吡格列酮配合生活干预对SHR大鼠降压及主动脉壁的保护作用.docx

吡格列酮配合生活干预对SHR大鼠降压及主动脉壁的保护作用作者：陈海燕李杰王威孔俭靳淇王赞【摘要】目的观察胰岛素增敏剂吡格列酮配合生活干预对自发性埕高血压大鼠的降压、降糖、调脂作用，以丰及对主动脉壁的保护作用。方法SHR大环鼠45只，随机分为4组：对照组，PI匀O组，生活干预组，PIO+生活干预组赞。药物添加到大鼠饮水中，生活干预为每蛳日减少投食量并游泳615min，实讵验周期为12w。采用尾动脉血压间接测量法定期测血压，并采用生化分析仪测定囿血糖,血脂。采用光镜方法观察各组大鼠祁主动脉壁形态学变化情况。结果PIO有蓝良好的降压、降糖、调脂作用，PIO配合生活干预的降压、降糖、降脂效果更佳缬，血管保护作用最强。结论PIO及配合涛生活干预具有良好的降低SHR大鼠血压其及血管保护作用，生活干预可作为纠正I昱R的方法之一应用到高血压的治疗当中。【关键词】胰岛素抵抗；生活干预；主动脉壁【Abstract】Obj京ectiveToevaluatetheeffectsofinsulin滥sensilizer(Pioglit瘃azonePIO)combinati整onwithlifestyleint池erventiononbloodpr嫩essureandglucosean尖dlipidinspontaneou厉slyhypertensiverat犀s(SHRs),analyzethe菲protectiveeffectof斯aorta.MethodsFortyfiveSHRswererandomlyassignedtoSHRco荟ntrol，PIO，lifestyl翟einterventionandPI蒡Ocombinationwithli涓festyleinterventio斛ngroups,usingreducingtheratfoodandswimming(615min/d)a啾slifestyleinterven哝tionfor12w.Results萃PIOhadsatisfactor条yeffectsonbloodpressure，glucoseandli檩pid,PIOcombinewithlifestyleintervent嗨ionhadbetterprotectiveofaorta.Conclu寇sionsPIOcombinati疽onwithlifestyleint珩erventionhavesatis集factoryeffectsonbloodpressureandthea渍orta，lifestyleinte床rventioncouldbeago嗽odmethodasrectifyi茏ngIRondepressurization.【Keywords】I抹nsulinresistance；L另ifestyle；Aortawall原发性高血压的发生发展与胰岛素抵抗密舍切相关，通过纠正IR可以达到良好的降氰压作用和血管保护作用1。随着生活佬方式与高血压关系的明确，利用生活干预帷纠正IR为高血压的治疗提供了一条新的授途径。本研究通过观察吡格列酮及配合生酪活干预对自发性高血压大鼠的血压及血糖烽、血脂的影响，探讨上述降压措施对血管儋保护的机制。1材料与方法实验亥动物SHR大鼠45只，雄性，购自北京维通利华公司，鼠龄67w，体重陷120160g，分为46只/笼饲厘养，室温2024，控制昼夜光照，避免过多噪声及其他干扰。观察期为1盐w，实验期为12w。分组及给药方丽法全部大鼠观察饲养1w适应环境，随机分为4组，对照组(n=9)，给放予鼠粮及清水。PIO组(n=15)，PIO加入饮水中，浓度45mg/L痔。PIO+生活干预组(n=11)，慷PIO加入饮水中，浓度45mg/L，裘同时给予生活干预，即饮食控制并游泳。生活干预组(n=10)，只给予生活砝干预。生活干预方法饮食控制质：每周测量1次对照组大鼠24h进食量肤，计算平均进食量；有生活干预的两组每日清晨给予对照组鼠粮的90%。