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丙氨酰谷氨酰胺专项点评前言谷氨酰胺是人体内含量非常丰富的一种氨基酸，参与体内多种组织代谢，缺乏时会引起多种疾病。体内大多数组织均能合成谷氨酰胺，但在各种创伤、感染等应激状态下，机体对L-谷氨酰胺的需求量大大增加，超过了机体的合成能力，因此，L-谷氨酰胺就成为一种条件必须氨基酸，需要人为补充，以满足机体需要，从而有效预防临床并发症。谷氨酰胺对机体的作用包括：为机体提供必需的氮源，促使肌细胞内蛋白质合成；通过细胞增容作用，促进肌细胞的生长和分化；刺激生长激素、胰岛素和睾酮的分泌，使机体处于合成状态，增长肌肉。有强力作用，可增加力量，提高耐力。作为免疫系统的重要燃料，可增强免疫系统的功能。谷氨酰胺具有重要的免疫调节作用，它是淋巴细胞分泌、增殖及其功能维持所必需的。参与合成谷胱甘肽。进而提高机体抗氧化能力，稳定细胞膜和蛋白质结构，保护肝、肺、肠道等重要器官及免疫细胞的功能，维持肾脏、胰腺、胆囊和肝脏的正常功能。作为胃肠道管腔细胞的基本能量来源。维持肠道屏障的结构及功能：谷氨酰胺是肠道粘膜细胞代谢必需的营养物质，对维持肠道粘膜上皮结构的完整性起着十分重要的作用。尤其是在外伤、感染、疲劳等严重应激状态下，肠道粘膜上皮细胞内谷氨酰胺很快耗竭。当肠道缺乏食物、消化液等刺激或缺乏谷氨酰胺时，肠道粘膜萎缩、绒毛变稀、变短甚至脱落，隐窝变浅，肠粘膜通透性增加，肠道免疫功能受损。可维持重症胰腺炎病人的肠道通透性，降低肠道细菌易位的发生，抑制炎性介质释放，减轻机体应激反应程度。作为大脑的一种能量来源，具有保护大脑的功能，可以改善脑机能，改善心情，增强智力，并有益于长期和短期记忆。谷氨酰胺在应激状态时利用明显增加，体内消耗加快，而其缺乏将导致持续分解代谢状态、肠道毒素和细菌移位、免疫功能受损等严重后果。因此，丙氨酰谷氨酰胺在临床提高免疫、肠道营养、肿瘤治疗等方面应用广泛，但目前国内外对丙氨酰谷氨酰胺的应用标准没有明确的规定，缺乏统一的临床应用指南，目前可供参考的主要是药品说明书及文献，为促进该药临床合理使用，2015年，特对我院丙氨酰谷氨酰胺推荐精选临床应用进行专项点评。 一、资料与方法通过合理用药软件系统随机抽取2015年四个季度各30份使用过丙氨酰谷氨酰胺的病例，再利用Excel表填写记录病历号、年龄、性别、临床科室、给药途径、日剂量、疗程、溶媒及联合用药等情况，并对上述各指标进行统计分析。二、标准根据临床诊疗指南.肠外肠内营养学分册（2008版）1、丙氨酰谷氨酰胺注射液说明书及文献2-5，制定该药合理性评价标准，详见表1，评价其临床应用的合理性。表1：丙氨酰谷氨酰胺注射液临床应用合理性评价标准评价内容合理不合理适应证主要用于烧伤、创伤、大手术后需补充谷氨酰胺的患者，以及处于分解代谢和高代谢状态的患者用于严重肾功能不全患者（肌酐清除率<25mL·min-1）；严重肝功能不全者；孕妇、哺乳期妇女及儿童；其他不符合说明书规定的适应证或无循证学依据用药疗程连续使用不超过21 d 超过21 d用法用量静脉滴注，每日剂量：1.52.0mL·kg-1不符合说明书规定的用法用量配制浓度混合液中本品的最大浓度不应超过3.5%超过3.5%溶媒与可配伍的氨基酸溶液或含有氨基酸的输液相混合，然后与载体溶液一起输注；不符合说明书规定的溶媒配伍情况无有三、结果1、一般情况共有120例病例纳入调查，其中男性74例，女性46例。年龄18岁87岁，平均年龄59.2，55岁以上人群75人，占62.5%。2、科室分布推荐精选共有120例病例纳入调查，其中包括消化内科、呼吸内科、肿瘤科等，详见表2。