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Meta-分析的统计过程,赵亚双哈尔滨医科大学流行病学教研室2006年11月30日,概述,60年代开始，在医学文献中，陆续出现了对多个独立研究的统计量进行合并的报道76年，G.V.Glass首先将合并统计量对文献进行综合分析研究的这类方法称为“Meta-Analysis”80年代末该方法传入我国，中文译名有荟萃分析，二次分析，汇总分析，集成分析等，但无论何种中文译名都有不足之处，因此，很多学者建议仍然使用“Meta-分析”这一名称,Meta-分析的定义,Meta-Analysis is a systematic review that uses quantitative methods to summarize the resultsMeta-分析是运用定量方法去概括（总结）多个研究结果的系统评价 Evidence-Based Medicine-David Sackett等，第247页的定义,Meta-Analysisis a statistical technique for assembling the results of several studies in a review into a single numerical estimateMeta-分析是文献评价中，将若干个研究结果合并成一个单独的数字估计的统计学方法。 The Cochrane Library第3页的定义,Meta-分析的定义,Meta-分析实例一,七个阿斯匹林预防心肌梗死的研究资料（取自Fleiss JL）,表中ai、bi、ci、di为各研究四格表数，Ni为各研究的样本例数，ai为处理组的实际阳性数,Meta-分析实例二,女童掌骨II型皮质厚度的11个研究,方积乾 医学统计学与电脑实验 第二版 上海科学技术出版社，2001，349-350,传统文献综述的特点,在医学研究中，传统的文献综述在处理同一问题的多个结果报道时，通常是平等（等权重方法）对待每个研究结果而得出结论。这种文献综述一般不进行文献评价，也不考虑文献的质量，主要是以某类结果文献数量的多少得出结论,传统文献综述的主要问题,传统文献评价的结果必然存在两个问题多个研究质量不相同各个研究的样本含量的大小不相等因此，传统文献综述的方法很难保证研究结果的真实性、可靠性和科学性，尤其当多个研究结果不一致时，容易让人产生困惑和误解,Meta-分析的统计目的,增加统计功效 由于单个临床试验往往样本较小，难以明确肯定某种效应，而这些效应对临床医生来说又可能是重要的。 解决各研究结果的不一致性。寻求新的假说,Meta-分析与系统评价,在系统评价中，当数据资料适合Meta-分析时，用Meta-分析可以克服传统文献综述的两大难题，其分析结果的可靠性更高当数据资料不适合于作Meta-分析时，系统评价只能解决文献评价的问题，不能解决样本含量的问题，因此，对其分析结论应慎重没有按系统评价标准操作规范实施，或未经严格文献评价的研究，即使用了Meta-分析也不一定是系统评价的研究，更难说是高质量的研究,Meta-分析的统计分析过程,Meta-分析计算的主要步骤计算每个研究的效应量和方差计算每个研究效应量的权重计算合并效应量异质性检验合并效应量的可信区间合并效应量的检验,单个研究的统计量,根据资料类型选择单个研究的统计量分类变量可选择的统计量比值比，OR（odds ratio）相对危险度，RR（relative risk）率差，RD（rate difference）数值变量可选择的统计量加权均数差WMD标准化均数差SMD由于描述各研究的实验结果，其结果解释与常规统计描述指标相同,单个研究的方差,根据资料类型选择单个研究的统计量di的方差Var(di) 单个研究统计量di的计算方法确定后，其方差的计算方法也随之确定方差可用于可信区间和假设检验的计算,异质性检验与异质性分析,Meta-分析前先做异质性分析；只有同质的资料才能进行合并或比较等统计分析，异质性检验（tests for heterogeneity） 又称同质性检验（tests for homogeneity） 用假设检验方法检验多个独立研究是否具有异质性（同质性）,异质性检验方法,目前，多用下面公式计算：Wi为每个研究的权重，第i各研究的权重Wi按下式计算：该检验统计量Q幅从自由度为K-1的卡方（x2）分布，因此，当计算得到Q后，需由卡方分析获取概率，故又将此检验叫做卡方检验（Chisquare test，Chi2）,若异质性检验结果为p0.10时，多个研究具有同质性，可选择固定效应模型（fixed effect model）；若多个研究的异质性检验结果为p0.10时，多个研究不具有同质性，首先应进行异质性分析和处理，若仍无法消除异质性的资料，可选择随即效应模型（random effect model）,异质性检验方法,I2及计算,在revman中，I2可用于衡量多个研究结果间异质程度大小的指标。