实验开粪始后，对照组及PIO组大鼠不限制鼠粮艚，对照组第1周平均每日每只18g，第熬12周时达到22g，PIO配合生活干蒽预及单纯生活干预组第1周平均每日每只昏投放g，到第12周时为g(每周动态变凵化，给予对照组的90%)，游泳方法牵：有生活干预的两组每日均在相同条件下驰进行游泳练习，以大鼠漂浮水面不动并出绌现头部下沉为停止信号，第1周游泳坚持箪时间为68min，到第12周时可坚芷持到15min左右。水温2830黹，水深50cm。血压测量方法采用北京中日友好医院生产的RBT仲1型大鼠血压测定仪。间接测量鼠尾血压，每2周对各组大鼠血压测量1次，具体测量方法参照文献2。血样采集擢及检测在实验结束时，将大鼠双侧眼沏球摘除，收集血样，在10min内以3000r/min，离心5min，取血峒清采用Beckman700全自动生溲化分析仪即刻行血糖及血脂检测。光糊镜标本制作取主动脉标本固定于10%中性甲醛缓冲液内，经乙醇充分脱水后璩，二甲苯透明，石蜡包埋，制成5m厚狲的切片保存。苏木素伊红染色。在20钶0倍光镜下观察动脉粥样硬化病变的组织抨学形态。统计学方法应用统计软坚件处理数据，计量结果以xs表示，采鑫用方差分析。2结果大鼠一般情陆况实验前期，各组大鼠饮食活动正常返，收缩期血压110125平均(锉)mmHg，实验期间大鼠无意外死亡疰。血压情况实验过程中各组大鼠温血压均开始升高，升高幅度不同，以对照网组升高最快，16w为快速上升期，612w进入缓慢上升期。PIO组及PIO+生活干预组在实验开始的16w疙上升缓慢，以后进入平台期。实验61滠2w时PIO+生活干预组与对照组相比血压下降非常明显(P)，PIO组及生活干预组血压亦有明显下降，与对照组相比差异有统计学意义(P)，但降压莹幅度小于PIO+生活干预组。见表1。表1各组大鼠不同时间血压测定结果(略)血糖及血脂情况各组血糖血突脂变化。见表2。表2各组大鼠血糖、摭血脂结果(xs)各组大鼠光镜检查结果对照组大鼠主动脉壁明显增厚株，平滑肌排列紊乱和增生现象明显，胶原滢纤维沉着增多，主动脉内膜内皮下可见大晋量泡沫细胞积聚；PIO组及生活干预组光镜下主动脉壁也有不同程度增厚，可见补内膜、中膜和外膜三层结构，中膜和外膜结构无明显异常，内膜的内皮下可见少量阁泡沫细胞积聚；PIO+生活干预组主动颉脉壁无明显增厚，内膜、中膜和外膜结构完整，弹力纤维和平滑肌排列规整，未见舵胶原纤维沉着，内膜的内皮下少见泡沫细躐胞积聚。见图1。3讨论JNC中提出：生活干预可以控制IR的发展肩进程，与IR有关的不良生活方式及习惯犊包括高盐高脂饮食、中度以上饮酒、吸烟闲、工作紧张程度、缺乏体育运动及超重等湟,这些均可作为高血压发病及加重的危险奢因素。近年来多项研究表明原发性高血压蹼人群约60%伴随IR2，3，实验枣应用的SHR与人类原发性高血压的发病上机制和病理生理改变十分接近，是研究人吧类高血压发病机制和筛选抗高血压药物十雒分理想的动物模型，因此SHR大鼠在血压升高时也伴随着IR发生。随着生活方蛐式与高血压关系的明确，利用生活干预纠矸正IR为高血压治疗提供了一条新的途径殊，目前已有实验研究证实有氧运动可减少庠高血压患者的交感神经活性4，并可偬以增加胰岛素敏感性5。PIO等鳇噻唑烷二酮类药物，为高选择性的过氧化物酶增殖体激活受体激动剂，可通过激活才脂肪、骨骼肌和肝脏等组织的PPAR弛核受体,促使葡萄糖转运蛋白4的基因表谑达，GluT4合成和转运增加，从而增室加胰岛素生物效率，促进外周组织对葡萄乡糖的利用，促进脂肪组织中脂质、脂肪酸南的利用，减少肌肉组织对游离脂肪酸的摄文取，纠正IR和高胰岛素血症从而改善糖茏尿病及高血压患者血糖、血脂紊乱，同时岘抑制肾小管上皮功能，减少钠水重吸收，椴缓解血管平滑肌痉挛及心肌过度收缩，使狲交感神经末梢递质释放量下降，产生降压钴作用1，6。在保证基础代谢需要后毪，由于控制了能量的摄入并且利用有氧运罚动的方式促使多余能量消耗，减少脂肪积累，动员脂肪酸利用，干预控制体重增长杰，从而起到了辅助降压、降糖、降脂作用罢，与胰岛素增敏剂具有协同作用7。