表2：120例应用丙氨酰谷氨酰胺注射液科室分布统计科室病例数消化内科21呼吸内科20肿瘤科14急诊科12普外科12胸外科12神经外科11神经内科5头颈乳腺外科5ICU4感染性疾病科2干部科2内分泌科1心血管一1烧伤科1总计123（包括转科）3、不合理用药情况3.1 适应症及疗程抽查120份病例来自呼吸内科、消化内科、肿瘤科等15个科室，多数为肿瘤手术或非手术患者及重症感染疾病患者，手术患者应术后应激状态，肿瘤患者因消耗增加，感染患者为增强免疫功能等原因，给予肠外营养丙氨酰谷氨酰胺，选药基本合理。但其中有9份病历无适应症使用丙氨酰谷氨酰胺，分别为神经外科3份，消化科5份，胸外科1份。1.病历号0043178，男，41岁，诊断脑震荡、全身多处软组织挫伤、鼻骨骨折可疑，住院4天（2.18-2.22）。入院后完善肝肾功能未示异常，入院后给予丙氨酰谷氨酰胺注射液10g+复方氨基酸注射液（18AA-）21.25g:250mlqd 静脉滴注（2.19-2.22）。（神经外科 龚绍慧）2. 病历号0044698，女，43岁，诊断脑震荡、头皮血肿、全身多处软组织挫伤，住院9天（3.5-3.14）。入院后完善肝肾功能未示异常，入院后给予丙氨酰谷氨酰胺注射液推荐精选10g+复方氨基酸注射液（18AA-）21.25g:250ml qd 静脉滴注（3.8-3.14）。（神经外科 龚绍慧）3.病历号0055251，女，80岁，诊断1.胃食管反流2.便秘，住院12天（6.6-6.18）。入院后完善肝肾功能未示异常，入院后给予丙氨酰谷氨酰胺注射液10g+5%葡萄糖注射液250mlqd 静脉滴注（6.6-6.18）。（消化内科 练火军）4. 病历号0054112，女，60岁，诊断1.糜烂性胃炎2.神经官能症，住院9天（6.2-6.11）。入院后完善肝肾功能未示异常，入院后给予丙氨酰谷氨酰胺注射液10g+复方氨基酸注射液（18AA-）21.25g:250ml+胰岛素注射液4U qd静脉滴注（6.2-6.11）。（消化科 李冬芳）5.病历号0058957，男，18岁，诊断1.皮肤裂伤2.全身多处软组织挫伤，住院12天（7.18-7.30）。入院后给予注射用丙氨酰谷氨酰胺20g+5%葡萄糖注射液250mlqd 静脉滴注（7.18-7.25）。（胸外科 章彦）6.病历号0057402，女，64岁，诊断结肠息肉，住院4天（7.4-7.8）。入院后给予丙氨酰谷氨酰胺注射液10g+5%葡萄糖注射液250mlqd 静脉滴注（7.4-7.8）。（消化科 练火军）7.病历号0060563，女，51岁，诊断胃息肉，住院4天（8.3-8.7）。入院后给予丙氨酰谷氨酰胺注射液10g+5%葡萄糖注射液250mlqd 静脉滴注（8.3-8.7）。（消化科 练火军）8.病历号0069270，女，62岁，诊断1.脑震荡2.头皮血肿并挫裂伤3.高血压期，住院5天（10.26-10.31）。入院后给予丙氨酰谷氨酰胺注射液10g+复方氨基酸注射液（18AA-）21.25g:250ml qd 静脉滴注（10.29-10.31）。（神经外科 虞露立）9.病历号0069260，男，67岁，诊断1.胃溃疡伴出血2.胆汁反流，住院14天（10.26-11.9）。入院后给予丙氨酰谷氨酰胺注射液10g+复方氨基酸注射液（18AA-）21.25g:250ml qd 静脉滴注（10.26-11.8）。（消化科 张翼）3.2 用药疗程丙氨酰谷氨酰胺的使用疗程连续使用不超过21d，120例病例中，使用丙氨酰谷氨酰胺的疗程为：1天-22天，平均用药天数为：6.37天，有1例超过最大疗程，余未超过最大疗程。1.病历号0042755，女，59岁，诊断1.肠梗阻，住院22天（4.30-5.22）。入院后给予注射用丙氨酰谷氨酰胺20g+复方氨基酸注射液（18AA-）21.25g:250ml qd 静脉滴注（4.30-5.22）。（普外科 陈劲强）3.3 用法用量120例病例患者体重在35kg-80kg之间，丙氨酰谷氨酰胺均给予静脉滴注，剂量为10g/d的有69例，占57.5%，15g/d的有1例，占0.8%，20g/d的有54例，占45%，推荐精选40g/d的有2例，占1.6%，详见表3。