药物毒理学重点知识总结1.docx

第 13 章药物致癌作用一、（了解）根据作用方式不同，将化学致癌物分为：1、基本概念生殖毒性（父+母）1）损伤 DNA：烷化剂（氮芥、环磷酰胺、白消安）2）损伤蛋白质：甲氨蝶岭、阿霉素、环磷酰胺影响精子输送1. 药物对卵细胞和生殖道的毒性1）影响卵子发育：环磷酰胺、氮芥、白消安2）影响卵子输送：镉、吸烟2. 药物对生殖功能激素调节的毒性1）影响孕激素：铅1 第 15 章 药物的遗传毒性基因突变(gene mutation)1、点突变嘌呤或嘧啶的相互取代非整倍体畸变：Down 氏综合征2、染色体结构的畸变点突变 ：转换（亚硝酸）颠换（二乙基亚硝胺）移码突变：多环芳香烃类、芳香胺类、嘧啶类等2. 染色体畸变：秋水仙碱染色体数目畸变：多倍体（秋水仙碱）、非整倍体染色体结构畸变：缺失、重复、倒位、易位第 16 章 药物成瘾和药物依赖性基本概念药物成瘾性强制地、连续不断的用药行为2 受体后信号传导一、阿片受体与阿片类药物成瘾阿片受体激活的急性作用（非成瘾）抑制 AC 细胞膜超极化 激活 G 蛋白敏感的内向整流 K+通道 阿片受体的内吞和脱敏GRKs-arrestin结合内吞第十七章生物/基因类药物安全性评价如果可能发现它们的作用机制或发病机制重复给药毒性评价：全面毒性研究，应特别注意给药周期。3、给药方案：剂量、给药途径、给药次数4、免疫原性：重复给药时必须检测相关抗体3 影响疫苗临床前安全性评价的因素：1、疫苗的结构特点和作用机制2、理论上存在的不安全因素7、同类疫苗在国内或国外的临床使用情况五、疫苗临床前安全性评价内容观测指标：与免疫细胞、组织和器官有关的指标是观测重点观测时间2、急性毒性试验：直接损伤4、过敏试验：豚鼠主动过敏试验5、生殖毒性：拟用于妊娠妇女的疫苗4 基因转移和生物学活性基因垂直传播的危险性载体的安全性产品蛋白的安全性安全性评价常见问题：一、药用纳米材料生物效应的特殊性1、吸收增加生物膜对药物的通透性中性表面可延长半衰期二、纳米材料生物学效应研究现状1、纳米材料的表征临床前安全性评价的局限性（P7）1、种属差异2、发生率低的毒性反应很难发现5 （一）软件建设1、对组织机构和人员的要求：上岗培训及上岗证书，课题负责人、研究人员、质量保证人员5、实验室资格认证与监督检查（二）硬件建设第二十章全身用药的毒理研究第一节 急性毒性实验研究一、概念和目的一次或 24 小时内多次接触药物产生的快速而剧烈的中毒效应，甚至引起死亡急性毒性实验基本原则：3、具体问题具体分析，合理设计试验（四）上下法（阶梯法、序贯法）其最大的特点是节省实验动物，适用于能引起动物快速死亡的药物。限度试验：5 只动物，2000 mg/Kg （最高可至 5000mg/Kg）判断标准：3 只或 3 只以上死亡时 LD50<2000 mg/Kg，3 只或 3 只以上死亡存活时 LD50>2000 mg/Kg主试验：每次给药 1 只动物，间隔至少 48 小时停止试验标准：（五）累积剂量设计法（金字塔法）6 非啮齿类，8 只动物，分 2 组1-3000mg/Kg 或 10-1280mg/Kg隔日给予下一个高剂量，逐渐加大至动物死亡或达到剂量上限第二节 长期毒性实验一、概念和目的3、体外红细胞计数法4、体内溶血试验法（三）过敏性试验1、全身主动过敏试验（ASA）均衡安全药理学研究的低剂量应不低于有效剂量，高剂量以不产生严重毒性反应为限。对照： 一般可选用溶媒对照。为了说明新药与已知药物的异同或特性，可选用阳性对照药。1、核心组合实验：安全药理学的核心组合试验的目的是研究受试物对重要生命功能的影响。7 1. 皮肤用药急性毒性试验2）受试药物-膏剂、液体或粉末试验方法1）剂量选择-3 个剂量组2. 皮肤用药长期毒性试验1）动物-家兔、豚鼠或大鼠1）剂量选择-3 个剂量和对照组每日观察皮肤临床症状、皮肤病力学检查；一般症状、血液学、血液生化指标及病理学检查。结果判断评价：致突变性、致癌性、生殖和发育毒性、潜在依赖性微生物回复突变试验8 哺乳动物培养细胞基因突变试验判定：突变率为自发突变率的三倍以上对照：阴性对照溶剂判定：阳性对照如环磷酰胺细胞: SHE更换培养基后再培养 714d阳性对照已知致癌物对照：阴性对照溶剂集落转化率（）转化集落数/集落总数100实验终了时患瘤动物总数两个物种两种性别动物中，有一种结果为阳性，即认为有致癌性。两个物种两种性别动生理依赖性试验自然戒断试验给药停药戒断症状替代试验：激发生理依赖性替代为受试药物戒断症状催促试验：给药催促剂戒断症状诱导试验自身给药试验药物辨别试验条件性位置偏爱试验9