这个指标用于描述由各个研究所致的，而非抽样误差所引起的变异（异质性）占总变异的百分比,I2及计算,I2：异质性的定量分析Q is the chi-squared statisticdf is the degrees of freedomI2值从0%至100%，0%时无异质性，I2值越大，异质性越大；I2描述了去除抽样误差（机遇）后的异质性。,How much is too much heterogeneity？一般说来，用I2=25%，或50%，或75%将异质性划分为低，中，高；但不宜机械应用；I2大于50%可认为有实质性的异质性。,异质性分析与处理的方法,当异质性检验出现p0.10时，首先应找出产生异质性的原因，如疗程长短、用药剂量、病情轻重、对照选择等是否相同由上述原因引起的异质性，可使用亚组分析(subgroup analysis）,Breslow-Day法和回归近似法根据Cochrane系统评价要求，在系统评价的计划书中尽可能地对一些重要的亚组间差异进行叙述，也就是说对重要的亚组分析，应在计划书中加以说明此外，在同一个系统评价中，不提倡使用太多的亚组分析,多个试验效应的合并,将多个独立研究的结果合并成某个单一的效应量或效应尺度，即用某个指标的合并统计量，以反映多个独立研究的综合效应当多个独立研究的例数不等时，他们的综合效应不等于多个单独效应的平均数，如三个均数的总均数不等于这三个均属之和除以3所以，怎样合理的对多个独立研究效应合并，是Meta-分析统计过程的主要问题,合并统计量的两种模型,固定效应模型（fixed effect model）：若多个研究具有同质性时，可使用固定效应模型随机效应模型（random effect model）：若多个研究不具有同质性时，先对异质原因进行处理，若异质性分析与处理后仍无法解决异质性时，可使用随机效应模型,分类变量（category dichotomous）,固定效应模型：指标RR、ORStandard odds ratio法Mantel-Haenzel法Peto法随机效应模型：指标RR、OR 如：Dersimonian&Laird（D-L）法,数值变量（continuous）,固定效应模型WMD，加权均数差法SMD，标准化均数差法随机效应模型 D-L法,试验组与对照组舒张压改善值的比较,例：WMD加权均数差法,计算各研究的效应值、方差和权重,研究结果的效应值、方差和权重,对各研究结果的效应值进行齐性检验,H0：各研究的效应值相等。H1：各研究的效应值不相等。 由于齐性检验的检验效能较低所以通常将检验水准定为=0.10。计算统计量Q Q=29.694, df =15, p= 0.013。Q服从自由度为M1的2 分布。,计算合并的效应值,固定效应模型的合并效应值 ： （各研究的效应值相等）其方差为：,计算合并的效应值,随机效应模型的合并效应值 ： （各研究的效应值不等）DerSimonian and Laird方法 其方差为：,DerSimonian and Laird方法中权重 的计算方法,其中为固定效应模型时效应值的方差，D为随机效应部分的方差。 其中为固定效应模型时各研究的权重，Q为齐性检验时的统计量。,研究结果的效应值、方差和权重,WMD的问题,对临床的一些重要变化常常不能清楚地反映出来；有严格的高质量的标准，标准差较小的研究有较大的权重；相同的测量指标并不总是可比的，如美国和英国的医疗费用；有些卫生政策可以左右“医疗过程”测量指标的变化。,标准化均数差,如果各研究测量相同的指标而采用不同的量度，就需要在合并之前对不同量度进行转换；在“转换系数”知道的情况下可直接进行转换；“标准化”转换可使用：量度因子：每个研究中的标准差选择量度：自然标准差单位“标准效应量”的计算： 效应量=均数差值/平均标准差,SMD的问题,难以用SD单位解释结果但是可以转化回不同的量度对于重要的临床改变不清楚建议使用0.5SD, 以及0.25 SD具有严格的高质量标准的研究效应量要增加“自然变异”的估计不总是可用SD比较,改变分值,有些研究分析“改变”而不是“终点值”如果这种改变的SD是已知的，则可改变MA分值但是常常只有在给出治疗前和治疗后的SD值才可使用SD改变值取决于治疗前后的值，在没有此值时无法计算给出与“改变分值”和“终点值”相应的权重,标准差的计算,标准差可从以下途径计算：标准误可信区间t-检验从t-检验计算的P-值标准差也可从以下途径估计：RangesInterquartile ranges从非参数检验获得的P-值,校对SD的方法,它是否可信？