表3 120例应用丙氨酰谷氨酰胺注射液的剂量统计科室例数丙氨酰谷氨酰胺剂量10g15g20g40g消化内科2121呼吸内科20120肿瘤科1414急诊科12751普外科12210胸外科1212神经外科111011神经内科55头颈乳腺外科55ICU44感染性疾病科211干部科22内分泌科11心血管一11烧伤科11总计123691542剂量为40g/d的病例2份，分别为胸外科及神经外科，胸外科患者为卧床，未测得体重无法判断其合理性。神经外科患者体重为50kg，根据其说明书要求每日剂量：0.3-0.4g N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺/kg体重（例如：70kg体重病人每日需20-28g本品）。每日最大剂量：0.4g/kg，即28g丙氨酰谷氨酰胺。其余按患者体重计算，均未超出标准，用量选择合理。1. 病历号0051132，男，78岁，诊断1.急性呼吸衰竭2.胸腔积液3.脑梗塞后遗症4.不完全性肠梗阻5.高血压，住院10天（5.5-5.15,5.10头颈乳腺外科转急诊科）。入院后完善肝肾功能未示明显异常，入急诊科后长期医嘱给予注射用丙氨酰谷氨酰胺20g+复方氨基酸注射液（18AA-）28.5g:250ml qd静脉滴注（5.11-5.14），临时医嘱给予注射用丙氨酰谷氨酰胺20g+复方氨基酸注射液（18AA）12.5g:250ml st静脉滴注（5.11-5.14），5.11-5.14每日使用丙氨酰谷氨酰胺剂量为40g，剂量过大。（急诊科 王军）1.病历号0066595，女，58岁，诊断1.蛛网膜下腔出血2.高血压期 极高危组，住院12天（10.1-10.13）。入院后给予注射用丙氨酰谷氨酰胺20g+复方氨基酸注射液（18AA-）21.25g:250ml+氯化钾注射液0.7g q12h静脉滴注（10.3-10.13推荐精选），每日使用丙氨酰谷氨酰胺剂量为40g，剂量过大。（神经外科 虞露立）3.3 浓度本品是一种高浓度的溶液，不可直接输注。当输注前，必须与可配伍的氨基酸溶液或含有氨基酸的输液相混合，然后与载体溶液一起输注。1体积的本品应与至少5体积的载体溶液混合（例如：100ml本品应加入至少500ml载体溶液），混合液中本品的最大浓度不应超过3.5。120例病例中119例选择250ml溶媒，6例选择500ml溶媒，2例选择1440ml溶媒（脂肪乳氨基酸(17)葡萄糖(11%)注射液1440ml），其中包括在使用过程中更改溶媒的病例，丙氨酰谷氨酰胺药物浓度均3.5，符合说明书要求。具体见表4。表4 120例应用丙氨酰谷氨酰胺注射液的溶媒选择统计科室例数溶媒氨基酸250ml氨基酸500ml5%GS250mlNS250ml10%GS500mlGNS500ml转化糖250ml脂肪乳氨基酸(17)葡萄糖(11%)注射液1440ml消化内科2111731呼吸内科2020肿瘤科14662急诊科1212普外科1264111胸外科1259神经外科1111神经内科55头颈乳腺外科55ICU431感染性疾病科22干部科22内分泌科11心血管一11烧伤科11总计12491422511123.4 溶媒不合理 本品是一种高浓度的溶液，不可直接输注。当输注前，必须与可配伍的氨基酸溶液或含有氨基酸的输液相混合，然后与载体溶液一起输注。推荐精选120例病例溶媒选择见表4，从上表可见，120份病例中，选择氨基酸溶液为溶媒的病例有95份，占总病例的79.2%，其余选用5%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液、转化糖注射液等。3.5 配伍不合理120份病例中配伍用药的共20例，占16.7%，其中19例配伍用药中加入了氯化钾注射液，4例配伍用药中加入了维生素，2例配伍用药中加入了胰岛素，另外2例配伍加入了超过5种药物。