血栓性疾病的诊治与抗凝药物的应用.ppt

血栓性疾病的诊治与抗凝药物的应用,正常机体凝血与抗凝血的平衡 Normal coagulation-anticoagulation homeostasis,血管痉挛,血小板血栓形成,纤维蛋白凝块形成,抗凝血系统,纤溶系统,凝血系统,止血的过程,抗凝,注：凝血系统激活的同时，抗凝血系统和纤溶系统也被激活。,三个阶段： 1 .因子FX激活成FXa 2.凝血酶原（FII）激活成凝血酶(FIIa） 3 .纤维蛋白原(Fbg) 转变成纤维蛋白(Fbn),一、凝血系统,X,V,Thrombin,Prothrombin,Fibrinogen,Fibrin,VIIIa,IX,XIa,XII,XIIa,XI,内源性凝血系统,细胞抗凝 VEC(血管内皮细胞）的抗凝作用 单核吞噬细胞系统 肝脏,二、抗凝血系统,2. 体液抗凝系统（起主要作用） 丝氨酸蛋白酶抑制物 蛋白C系统 TFPI (组织因子途径抑制物) 肝素,血小板参与凝血过程 粘附（adhesion）,血管内皮损伤，内皮下胶原暴露,血小板与胶原结合,被胶原, ADP,TXA2,PAF激活,三、血小板,聚集（aggregation） 血小板相互之间的结合 静息时 无聚集 刺激时 聚集 伸出伪足，同时血小板脱颗粒,释放（release） 如：ADP，5-HT，蛋白激酶C，TXA2等 收缩（constrict） 血小板收缩，使血凝块硬化，止血过程更加牢固 吸附（adsorption） 悬浮于血浆中的血小板能吸附许多凝血因子于其表面,纤溶系统：纤溶酶原激活物、纤溶酶原、 纤溶酶、纤溶抑制物。 作用：纤溶酶使纤维蛋白溶解时，血液可从凝胶 状凝固物从新转变成溶胶物。,四、纤溶系统,三、凝血障碍的检查,1、凝血时间（cloting time,CT)2、部分凝血活酶时间 （active partial thromboplastin,APTT)3、血浆凝血酶原时间测定 （plasmaprothrombin time, PT)4、纤维蛋白原测定（fibrinogen test)5、凝血酶时间测定（thrombin time )6. 复钙交叉试验 (cross recalcification test, CRT ),（一）一级筛选试验,1、出血时间（bleeding time,BT）,原 理 测定毛细血管被刺破后至自然止血所需时间主要反映血管壁和血小板相互作用,方 法,用标准弹簧针或刀片刺破皮肤2-3mm深，观察出血自然停止的时间参考值 Duke法 1-3 min 4min为延长 Ivy 法 2-6min 7min为延长 BT测定器法 6.92.1min 9min为延长,意 义,BT延长 血小板明显 50109/L 血小板功能异常：血小板无力症或药物 影响（如阿斯匹林、潘生丁） 血管壁异常：遗传性毛细血管扩张症 综合：血管性假性血友病（VWD）、DIC,BT缩短 某些严重高凝状态或血栓性疾病 心梗、脑梗、DIC高凝期,2、凝血时间（clotting time, CT）,原理 观察血液自离体后，到玻璃试管中凝固所需时间,血液,从血管中抽出,与带负电荷表面接触,内源性凝血途径启动,纤维蛋白形成（血液凝固）,XII XIIa,参考值 6-12min（试管法）,意 义,内源性途径因子测定的初筛试验延长： 1. 因子、严重减少，如血友病 2. 凝血酶原严重减少，如严重肝病，阻塞性黄疸 3. 纤维蛋白原严重减少，如DIC、纤溶亢进、先天性缺乏缩短: 高凝状态（hypercoagulation state） 如血栓性疾病,3. 血小板计数,参考值：（100300）109/L,意义： （1）血小板计数减少：血小板生成障碍，血小板破坏或消耗过多，血小板分布异常 （2）血小板计数增多：原发性增多，反应性增多,（二）二级筛选试验,1、血浆凝血酶原（Prothrombin time, PT）,原 理 组织因子(兔脑、胎盘、肺组织浸液) Ca2+ 血参考值 QUIK法：11-13s,意 义,为外源性途径的筛选试验延长： PT延长主要见于I、II、VII、V、X因子减少，如肝病、DIC等 1因子II、V、VII、X 单独或联合缺乏 2严重纤维蛋白原降低（尤其1g/L时） 3Vitk缺乏症、严重肝病 4纤溶亢进（如DIC后期） 5循环中抗凝物质增加，如 SLE 6口服抗凝剂的首选监测指标：INR 2-3,原 理 XII 因子活化剂 Ca2+ 、磷脂（替代PF3） 血浆 参考值 30-45秒（或与正常对照相差5秒以内） 正常对照10s以上者 延长 正常对照5s以上者 缩短,2、活化部分凝血活酶时间,（activated partial thromboplastin time,APTT）,与CT意义相同延长： 1. 