并 常用的有：Mantel-Haenszel法 Peto法 Fleiss法,固定效应模型图示,Meta-analysis常用的统计模型,随机效应模型（Random Effect Model） 实际情况，尽管对同一问题的研究，但 地点不同 时间不同 作者不同 设计方案 实验对象 实施过程 诸多的不可测的随机因素,随机效应模型图示,随机效应模型,一系列的研究不具有共同的效应尺度， 每项研究效应尺度的估计值 而是每项研究总体效应尺度，,Meta-analysis常用的统计模型,常用的有1986年DerSimonian-Laird提出的D-L法等。,齐性检验（异质性检验）,服用Aspirin预防心肌梗塞后死亡的研究结果,服用Aspirin预防心肌梗塞后死亡的研究结果,服用Aspirin预防心肌梗塞后死亡的研究结果,服用Aspirin预防心肌梗塞后死亡的研究结果,7项研究结果的效应尺度、方差和权重,实例分析,1计算各研究的效应尺度、方差及权重 2对各研究结果的效应尺度进行同质性检验,建立检验假设,H0：各研究的效应尺度相等 H1：各研究的效应尺度不相等 = 0.10,计算检验统计量Q,计算检验统计量Q,确定P值下结论,Q服从自由度为K-1的2分布 P = 0.1277。 可以认为7个研究结果的效应尺度是同质的，因此选用固定效应模型计算合并效应量。,实例分析,1计算各研究的效应尺度、方差及权重 2对各研究结果的效应尺度进行同质性检验 3计算合并的效应尺度及其方差,计算合并的效应尺度及其方差,计算固定效应模型的合并效应尺度： 计算固定效应模型合并效应尺度的方差：,7项研究结果的效应尺度和权重,计算合并的效应尺度及其方差,计算固定效应模型的合并效应尺度： = - 0.09 计算固定效应模型合并效应尺度的方差：,=,计算合并的效应尺度的可信区间,计算合并效应尺度的可信区间： = - 0.0902 2.4469 0.0275 可信区间为(- 0.1574，- 0.0229)。,结论,可信区间为(- 0.1574，- 0.0229)。 进行反对数运算，合并的RR及其可信区间为： RR = 0.9137，可信区间为(0.8543, 0.9773)。 RR < 1，且95%可信区间未包括1，可以认为Aspirin有预防心肌梗塞后死亡的作用。,实例分析,1计算各研究的效应尺度、方差及权重 2对各研究结果的效应尺度进行同质性检验 3计算合并的效应尺度及其方差 4偏性的估计,计算标准化正态离差SND与精度P,设有k个研究纳入Meta分析，ti和i为第i个研究的效应尺度和方差 ，则,，,7项研究结果的SND和Precision,以SND为应变量，精确度P为自变量作线性回归分析，回归方程为： SND = - 0.731-0.0501P 常数项a的标准误为0.743，t = - 0.984，P = 0.370，尚不能认为资料存在偏性。,实例分析,1计算各研究的效应尺度、方差及权重 2对各研究结果的效应尺度进行同质性检验 3计算合并的效应尺度及其方差 4偏性的估计 5绘制森林图,以效应尺度为横坐标，竖线为无效线，横线为某研究95%可信区间上下限的连线，线条长短表示可信区间范围大小，线条中央点为效应尺度点估计。可信区间线条横跨无效竖线则该研究结果无统计学意义。 Grand Mean为7项研究按固定效应模型的汇总结果,敏感性分析（异质性来源的分析）,常见的是把发表的文献与未发表的文献进行比较，加入未发表的文献后，对原合并结果的影响大小。 把排除了异常研究后综合的结果和未排除异常研究后综合的结果进行比较，探讨被排除的研究对合并结果的影响。 把研究分组进行合并，探讨异质性的来源,失效安全数（偏性评价）,Meta分析的合并结论，有多少相反的结果才能使它逆转。 如果按照P =0.05，则安全失效数(Fail-Safe Number,Nfs)为下式，其中k是合并研究的个数， U值是正态分布下各研究的P值对应的值。,研究的领域和方法都在拓展中。 领域：延伸到与医学有关的领域。 方法： meta-regression 诊断试验的meta-analysis 合成分析（Synthesis Analysis） 多水平模型meta-analysis,软件,RevMan Comprehensive Meta-analysis SAS等软件编程 MLwiN,多水平Meta-analysis模型,对同一问题进行科学研究的不同研究中，由于时间地点作者等不同，在同一研究中的人群的某些特征比不同研究中的人群更具有相似性。每个研究的人群有随机聚集性特点。因而Meta-analysis的资料可以看成具有层次结构（hierarchical structure），即各项研究为高水平单位，而每项研究中的研究对象为低水平单位。,Meta-analysis资料的层次结构,资料的层次结构,研究1,研究2,研究对象2,研究对象1,研究对象2,研究对象3,研究对象1,Meta-analysis资料特点,在实际研究中，虽然我们将Meta-analysis数据看成具有两个水平的层次结构，但常常个体数据不可得，即只能得到水平2单位数据（聚集数据），不能得到水平1单位数据。,一般二水平模型（正态反应变量）,示水平2单位 ，即各项研究,示水平1单位 ， 即研究对象,随机变量 水平2残差,水平1残差,聚集数据形式,总方差为,第j项研究的样本含量，相当于方差的权重,阅读,杨珉，李晓松主编医学和公共卫生研究常用多水平统计模型2007年5月第1版 方积乾，陆盈主编现代医学统计学2002年4月第1版 沈福民主编流行病学原理与方法2001年8月第1版 徐勇勇主编医学统计学2004年1月第1版,