表5 丙氨酰谷氨酰胺注射液中配伍用药统计科室例数合并用药ICU150%葡萄糖注射液120ml，核黄素磷酸钠50mg，脂溶性维生素16.5g，门冬氨酸钾镁4g，胰岛素注射液12U，维生素C2g，氯化钾注射液3g，浓氯化钠6g急诊科2氯化钾注射液0.7g普外科2氯化钾注射液1g1氯化钾注射液0.5150%葡萄糖注射液100ml，维生素K130mg，维生素C2g，氯化钾注射液3g，浓氯化钠4g1氯化钾注射液1.5g，维生素C2g1氯化钾注射液1.5g，维生素C3g神经外科4氯化钾注射液0.7g1氯化钾注射液0.5g消化科4氯化钾注射液0.5g1胰岛素注射液3U胸外科1氯化钾0.5g，胰岛素注射液3U总计20三、讨论1、丙胺酰-谷氨酰胺溶媒问题丙氨酰-谷氨酰胺说明书中明确注明“本品是一种高浓度溶液，不可直接输注。在输注前，必须与可配伍的氨基酸溶液或含有氨基酸的输液相混合，然后与载体溶液一起输注。1体积的本品至少与5体积的载体溶液混合，混合液中本品的最大浓度不应超过3.5%。”同时还注明“通过本品供给的氨基酸量不应超过全部氨基酸供给量的推荐精选20%。”陈邦银等5为了评价丙胺酰-谷氨酰胺注射液与葡萄糖或氯化钠注射液的配伍稳定性，将丙胺酰-谷氨酰胺注射液分别加入5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液中，室温下24h取样检查性状、PH值、渗透压、丙胺酰-谷氨酰胺标示含量、有关物质以及5-羟甲基糠醛等指标变化，结果发现丙胺酰-谷氨酰胺注射液与5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液配伍后，24h内上诉指标均未见明显变化。诸敏等6也研究了丙氨酰-谷氨酰胺注射液与载体输液的配伍稳定性，将丙胺酰-谷氨酰胺注射液分别加入不同的载体输液，室温下6 小时内检查性状以及丙氨酰-谷氨酰胺含量的变化。结果表明丙氨酰-谷氨酰胺注射液与5%葡萄糖注射液、果糖注射液和复方氨基酸注射液配伍后，6小时内各项指标未见明显变化；与0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖氯化钠注射液、林格氏液、以及含多种微量元素的复方氨基酸注射液配伍后，6 小时内各项指标稳定性较差。陈璿瑛等4表明，谷氨酰胺与所有的氨基酸一样，可以在相关脱氢酶或转氨酶的作用下转化为相应物质而失去期望的营养价值，人体内有丰富的氨基转移酶如AST、ALT、MAO等，以及多种脱氢酶、谷氨酸脱氢酶等。谷氨酰胺可以脱氨生成谷氨酸，再脱氨生成-酮酸，可以用于合成非必须氨基酸，或转变为糖及脂类或直接分解氧化功能，谷氨酰胺作为非必需氨基酸，可以由机体视情况需要合成、贮存、释放。当机体处于疾病或应激状态时，其合成速率低于释放、消耗速率，谷氨酰胺处于耗竭状态，此时的谷氨酰胺变成了条件氨基酸。故需补充谷氨酰胺的患者多处于分解代谢状态，对能量及某些氨基酸有较大需求，补充谷氨酰胺的目的是能改善机体代谢状态，提高免疫力，预防临床并发症。这也是说明书提示将其与可配伍的氨基酸溶液或含有氨基酸的输液相混合，并按1：5的比例配伍的目的所在，可以利用配伍的氨基酸改善氨基酸代谢，促进氮正平衡，补充的谷氨酰胺则沿着期望的代谢途径发挥营养作用。如与5%葡萄糖注射液配伍，葡萄糖仅能满足患者机体对能量的需求，并不能满足机体对其他氨基酸的需求，也许比与0.9%氯化钠注射液配伍稍微合理，但是仍会造成相当比例的补充的谷氨酰胺的非预期代谢而损失。另外，陈璿瑛等还提示，与之配伍的氨基酸应根据患者病情调整，如肾功能不全时应与9AA配伍，肝性脑病时应与17AA-H配伍，肝功能不全时应与15AA配伍应用等。推荐精选而另有药师7反映将20g丙氨酰谷氨酰胺粉针剂用它自带的注射用水溶解后加到250ml果糖溶液里后放置约3个小时，颜色变红的现象，究其原因可能是丙氨酰谷氨酰胺与还原糖发生美拉德反应（非酶反应)。产生还原酮、糠醛（HMF）和不饱和羰基化合物等，最终生成棕色甚至是黑色的大分子物质类黑精或称拟黑素。而还原糖包括葡萄糖、果糖、半乳糖、乳糖、麦芽糖等。 