C型凝集素受体对固有免疫应答的双向调节作用.doc

C型凝集素受体对固有免疫应答的双向调节作用?178?国际免疫学杂志2007年5月第30卷第3期IntemationalJournalofImmunology.May2007,Vol30.No.3nol,2001,2(1):l5一l69BauerS,WagnerH.BacterialCpGDNAlicensesTLR9.CurtTopMicmbiolImmunol,209.2,270:145154.10HartmannG,KriegAM.MechanismandfunctionofanewlyidendfledCpGDNAmotifinhumanprimaryBceHs.JImmunol,2000,164(2):944-95311VerthelyiD,IshiiKJ,GurselM,eta1.HumanperipheralbloodceHsdifferentiallyrecognizeandrespondtotwodistinctCpGmotifs.JImmunol,2001,166(4):2372-2377.12KriegAM.CpGmotifsinbacterialDNAandtheirimmuneeffects.AnnuRevImmunol,2002,20(1):709-760.13HartmannG,BattianyJ,PoeckH,eta1.RationaldesignofnewCpGolignnucleotidesthatcombineBcellactivationwithhiShIFNalphainductioninplasmecytoiddendriticcells.EurJImmunol,2003,33(6):16331641.14DalpkeAH,ZimmermannS,AlbrechtI,eta1.PhosphodiesterCpGoligonucleotidesasadjuvants:polyguanesinerunsenhancecellularuptakeandimproveImmunostimulativeactivityofphesphodiesterCpGolignnucleotidesinvitroandinvivo.Immunology,2002,106(1):102.1l2.McCluskieMJ,KriegAM.EnhancemntofinfectiousdiseasevaccinesthmushTLR9一dependentrecognitionofCpGDNA.CurtTopMicmbiolImmunol,2006,311:155178.JeongKY,HongbCS,Y0ngTS.Recombinantallergensfordiagnosisandimmunotherapyofallergicdisorders.witlemphasisoncockroachallergy.CurtProteinPeptSci,2006,7(1):57-71.CarpentierAF,AufG,ChenL,eta1.ImplicationofmacrophagesintumorrejectioninducedbyCpGoligedeoxynucleotideswithoutantigen.ClinCancerRes,2001,7(11):3540-3543.BeckerY.Molecularimmunologicalapproachestobiothempyofhumancancersareview,hypothesisandimIplications.AnticancerRes,2006,26(2A):lll3一l134.BeckerY.CpGODNstreatmentsofHIVlinfectedpatientsmaycusethedeclineoftransmissioninhishriskpoptdafionsareview.hypothesisandimphcations.VirusGenes,2005,30(2):251-266.WangH,RayburnE,ZhangR.Syntheticoligodeoxynucleotidescontainingdeoxycytidyldeoxyguanosinedinucleotides(CpGODNs)andmodifiedanalogsasnovelanticancertherapeutics.CurrPharmDes,2005,ll(22):2889-2907.(收稿日期:2006-05-20)C型凝集素受体对固有免疫应答的双向调节作用温振科摘要C型凝集素受体(CLR)是模式识别受体家族中有别于TLR的新家族,在机体免疫应答中发挥着重要作用.近年来,人们对CLR对固有免疫应答的调节作用进行了较为广泛的研究,越来越多的研究发现CLRs对固有免疫应答具有双向调节作用:不同的CLR在固有免疫应答中既可以发挥正性调节作用,也能够发挥负性调节作用;在针对不同的病原体或在抗原提呈细胞不同的成熟状态等条件下,同一CLR在固有免疫应答中也可以发挥正负调节两方面的作用.深人探讨CLR对固有免疫应答的双向调节作用,对于进一步理解免疫应答的精细调节及疾病发病机制的复杂性等都有重要的理论意义,同时也为许多疾病的预防与治疗提供了一种新的策略.