它与其它SD是否不同？该研究是否有很大的权重？使用n的开方是否使它更加可信？它是否报告显著性检验和P-值？,资料类型与采用的计算方法,合并效应量的检验,用假设检验（hypothesis test）的方法检验多个独立研究的总效应量是否具有统计学意义，其原理与常规的假设检验完全相同两种方法： U检验（Z test） 卡方检验（Chi square test）根据Z或U值或卡方值得到该统计量下概率（P）值若P0.05，多个研究的合并效应量由统计学意义若p0.05，多个研究的合并统计量没有统计学意义,合并效应量的可信区间,可信区间（confidence interval，CI）是按一定的概率估计总体参数（总体均数、总体率）所在的范围（区间）如：95%的CI，是指总体参数在该区间的可能性为95%可信区间主要有估计总体参数和假设检验两个用途在Meta-分析中，常用可信区间进行假设检验，95%的可信区间与为0.05的假设检验等价，99%的可信区间与为0.01的假设检验等价 森林图即是根据各个独立研究的95%可信区间及合并效应量的95%可信区间绘制的,OR与RR的可信区间,若选择OR或RR位合并统计量时，其95%的可信区间与假设检验的关系如下：若其95%CI包含了1，等价于P0.05,即合并统计量无统计学意义若其95%CI的上下限均大于1或均小于1，等价于P0.05,即合并的统计量有统计学意义,WMD和SMD的可信区间,若选择WMD或SMD为合并统计量时，其95%CI与假设检验的关系如下：若其95%CI包含的0，等价于P0.05，即合并统计量无统计学意义若其95%CI的上下限均大于0或小于0，等价于P0.05，即合并效应量由统计学意义,分类变量的实例分析,单个分类变量的研究数据分类变量（category，dichotomous）的单个研究的统计量di，可选择OR、RR或RD，四格表数据如下表：,实例一,七个阿斯匹林预防心肌梗死的研究资料（取自Fleiss JL）,表中ai、bi、ci、di为各研究四个表数，Ni为各研究的样本例数，ai为处理组的实际阳性数,OR或RR的森林图,OR或RR的森林图（forest plots），无效线竖线的横轴尺度为1，每条横线为该研究的95%可信区间上下限的连线，其线条长短直观地表示了可信区间范围的大小，线条中央的小方块为OR值的位置，其方块大小为该研究权重大小。若某个研究95%CI的线条横跨为无效竖线，即该研究无统计学意义，反之，若该横线落在无效竖线的左侧或右侧，该研究有统计学意义,例一 Revman4.2.8森林图（M-H法）,例一 Revman4.2.8森林图（Peto法）,纳入的研究个数多时，与M-H法相同。纳入的研究个数少时，采用Peto法，Peto法只有固定效应模型，无随机效应模型,漏斗图及用途,漏斗图（funnel plots）最初使用每个研究的处理效应估计值为X轴，样本含量的大小为Y轴的简单散点图（scatter plots）对处理效应的估计，其准确性是伴随样本含量的增加而增加，小样本研究的效应估计值分布于图的底部，其分布范围较宽；大样本研究的效应估计值分布范围较窄，当没有发生偏移时，其图形成对称的倒漏斗状，故称之为“漏斗图”,Revman中的漏斗图,在Revman软件中，漏斗图是采用OR或RR对数值（logOR或logRR）为横坐标，OR或RR对数值标准误的倒数1/SE(logRR)为纵坐标绘制的，然后，以真数标明横坐标的标尺，而以SE(logRR)标明纵坐标的标尺,漏斗图的用途,漏斗图主要用于观察某个系统评价或Meta-分析结果是否存在偏倚，如发表偏倚或其他偏倚。如果资料存在偏倚，会出现不对称的漏斗图，不对称越明显，偏倚程度也就越大。