朔本研究光镜重点评价主动脉壁平滑肌和马纤维组织增生情况。观察中发现对照组大岑鼠主动脉壁平滑肌排列紊乱和增生现象，含以及纤维组织增生的趋势，主动脉内膜内瞢皮下可见大量泡沫细胞积聚，出现动脉粥圭样硬化征象；PIO组及生活干预组上述续改变有所减轻，而PIO+生活干预组的昊上述动脉硬化改变得到明显的减轻或控制左。已有研究证实TZDs可以促进骨髓刊干细胞向血管内皮细胞转化，而抑制骨髓干细胞向平滑肌细胞转化，对全身多数动觅脉的血管平滑肌增殖均有抑制作用8蚋，TZDs对血管平滑肌的这些作用突显庭了其对高血压和动脉粥样硬化所致的病理拉形态学异常改变的潜在治疗意义。血管内倬皮功能的维持需要适当水平的胰岛素，在不IR状态下，一氧化氮合酶活性下降，而内皮素1合成酶活性增加。造成血管内觎皮损伤，肾素血管紧张素醛固酮系统与高血压血管内皮损伤、血管重构、靶器咏官损伤关系密不可分，RAAS通过血管紧张素1型受体在SHR血管壁细胞的邋表达，损伤血管内皮功能，启动和促进动莒脉粥样硬化病理改变。血管紧张素灌注泷的大鼠血压明显增高，并呈现血管重构方独面的形态学改变和IR，经应用TZDs勿使IR得到纠正，增加eNOS活性、降低ET1从而抑制致动脉硬化的氧化应葳激作用，伴有血压降低和血管重构形态方敉面的改善，已有国内外学者在不同大鼠模迭型应用TZDs并发现其血管内皮保护作用，认为此药物是通过AT1、磷酸肌醇3激酶(PI3K)、肿瘤坏死因子沌等途径发挥降压、保护血管内皮和防止巛血管重构的作用，并认为对AT1的作用祚至关重要9，10，Cowan等嶷8在冠心病人群的研究中同样证实TZ仍Ds保护血管内皮功能的作用。【参考文献】1杨连伟，孔俭，葛姝颖.罗格邢列酮对自发性高血压病大鼠心脏保护作用险的形态学研究J.中国老年学杂志，嘉XX;24(10):9379.2铡HeJ,KlagMJ，Caballe趿roB,etinsulinlevel叫andincidenceofhype乐rtensioninAfricanA蕨mericansandwhites钉J.ArchInternMed,1咭999,159:498503.3嘲ZavaroniI，BoniniL，蘧GaspariniP,etinano壅rmalpopulationasapredictorofnoninsu诒lindependentdiabetesmellitus，hypert悻ension，andcoronary彩heartdisease：theBarillafactoryrevisitedJ.Metabolism,晴1999;48:98994.4L洁aterzaMC，deMatosLD垮，TrombettaIC,ettra航iningrestoresbaror芡eflexsensitivityinnevertreatedhyper忍tensivepatientsJ瘟.Hypertension，XX;4斧9:1298306.5GuoQ，娥MinamiN,MoriN,etof逃antihypertensivedr硒ugsandexercisetrai芒ningoninsulinsensi魔tivityinspontaneou薄slyhypertensiveratsJ.HypertensRes,嘏XX;31:52533.6Asa雹kawaM,NagaiT,Nagai川T，etproliferatora枘ctivatedreceptorga慊mmaplaysacriticalr谣oleininhibitionofcardiachypertrophyinvitroandinvivoJ.Circulation,2002;舟105(10):12406.7M饶anndietaryinterven熬tionproducelongte髫rmreductionininsul灞inresistanceJ？BrJ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