关键词CLR;固有免疫;免疫调节文章编号1673-4394(2007)03-0178-03中图分类号R392.11文献标识码ATwo?-wayregulationofC?-typelectinreceptorsWENZhen.ke(InsthuteforImmunobiology,FudanUniversity,Shanghai200032,China)AbstractC-typelectinreceptors(CLR),whichplayallimportantroleintheimmuneresponse,areanewfamilyofpattemrecognitionreceptors.AccumulatingdatashowedthattheinnateimmuneresponsecouldberegulatedbyCLRsbyahtwo-waymanner.BothpositiveandnegativeregulationsoninnateimmuneresponsecouldbeinducedbydifferentCLRs.Furthermore,thesameCLRcouldalsoregulatetheinnateimmunitypositivelyandnegativelydependingonrecognizingdifferentpathogensoronthematurationstatesofantigenpresentingceHs.Furtherstudiesonthetwo-wayregulationofCLRsoninnateimmunitycouldfacilitateourunderstandingofthesubtleregulationofimmuneresponseandthecomplexityofdiseasepathogenesis,andmayhelpasinthepreventionandclinicaltherapyofmanydiseases.KeywordsC-typelectinreceptor,Innateimmunity,Immunologicalregulation作者单位:200032,复旦大学免疫生物学研究所(硕士研究生)审校者:复旦大学免疫生物学研究所熊思东国际免疫学杂志2Oo7年5月第3O卷第3期InternationalJournalofImmunology,May2Oo7,Vol30,No.3机体的免疫应答可以分为固有免疫应答和适应性免疫应答.固有免疫是长期种系进化过程中逐渐形成的,是机体免疫防御,免疫监视,免疫自稳这三大功能最为重要的承担者,也是适应性免疫的基础和启动者,并在机体免疫平衡中发挥着重要作用.同适应性免疫一样,固有免疫的发生及其效应也涉及复杂的识别机制.模式识别受体(patternrecogni.tionreceptors,PRRs)和病原体相关分子模式(patho.genassociatedmolecularpattern,PAMP)参与了固有免疫应答的识别过程.PRRs是一类主要表达于固有免疫细胞表面,非克隆性分布,可识别一种或多种PAMP的固有免疫识别分子,其中,C型凝集素受体(Ctypelectinreceptors,CLRs)和Toll样受体(Tolllikereceptors,TLRs)一直备受学者的关注.CLRs是PRRs中的一个家族,他们不仅可以识别PAMP,还可以识别内源性的配体来介导免疫应答中细胞与细胞之间的相互作用,识别结合自身抗原来诱导自身免疫耐受,并参与多种病原体的免疫逃逸.近年来,人们对于CLRs在固有免疫应答中的双向调节作用有了更加深入的认识.1固有免疫应答中的双向调节要求机体对病原体的入侵而产生的快速和足够强的免疫应答,常导致机体稳定状态的偏移.对此,机体的免疫系统必须具备强而有效的调节能力,才能保证机体的内环境稳定.这一调节包括正负反馈两个方面,是一个多因子参与的十分复杂的免疫生物学过程.固有免疫应答也受很多因素的调节,同样包括正负调节两方面,也是由多种免疫细胞及免疫分子共同参与的复杂过程,其中就涉及PRRs和PAMP.作为PRRs中的一个家族,CLRs在固有免疫应答中的作用不仅体现在可以促进APC识别捕获抗原并激发有效的免疫应答,同时也表现在可以在免疫应答中发挥负性调节作用,参与机体的免疫耐受以及某些病原体的免疫逃逸.2不同类型CLRs对固有免疫应答的双向调节作用目前已知表达在哺乳动物APC上的CLRs家族至少有15个成员,大多数都属II型跨膜蛋白J.CLRs各成员含有不同数量的糖识别结构域(carbo.hydraterecognitiondomains,CRDs),以Ca依赖性的方式识别结合自身抗原或病原体细胞壁上的糖结构并提呈抗原l3J.CLRs对固有免疫应答的双向调节作用,首先体现在不同类型的CLRs在固有免疫应答中既可以发挥正性调节作用,也能够发挥负性调节?179?作用.CLRs不仅可以识别自身抗原,也可以结合病原体;多种CLRs可以作为抗原受体参与抗原的捕获和提呈J.