抗动脉粥样硬化类药物.doc

第27章抗动脉粥样硬化药主要发生在大中等动脉：冠状动脉、脑动脉、主动脉表现：内膜增厚 脂质沉着 纤维组织增生形成脂质条纹，斑块，管腔狭窄，阻塞最终：心肌，脑组织等供血不足，出血 病因不明:脂质代谢紊乱高血压肥胖糖尿病氧自由基，血小板功能亢进等有关第一节调血脂药血脂 血浆或血清中含的脂质：胆固醇（CH ）、 包括胆固醇酯（CE），甘油三酯（TG）,磷脂（PL）等。总胆固醇（TC）：胆固醇酯、游离胆固醇两者相 加脂蛋白：血脂与载酯蛋白（apo）结合的产物 溶于血浆进行转运与代谢脂蛋白分为：乳糜微粒（CM）极低密度脂蛋白（VLDL）中间密度脂蛋白（IDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL）高脂蛋白血症：VLDL、IDL、LDL、apoB、血浆浓度高于正常值者高脂蛋白血症HDL,apoA浓度低于正常易致动脉粥样硬化高脂蛋白血症可分为 6型分型脂蛋白变化ICMn aLDLIIbVLDL 及 LDL fIIIIDLfIVVLDLfVCM 及 VLDL血脂变化TGfffTC fTC ffTGffTCffTGffTCffTGffTGffTC f使 LDL 、VLDL 、 TC 、 TG 、 apoB 降低HDL,apoA 升高的药物 有抗动脉粥样硬化作用 食用低热卡，低脂肪，低胆固醇类食品， 加强患者锻炼，克服吸烟等不良习惯可预防。一、羟 甲 基 戊 二 酰 辅 酶 A 还 原 酶 抑 制 剂( HMG-CoA )美伐他汀 mevastatin乐伐他汀 lovastatin普伐他汀 pravastatin塞伐他汀 simvastatin药理作用：有良好的调血脂作用 能明显降低血浆 TC 与 LDL-C 口服 2080mg 四周后TG,LDL-C 分别降低 1729%，24 40%TG降低25%HDL-C 升高 10 13%VLDL 也降低有量效关系。动物实验：能抑制实验性动脉粥样硬化的发生、减轻实验性心肌缺血作用机制：能抑制肝脏合成胆固醇的（HMG-CoA还原酶）见图胆固醇合成过程2CH3-CO-COA硫解酶CH3-CO-CH2-CO-COA （乙酰乙酰辅酶 A）HMG CoA合成酶CH3COOH-CH2-C-CH2-CO-COA（羟甲基戊二酰辅酶OHHMG CoA还原酶CH3COOH-CH2-C-CH2-CHOH（甲羟戊酸）OH限速酶A)HMG CoA胆固醇最终：使内源性的CH不能合成肝内CH降低肝细胞膜LDL受体数量，活性血浆中LDL,IDL大量摄入肝脏f排入肠腔血浆 LDL-C , IDL-C同时肝脏CH的减少VLDL的合成及释放减少如与胆汁酸结合树脂使用，效果更佳临床应用：原发型胆固醇血症杂合子家族性高胆固醇血症 > 首选药物 皿型高脂蛋白血症/糖尿病性，肾性高脂血症对纯合子家族性高胆固醇血症和LDL-C的降低效果差不良反应：乐伐他汀在某些经济发达国家大量应用。 一般耐受良好。无严重不良反应。有时出现恶心，腹痛，胃酸过多，便泌， 腹泻，等。有皮疹等过敏反应者应停药约 2% 的患者出现肝功能或肾功能异常 应定期监测，持续不能恢复者停药 大剂量可引起白内障。二、胆汁酸结合树脂：消胆胺（考来烯胺 cholestyramine）降胆宁（考来替泊 colestipol ） 二者的作用，应用，不良反应基本相同。 碱性阴离子交换树脂：不溶于水、不易被消化酶破坏 药理作用：胆固CH)能显著的降低血浆 TC 和 LDL-C（LDL- 醇 ），轻度增高 HDL 浓度 口服在肠道不被消化道吸收 能与胆汁酸牢固结合，随粪便排出体外。1胆汁酸失去活性，影响脂类（包括 的吸收2阻断胆汁酸在肠道的吸收3肝中胆汁酸减少使胆固醇向胆汁酸转化的限速酶-7- a羟化酶更多处于激活状态肝中胆固醇向胆汁酸转化加强1. 肝中胆固醇水平降低肝细胞表面LDL受体数量升高血浆LDL向肝中转移血浆LDL-C和TC J2 .羟甲基戊二酰辅酶A还原酶活性升高（肝脏胆固醇合成的限速酶） 但不能完全补偿CH的减少 加上此酶的抑制剂，可有协同作用 临床应用：适用于U a型高脂血症。