缺血修饰白蛋白.doc

新的I “脏缺血标记物缺血修饰白蛋白、缺血与冠状动脉综合症缺血是机体氧气供应和需求之间的不平 衡状况，它导致对机体组织（如心脏） 供氧不足。缺血可由氧气的供应不足以及机体对氧 气需求增加而导致。稳定性心绞痛(Stable Angina , SA)主 要是由于氧气需求增加所致，如运动后 氧供应暂时超出基线。不稳定心绞痛(Unstable Angina , UA) 则主要是氧气供应突然下降所致，这可 能是由于动脉粥样斑块分裂(Plaque Disruption)而引起。、缺血与冠状动脉综合症急性冠心病(Acute Coronary Disease, ACD )经历着从斑块分裂到心肌缺血再 到心肌坏死的发展历程。当由于血管壁上斑块的脂肪沉积物增加 而导致冠状动脉阻塞时就发生ACD。斑 快分裂(注意不用plaque rupture,斑块破 裂)，可以导致冠状动脉内血栓并减少 血液流量。但这种状况不会一直存在。血管造影研究通常显示不仅仅只有一处 损害，在血管树内存在多个斑块的破裂。 斑块的分裂更可能是在无症状情况下的 大多数时间里发生，而在这种情况下， 并不一定意味着会发生心血管急性事件。、缺血与冠状动脉综合症血液流量减少可以导致心肌缺血，这在 临床上表现为绞痛。缺血持续一段时间 (通常大于30分钟以上)导致心肌坏死, 即AMI。这与其它原因造成的坏死有着 重要区别。心肌缺血和心肌坏死统称为 急性冠状动脉综合症(Acute Coronary Syndrome，ACS)。、缺血与冠状动脉综合症临床实践重点一直放在临床诊断上，但 是临床医生不断地寻找一种危险性评估 方法,来帮助对治疗决定以及病人末来 进行决断。画如,尽管心肌梗塞(MI) 看起来更需进行快速诊断，但是对心绞 痛病人临床危险度可能高于MI的病人。影响ACS病人末来最好的方式就是最开 始的治疗措施，除非ACS病人troponin转 变为阳性结果。因此，问题的重点就是 需要一种简单、快速的生化标志物来鉴 别缺血，以便评估ACS病人的危险性， 并应用设计好的治疗措施来避免病程发 展为AMIO二.什么是缺血修饰白蛋白定义：心肌缺血时，人血液中的白蛋白氨基末端(N-terminus , N端)被氧化修饰，从而产 生结构改变，因其仅产生于心肌缺血时，故称 为缺血修饰白蛋白(Ischemia Modified Albumin, IMA) o又称白蛋白钻结合力(Albumin Cobalt Bindings, ACB)维结构图四、缺血修饰白蛋白生化特征当心肌缺血时，白蛋白氨基末端发生结 构性改变，这可能是通辽一系列包括自 由基（0H）的化学反应造应白蛋白氨基 末端的氧化修饰反应，从而丢失了24个 氨基酸残基？普过渡族金属族元素的结合能力降四、缺血修饰白蛋白生化特征当血液中的白蛋白循环时与心脏中 缺血组织接触后，其中一部分转化 为IMA/IMA在血液中的含量，缺血病人比非缺血病 人相对较高/在心脏缺血状态下，IMA血液中的水平很快升高，若持续缺血时，其将维持升高趋势五、缺血修饰白蛋白产生机理当心肌缺血时，可能是由于活性氧簇的 作用，从而造成白蛋白氨基末端发生结 构性改变，使其与过渡族金属结合能力 降低。一般认为，这是与因缺血而产生 的氢氧自由基(0H*)对白蛋白氨基末端的24个氨基酸残基的氧化修饰所造成Localized Ischemia CausesRelease of CopperAnaerobic MetabolismPerfusionOxygenATP pH2 Fenton Reaction OccursGenerating Free-radicalsAlbumin Scavenges Highly ToxicFree CopperAnaerobic MetabolismSite Spec讦ic Fenton Reactions Modify Albuminan aerobicmetabolismperfusionf 冷)+(E，Normal albumin binds cobalt added to a blood sample while Ischemia Modified Albumin (IMA) cannotHUMAN SERUM ALBUMIN WITH THEN-TERMINUS OCCUPIED BYCOPPERHUMAN SERUM ALBUMIN WITHMODIFIED N-TER MIN US THAT CANNOTBBIND METALS六、IMA的临床研究1.对急诊ACS患者，IMA的检出率比ECG 高二倍，tbcTn高四倍（见下表），尤 其是UA病人，因为目前还没有办法对 其进行监测A. IMA的临床研究附表：ACS患者就诊时各项监测的临床特性的比较ACS患者就诊时各项检验的临床特征 灵敏度（） 特异性（）IMA82（74-88）46（3457）ECG45（3654）91（8296）cTn20（1328）99（93100）ECG+cTn53（4462）90（8195）IMA+ECG92（8696）43（3255）IMA+cTn90（8495）44（3356）IMA+ECG+cTn95（9098）42（3053）A. IMA的临床研究2. IMA对ACS的检出灵敏度很高(82%), 但特异性不高(46%)IMA能很好地区分有无心肌缺血的患者, 但不能很好地鉴别这些心肌缺血患者有 无MI的A. IMA的临床研究ROC curves derived for nonischemic vs ischemic individuals () and for non-AMI vs AMI ischemic individuals ()Cutoff values of 0.45,0.50, and 0.55 are indicated. The dashed lines indicates the line of identity.16014012010080604020IMA Values Peri-PCITroponin NegativeSample timing peri-PCISample timing peri-PCIP=0.01IMAPRE IMAPOSTIMA6HIMA24HSample timing peri-PCI16014012010080604020IMA Values Peri-PCITroponin PositiveSample timing peri-PCISample timing peri-PCIP 二 0.08IMAPREIMAPOSTIMA6HIMA24HSample timing peri-PCI六、IMA的临床研究3. IMA不像肌红蛋白，在短时间骨骼肌缺 血或损伤时IMA不升高4. 