然而,CLRs各成员在其胞浆区的内化基序是不同的,一些CLRs在胞浆区含有免疫受体酪氨酸活化基序(immunoreceptortyrosinebasedactivationmotif,ITAM),而另一些CLRs在胞浆区则含有免疫受体酪氨酸抑制基序(immunoreceptortyrosine.basedinhibitorymotif,ITIM),提示不同类型的CLRs在其各自介导的胞内信号传导上是不同的,这些受体具有免疫活化或抑制功能J.DC.SIGN和Dectin.1在胞浆区都含有ITAML5;Engering等研究发现,DCSIGN能够促进DC捕获病原体并有效地处理抗原,进一步提呈给CIMT细胞,激发T细胞免疫应答,这可能是其胞浆区含有ITAM所致.Dectin.1也具有类似的功能J,它可以和真菌胞壁B.葡聚糖相结合并诱导炎症因子(如TNF.),在对真菌的免疫应答中发挥重要作用.相反,对于胞浆区含有ITIM的CLRs而言,很多研究发现他们在免疫应答中起负性调节的作用.DCAL-2在其胞浆区含有ITIM,Chen等发现,在抗DCAL-2单克隆抗体的作用下,DCAL-2可以抑制TLRs诱导的IL.12的表达,且胞内段含有ITIM的DCIR也在机体免疫应答中传递抑制性信号,在免疫应答中发挥负性调节作用.3同一CLR在不同状态下对固有免疫应答的双向调节作用CLRs对固有免疫应答的双向调节作用,不仅体现在不同类型的CLRs在固有免疫应答中的双向调节作用,表现在有些CLRs可以增强APC捕获抗原并激发免疫应答,有些CLRs能够传导抑制性信号,抑制一些细胞因子的分泌,对免疫应答起负调控的作用.更为重要的是,即使是同一CLR,在不同的状态下,其在机体免疫应答中也可以发挥正负调节两方面的作用.卵蛋白(ovalbumin,OVA)及表达于中枢神经系统的MOG35-55(myelinoligodendrocyteglycoprotein)肽段都可以和DEC_2O5结合并提呈给T细胞,在没有成熟DC时可以诱导免疫耐受.但当加入抗CIM0抗体诱导DC成熟时,就会激发免疫应答反应l1;表明在DC不同的成熟状态下,DEC-205在免疫应答中发挥的作用是双向的.不仅如此,即使是诱导DC成熟的信号来源不同,同一CLR在机体免疫应答中也会表现出不同的作用;Chen等发现,在抗?l80?国际免疫学杂志2007年5月第30卷第3期InternationalJournalofImmunology,May2O07,V0l30,N91DCAL单克隆抗体的作用下,DCAL-2可以抑制rILRs诱导的ILl2的表达,但却能够显着上调CD40L诱导的ILl2的表达;此外,他们还发现,对于TLRs诱导的成熟DC,DCAL-2能够抑制成熟DC对分泌IFN一的Thl细胞的诱导作用;但对于CD40L诱导的成熟DC,DCAL-2就会增强其对初始T细胞向Thl细胞极化的诱导作用.说明当DC的成熟是由TLRs信号刺激引起的,DCAL就发挥免疫负调节的作用;而当DC的成熟是由T细胞CD40L来源的信号诱导的,DCAL-2就发挥正性的免疫调节作用.对于不同的病原体,同一CLR也可发挥不同的作用.尽管DCSIGN在胞浆区含有ITAM,但这并不是说它在免疫应答中总是发挥正性调节的作用,DCSIGN不仅可以促使DC捕获提呈抗原并激发T细胞免疫应答J,很多学者发现它还可以和某些病原体,如HIV.,HCV15,麻疹病毒等的甘露糖结构识别结合而导致这些病原体的免疫逃逸.DEC-205也具有类似的作用,DEC-205不仅可以有效地提呈抗原并诱导抗肿瘤免疫J,它还可以识别结合自身抗原诱导机体的自身免疫耐受引.4CLRs对固有免疫应答双向调节作用的生物学意义固有免疫是机体免疫系统三大功能最为重要的承担者,也是适应性免疫的基础和启动者,深入的探讨固有免疫应答中的双向调节具有重要意义.首先,CLR在固有免疫应答中可发挥正负调节两方面的作用,不同的CLRs成员发挥的作用是双向的,同一CLR在不同状态下发挥的作用也是双向的.此外,CLR还可以与TLR相互作用,从而影响免疫应答的类型和方向;在这种相互作用中,CLRs可能主要起负性调节作用,但也有正向的调控功能9I驯;这对于我们更加深刻的理解机体免疫应答的精细调节机制具有重要的意义.另外,越来越多的研究表明,机体疾病的发生是一个多基因,多因素参与的复杂生物学过程,更加清楚的认识机体固有免疫应答中的双重调节,也有助于我们更好的理解疾病发病机制的复杂性.同时,很多的疾病都是由于机体免疫应答异常造成的,比如系统性红斑狼疮,类风湿性关节炎等自身免疫性疾病,这些疾病是否是由于CLR表达水平的下调,或者是机体自身抗原的糖基化发生改变使CLR的刺激信号减弱而发生等,如果我们能够调控CLR诱导的信号,进一步调节机体的免疫应答,这也就可能为自身免疫性疾病等疾病的预防与治疗提供一种新的策略.参考文献1MeGrealEP,MillerJL,GordonS.LigandrecognitionbyantigenpresentingcellCtypelectinreceptors.CurrOpinImmunol,2005,17(1):18-24.2Figd0rCG,vanKooykY,AdemaGJ.CtypelectinreceptorsondendritiecellsandLangeanscells.NatRevImmunol,2002,2(2):7784.3vanKooykY.GeijtenbeekTB.DCSIGN:escapemechanismforpathogens.NatRevImmunol,2003,3(9):697-709.4GijzenK,CambiA,TorensmaR,eta1.Ctypelectinsondendriticcellsandtheirinteractionwithpathogen,derivedandendogenousgly,eoconjugates.CurtProteinPeptSci,2006,7(4):283-294.5EngeringA,GeijtenbeekTB,vanKooykY.ImmuneescapethroughCtypelectinsondendriticcells.TrendsImmunol,2002,23(10):480-485.6EngeringA,GeijtenbeekTB,vanietSJ,eta1.edendriticcellspecificadhesionreceptorDCSIGNinternalizesantigenforpresenta-tiontoTcells.JImmunol,2002,168(5):2l18-2126.7BrownGD.GordonS.Immunerecognition.AnewreceptorforbetaucaIls.Nature,2001,413(6851):36-37.8BrownGD,HerreJ,WimafnsDL,eta1.Dectin.1mediatesthebio_logicaeffectsofbetagIucaIls.JExpMed,2003,197(9):l1191124.9ChenCH,FloydH,OlsonNE,eta1.DendriticcellassociatedCtypelectin2(DCAL-2)altersdendritic-cellmaturationandeytokineproduction.Blood,2006,107(4):14591467.10KanwaN,TashiroK,InabaK,eta1.Dendriticcellimmunoaetivatingreceptor,anovelC?typelectinimmunoreceptor,actsasaIlactivatingreceptorthroughassociationwithFeteptorgammachain.JBiolChem,20o3,278(35):32645.32652.11tHartBA.vanKooykY.YinYangregulationofautoimmunitybyDCs.Trendslmmunol,2004,25(7):353-359.12TrumpthellerC,ParkCG,FinkeJ,eta1.CelltypedependentItentionandtransmissionofHIV一1byDCSIGN.IntIrmnunol,2003,15(2):289-298.13NaardingMA,LudwigIS,GrootF,eta1.LewisXcomponentinhu?n1arImilkbindsDC.SIGNandinhibitsHIV.1transfertoCIM+Tlymphocytes.JOlinInvest,2005,115(11):3256-3264.14ChaipanC,Soilleux日,SimpsonP,eta1.DCSIGNandCC-2mediatehumanimmuneddleieneyvirustype1capturebyplatelets.JViral,2006,8o(18):8951-8960.15LudwigIS,LekkerkerkerAN,DeplaE,eta1.HepatitisCvirustar-getsDCSIGNandL-SIGNtoescapelysesomaldegradation.JViral,2004,78(15):8322-8332.16deWitteL,AbtM,SchneiderSchauliesS,eta1.Measlesvirustar-getsDC?SIGNtoenhancedendriticcellinfection.JVim1.2006.80(7):3477-3486.17MahnkeK,QianY,FondelS,eta1.Targetingofantigenstoactiva-teddendritiecellsinvivociii6metastaticmelanomainmice.CancerRes,2005,65(15):7007.7012.18SteinmanRM,HawigerD,NussenzweigMC.Tolerogeniedendriticcells.AnnuRevIrmnunol,2003,21:685-711.19CaparrosE,MunozP,Sierra.脚ardiE,eta1.DC?SIGNligationondendriticcellsresultsinERKandPBKactivationandmodulalesey.toklneproduction.Blood,2006,lO7(1O):395o-3958.20GeijtenbeekTB,vanVlietSJ,EngefingA,eta1.Self-andnonself-DBc0rti0nbyCtypelectinsondendriticcells.AnlluRevlmmunol,2004,22:33-54.(收稿日期:2006-06?14)