4-7天生效，2周内达最大效应 使血浆LDL,TC浓度明显降低用一般剂量能分别降低2545% 2025%临床冠心病预防跟踪观察：3806名男性，口服消胆胺 7.4年 与对照组比较非致死心肌梗塞减少 19%并认为 TC 下降 1% 冠心病的危险可减少 2% 对纯合子家族性高血脂症，本类药物无效 因为患者肝细胞表面缺乏 LDL 受体功能 不良反应：本药有一定的刺激性，和特殊的臭味 常有恶心，腹胀，便泌，食欲减退 长期应用，可引起脂溶性维生素缺乏三、烟酸 nicotinic acid药理作用：大剂量能降低血浆 TG 及 VLDL 14 日生效TG 可降 20 80%其与血浆原来 VLDL 水平有关，高降多， 低降少LDL-C 的作用慢弱57 日生效， 35 周达最大效应降 10%15% 本品还能使 HDL-C 浓度升高，胞内 cAMP升高抑制血小板，扩张血管 作用原理：仍在争议中、与其原维生素（ B5、PP）无关、转化为烟酸胺后无效目前认为：烟酸抑制脂肪酶脂肪组织中的 TG 不易分解放出游离脂肪酸血液中游离脂肪酸J肝合成 TG 原料不足VLDL的合成，释放J临床应用： 广谱调血脂药，对多种高脂蛋白血症均有 一定效应。n b和w型最好适用于混合型高脂血症高 TG 血症低 HDL 血症能减少冠心病的发作 降低死亡率与消胆胺等合用可提高效应 不良反应：a.有皮肤潮红，瘙痒等，与阿司匹林合用, 可减轻b 胃肠道刺激症状如恶心，呕吐，腹泻，可诱发或加重消 化性溃疡四、苯氧酸类TG、VLDL、IDL 的含氯贝特（clofibrate氯贝丁酯，安妥明吉非贝齐苯扎贝特非诺贝特 环丙贝特 药理作用：semfibrozil) ben zafibrater.丄> 药效强，毒性低feno fibrateciprofibrate 丿atromid-s）不良反应多，严重。1.能明显降低血浆2. 使血浆的HDL升高。3. 对单纯高甘油三酯血症的 LDL无影响4. 对单纯高胆固醇血症的LDL下降15%。5抗血小板聚集， 抗凝血和降低血浆粘度，增加纤溶酶活性作用。临床应用：1用于以血浆 TG， VLDL 及 IDL 升高为 主的 IIb 、 III 、IV 型高脂血症。2用于消退黄色瘤3对 HDL-C 下降的轻度高胆固醇血症也 有效。不良反应：轻度的腹痛、腹泻、恶心 偶有皮疹、脱发、视物模糊，血象及肝功 能异常。第二节 抗氧化剂80 年代末，大量资料证实和支持氧化修饰的 LDL 有细胞毒性，损伤血管内皮促进血小板白细胞黏附，分泌生长因子等物质造成平滑肌细胞移行，过度生长导致动脉粥样硬化维生素 C,E 有抗氧化作用，实验表明有抗 动粥作用氧自由基可使血管内皮损伤对 LDL 进行氧化修饰 所以抗氧化剂可防止动脉粥样硬化 普罗布考 probucol（ 丙丁酚 ） 药理作用： 1调血脂作用每日用 0,75-1.0g，4 8 周TG J 25%LDL- 下降 10 15%HDL-C 下降 30% 杂合子，纯合子家族性高胆固醇血症都有效 2 抗动脉粥样硬化作用先天性高脂血症兔实验表明 能阻滞动脉粥样硬化形成 促使动脉粥样硬化消退作用机制： 普罗布考的降脂作用较弱 抗动脉粥样硬化作用较强丙丁酚即为脂溶性抗氧化剂J能防止各种脂蛋白氧化变性J防止 LDL 氧化修饰J阻断血管内皮细胞损伤 所以普罗布考的抗动粥应归根于其抗氧化 作用 临床应用：杂合子，纯合子家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症糖尿病，肾病所致高胆固醇血症 不良反应：10%病人有腹泻，腹胀，腹痛，恶心。第三节 多烯脂肪酸类是有2个或 2个以上不饱和键结构的脂肪酸。根据第一个不饱和键位置不同，分为 n-6,n-3 类n-3 的不饱和脂肪酸：a -亚麻油酸二十五碳五烯酸二十二碳六烯酸存在于藻类、鱼，贝壳类 生物作用：调节血脂抗血小板舒张血管抗血管平滑肌细胞的移植 改善血液流变状态，改善微循环 降低血压等等应用：抗动粥，防治心血管病。可作为食品，药 品，保健品使用