综上所述，临床药师建议丙氨酰-谷氨酰胺注射液应与可配伍的氨基酸溶液或含有氨基酸的输液相混合使用，可以更好地保护谷氨酰胺，减少其转化为其他氨基酸形式，从而发挥其应有的作用，如增强免疫力、参与合成谷胱甘肽、提高机体抗氧化能力、维持肠道屏障的结构及功能等。另外，有2例糖尿病患者因选择含有葡萄糖的溶媒而需要在混合液中加用胰岛素，未能找到这方面的文献支持，故如选择氨基酸为溶媒可避免加胰岛素的问题。2、丙胺酰-谷氨酰胺用法用量问题谷氨酰胺被认为是一种条件必需氨基酸，机体在分解代谢应激条件下内源性谷氨酰胺不能满足机体增长的需要，故丙氨酰谷氨酰胺适用于处于分解代谢和高代谢状况。其剂量根据分解代谢的程度和氨基酸的需要量而定。胃肠外营养每天供给氨基酸的最大剂量2g/kg体重，通过本品供给的丙氨酸和谷氨酰胺量应计算在内。通过本品供给的氨基酸量不应超过全部氨基酸供给量的20。每日剂量：1.52.0ml/kg体重，相当于0.30.4g N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺/kg体重（例如：70kg体重病人每日需本品100140ml）。静脉滴注，每日剂量：1.5 2.0mL·kg-1。另外，本品是一种高浓度溶液，不可直接输注。在输注前，必须与可配伍的氨基酸溶液或含有氨基酸的输液相混合，然后与载体溶液一起输注。我院患者应用丙胺酰-谷氨酰胺均选择溶媒配伍后输注，用法上无误，剂量有2例超出给药剂量范围，溶媒选择上未选择氨基酸溶液为溶媒的病例有32份，占总病例的25%，分别为选用5%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液、转化糖注射液等，为非氨基酸溶液。可见，相当一部分谷氨酰胺可能将被代谢为其他氨基酸而失去其发挥谷氨酰胺应有的作用，故用量上不算严格意义上的合理，而同时合并应用氨基酸的病例稍显合理，但仍建议按说明书提示用药。推荐精选3、丙氨酰谷氨酰胺配伍问题该药说明书中注意事项提示“不要将其它药物加入混匀后的溶液中”，而发现120份病例中配伍用药的共20例，占16.7%，其中19例配伍用药中加入了氯化钾注射液，4例配伍用药中加入了维生素，2例配伍用药中加入了胰岛素，另外2例配伍加入了超过5种药物。而这些均不符合说明书要求且没有相关文献支持，故建议避免以上配伍。四、建议1、从谷氨酰胺用药目的以及从预防医疗纠纷、维护医疗执行者权益的角度考虑，建议按说明书以可配伍氨基酸为溶媒，避免以转化糖电解质注射液、5%葡萄糖注射液、5%葡萄糖氯化钠注射液、0.9%氯化钠注射液为溶媒。2、从安全用药角度考虑，建议避免在注射液中加入其它药物。3、从安全用药角度考虑，建议用药期间监测肝肾功能，严重肝肾功能不全患者禁用该药。参考文献：1 临床诊疗指南.肠外肠内营养学分册（2008版）/中华医学会编著.北京人民卫生出版社.2009.12 丙氨酰谷氨酰胺药品说明书3 唐双意，钟小斌，刘滔滔，等. 某三级甲等医院谷氨酰胺类药应用评价J. 中国药房，2009，20（29）：2263-2265.4 陈集志，徐兰，汪启炉. 临床药师持续性干预对我院丙氨酰谷氨酰胺使用的效果分析J. 中国药物应用与监测,2014,11（4）：231-234.5 陈璿瑛，覃防，王琳，等. 丙胺酰-谷氨酰胺的临床配制探讨J.药物与临床，2011，8（14）：31-33.6 陈邦银，孙新国，唐志江，等. 丙氨酰谷氨酰胺与葡萄糖或氯化钠注射液的配伍稳定性考察J. 中国药师，2009，12（2）：245-246.7 诸敏，王根宝. 丙氨酰-谷氨酰胺注射液与载体输液的配伍稳定性研究C.2010年中药学大会暨第十届中国药师周论文集.8 中华医学会肠外肠内营养学分会老年营养支持学组.老年患者肠外肠内营养支持中国专家J.中华老年医学杂志,2013,32(9):913-929.推荐精选 （注：可编辑下载，若有不当之处，请指正，谢谢!） 推荐精选