漏斗图的不对称性主要与发表偏倚有关，但也可能存在其他原因,漏斗图不对称主要原因,选择性偏倚（selection bias）发表偏移(publication bias)语言偏倚（language bias）引用偏倚（citation bias）重复发表偏倚（multiple publication bias）,异质性（True heterogeneity）研究的规模对效应值的影响（Size of effect differs according to study size 干预的强度（Intensity of intervention） 潜在的影响因素的差异（Differences in underlying risk）数据不规范（Data irregularities） 小规模的研究在研究设计方面存在问题（Poor methodological design of small studies） 使用了不适当的分析方法（Inadequate analysis）伪造数据（Fraud、Artefactual）测量指标的选择（Choice of effect measure）偶然性（Chance）,例一的Revman4.2.8漏斗图（funnel plots）,数值变量的实例分析,单个数值变量的研究数据数值变量(continuous)的单个研究的统计量di，可选择WMD和SMD法，单个研究数据如下表：,实例二 数值变量的Meta-分析,女童掌骨II型皮质厚度的11个研究,方积乾 医学统计学与电脑实验 第二版 上海科学技术出版社，2001，349-350,数值变量单个效应量及方差分析,目前，数值资料的单个研究，主要是用加权均数差WMD和标准化均数差SMD来描述其效应量WMD和SMD的意义和可信区间如同前述,WMD和SMD的森林图,WMD和SMD的森林图，无效竖线的横轴尺度为0，每条横线为该研究的95%可信区间上下限的连线，其线条长短直观地表示了可信区间范围的大小，线条中央的小方块为WMD或SMD值的位置，其方块大小为该研究权重大小。若某个研究95%可信区间的线条横跨无效竖线，即该研究无统计学意义，反之，若该横线落在无效竖线的左侧或右侧，即该研究有统计学意义,实例二的Revman4.2.8森林图 （WMD法）,实例二的Revman4.2.8森林图 （SMD法）,实例二的Revman4.2.8漏斗图 （funnel plots）,有关Meta-分析的讨论,Meta-分析的局限性目前，Meta-分析的统计学方法尚不够完善，还不能满足不同资料类型和不同的临床设计方案，如多个均数比较、等级资料比较时，仍无成熟的Meta-分析方法关于Meta分析的争论 对Meta-分析的争论也较多，主要如下：肯定Meta-分析者间的争论对固定与随机效应模型的争论权重计算的不同方法等否定Meta-分析者,关于Meta-分析的思考,正确应用Meta-分析 既不能扩大Meta-分析的作用，也不能否定Meta-分析的用途正确解释Meta-分析的结果 对任何统计分析的结果，都需要结合医学专业知识和统计学知识，对研究结果作出尽可能客观和真实的解释，Meta-分析也是如此,Meta-分析的软件,Review Manager（Revman）: 该软件是国际Cochrane协作网系统评价的标准化专用软件，其包含了Cochrane系统评价的各项功能，也包括该组织推荐的各种Meta-分析功能，具有操作简单、结果直观的特点该软件是一个免费软件，用户可在如下网址免费下载： www.cochrane.es/download/files/revman.htmhttp:/www.cochrane.org/software/revman.htm,STATA，该软件是美国Computer Resource Center研制的统计软件，从1985年起，连续推出了多个版本该软件可完成二分类变量和连续性变量的Meta-分析，也可以进行Meta-回归分析，还可以绘制Meta-分析的相关图型，如森林图(forest plots)、漏斗图（Funnel plots）和LAbbe图,Meta-分析的软件,SAS for windows, 国际权威的统计软件，可完成各种Meta-分析（包括数值、分类资料及固定效应、随机效应模型）的统计工作SPSS for windows, 该软件是一个统计专用软件，在其“Crosstable”菜单中，可完成四格表资料Meta-分析的计算工作Microsoft-Excel，由于Meta-分析的计算工作较为简单，因此，可利用Excel的公式计算与表格制作的功能，完成各种Meta-分析的计算工作,Meta-分析的软件,Meta Analysis的软件,商业软件：COMPREHENSIVE META ANALYSISMetaWinEasyEA 2001,Meta Analysis的软件,免费软件： RevMan (Review Manager) Meta-Stat Epi Meta,Revman4.2使用简介,从Cochrane网免费下载并安装Revman4.2打开程序，运行Revman4.2,Thank you for your attention,