在缺氧、自身免疫性疾病、骨骼肌缺血、 良性胃肠疾病、整形外科损伤、非心肌 缺血情况、使用兴奋剂或者外伤时， IMA都不会明显升®5. 在下列情况下IMA可能出现假阳性结果 /脑缺血（卒中）“某些肿瘤丁急性感染丁终末期肾病/肝硬化7.气囊血管成形术时，IMA对一过性缺血反应迅速，并在几个小时内恢复到正常水平8.气囊血管成形术时，IMA升高程度与充气动 脉血管的数目、充气的压力和持续时间有关。 并认为IMA可反应经皮冠状动脉造影(Percutaneous Coronary Imaging, PCI)引起 的缺血程度和持续时间六、IMA的临床研究P=0.022P<0.001-l5 5 5 5 5 61 0 9 8 7 61 1(JE5)<£-IMA Level versus TimeBaseline Post-PCI 2-Hours 6-Hours 9-Hours 12-HoursFigure 2. IMA levels rise immediately after PCI and return to baseline by 6 hours post. Median value, interquartile range (box) and range are shown through 12 hours.9.无ACS人群中IMA结果呈正态分布，与 吸烟、种族、年龄、性别或Framingham 危险指数无关10.有侧枝循环患者进行PCI时，IMA水平 明显低于无侧枝循环患者A. IMA的临床研究11. IMA是PCI引起心肌缺血的标志物，而 不只是自由基损伤的标志物12.对ACS可疑患者，第一次采血IMA阳性 率2倍于cTn检测MI患者七、IMA与其它心肌标志物1. 通常将与心肌坏死有关的项目如Myo、 CKMB、cTn统称为心脏标志物；但有些与 心脏疾病有关的检测则不一定与心肌坏死有 关，如ENP、IMA,等；其与心肌劳损和心 肌缺血有关。2. IMA出现时间比其它心肌标志物（如：Myo、 CKMB、cTn）更早，在心肌缺血的610分 钟内，IMA就可呈阳性结果IMACK-MBOnset of IschemiaOnset of i _ IMIMA与其它心肌标志物出现的时间顺序示意图七、IMA与其它心肌标志物3. 心脏标志物的临床应用不只限于诊断疾病, 还常甬于指导治疗和危险分直(risk stratification)4. 般将ACS的危险分层的标志物分为短期或 长期两种：TC可视为一种长期危险的分层标 志物，既不能根据其升高就认为近期内可能 出现心脏事件七、IMA与其它心肌标志物5. IMA可用于短期危险分层，IMA增高的疑似患者中, 在短期（30天）内就有一部分（但往往还不是大 多数）患者出现心脏事件（猝死或AMI）6. cTn则是在心脏缺血持续一段时间，心肌坏死后才升 高，其升高程度和梗死大小相关；故其不仅是确诊 MI的指标，还是长期危险分层指标，而cTn的轻度 升高（高于正常上限，但在医学决定水平之下，又 称为灰区）往往是短期的危险分层标志物Markers for Risk StratificationCAD ACS - CHFdinical ConditionCoronary Artery DiseaseIPlaque DisruptionIMyocardial Ischemia4Myocyte Necrosis!Ventricular Overload!Chronic Heart FailureBiochemical MarkerCholesterol, CRPIMAcTn. CKMBr MyoBNPBNPCHnical ValueRisk of event (CAD)Presence or absence of eventPresence or ；absence of event cTn - size of infarctEffect of infarct on cardiac functionAbility of heart to cope with missing muscleIMA与其它心肌标志物危险程度分级方案Risk Stratification at Presentation to EDCurrent ProtocolECGcTnPre-Test Likelihood of ACSLowST T+ /-ST Segment Elevation Myocardial Infarction (STEMI)ST IConfirmed Non-ST Segment Elevation ACS| NonDx+Non-STEMINonDiagnosticAccelerate Diagnosis and Treatme ntMonitorSerial Testing or Stress ECGConsider Discharge7%3%2%88%前的急诊胸痛患者的危险程度分层方案Risk Stratification at Presentation to EDSample Protocol with IMAECGcTnIMAPre-Test Likelihood of ACSLowst?+ /-+ /-ST Segment Elevation Myocardial Infarction (STEMI)ST 4+ /-Confirmed Non-ST Segment Elevation ACS| NonDx+ /-Non-STEMI1NonI Diagnostic+Accelerate Diagnosis and/or TreatmentMonltorf Serial Testing or Stress ECG1Non1 DiagnosticMonitor, Serial Testing or Stress ECGConsider Discharge7%3%2%有IMA的急诊胸痛患者的危险程度分层方案八、IMA的检测IMA原理很简单，即利用IMA不能与 金属钻离子结合，向被检测血清中加入 钻溶液，使其与正常白蛋白结合，然后 加入能与游离钻显色的显色剂（如二硫 苏糖酉亨）进行比色测定。目前已有商品 试剂出售。九. 结论IMA对因胸通货不适来急诊时就诊患者 是一种很好的危险分层的标志物；IMA是目前对疑似ACS患者最早升高 的短期分层标志物；对IMA阴性的疑似ACS患者，如同时 ECG和cTn检查阴性，提示有很大可能 可以排除ACS诊断，一般可以让患者出 院九.结论对IMA增高的患者不要立即诊断为ACS, 应继续多次检杳ECG和其它心脏标志物IMA测定容易简便，不需特殊仪器，可 作为实验室常规诊断项目谢谢大家!