主要检测内源性途径的凝血因子缺陷 （如、/血友病甲、乙、丙） 2. 其次检测第二、三阶段因子，如凝血 酶原、纤维蛋白原 3. 严重肝病、DIC. 4. 循环中抗凝物质增多 5普通肝素应用的首选监测指标,意 义,3、凝血酶凝固时间（thrombin clotting time, TT）,原 理 标准凝血酶 血浆 参考值 16-18s 超过正常对照3s为延长,临床意义 主要检测凝血过程第三阶段TT延长主要见于抗凝血酶物质存在，DIC时延长。 1纤维蛋白原质与量异常 2FDP增多，如纤溶亢进 3循环中抗凝物质增多，如AT-、肝素 样物质 4异常球蛋白增多，如多发性骨髓瘤,4、血浆纤维蛋白原定量(FG),参考值 双缩脲法：2-4g/L 4g/L为异常意 义 减少： 1先天性纤维蛋白原缺乏症 2DIC（消耗过多） 3严重肝病 增高： 1高凝状态：血栓性疾病，急性炎症 手术创伤、恶性肿瘤等 2生理性：部分正常老人，妊娠晚期,第三节 纤溶活性检查试验优球蛋白溶解试验 (euglobulin lysis time, ELT )2. 3P试验 (plasma protamine paracoagulation test) 3. 血浆纤维蛋白降解产物测定 (fibrin degradation products, FDP)4. D-二聚体测定 (D-dimer, DD),D-Dimer是交联纤维蛋白降解特征性产物，是继发性纤溶的标志。增高是诊断DIC的辅助条件之一。但在深部静脉血栓、肺栓塞、动脉瘤、急性早幼粒细胞白血病时也增高。 Latex method 参考值: 0.5 g/ml,4.D-Dimer的测定,血栓形成,血栓形成循环血液中有形成份在血管内形成异常的血凝块；与血管壁、血小板、凝血和纤溶、血流变学等因素的变化相关。血栓类型静脉血栓动脉血栓混合血栓,动脉血栓形成,常见形式：心肌梗塞和缺血性脑卒中。主要诱因血管壁异常(动脉硬化)有关危险因素(高血压，高酯血症，吸烟，糖尿病)。血液高凝状态：起着相对较小作用。与血流淤滞和制动无明显关系。,静脉血栓栓塞症的概念,静脉血栓栓塞症（VTE）：是指血液在静脉内不正常的凝固，使管腔部分或完全阻塞VTE包括：深静脉血栓形成（DVT）肺栓塞（PE）,DVT和PE也可理解为： 一种疾病的两个阶段,肺栓塞,深静脉血栓形成,深静脉血栓形成分型,DVT最常见于下肢（约为90%）按发生部位，分为：远端DVT：低于膝盖（腘静脉以下）近端DVT：膝盖以上（腘静脉及以上的静脉）,近端DVT导致PE的风险更高！,吴在德等，第七版外科学：617-618。Fields JM,et al. Emerg Med Clin North Am 2008;26:649683,36,VTE发病率高,世界上最常见心血管疾病第三位，仅次于缺血性心脏病和脑卒中1美国：每年导致约 300,000 例死亡 2欧盟：每年超过100 万症状性VTE 3中国： 高危人群DVT发病率高,Hawkins D, Pharmacotherapy 2004;24:179S.Wakefield T et al. Art Thromb Vasc Biol. 2008:28:387-391.Cohen AT, et al. Thromb Haemost. 2007;98:756764.孙葵葵, 等. 中华医学杂志 2004;84:637-641. 李小鹰, 等. 中华医学杂志 2009;89(2):137-138.余楠生, 等. 中国骨科 2005;1:44-48.,获得性危险因素,1、年龄2、血栓史3、手术/创伤4、制动5、恶性肿瘤6、妊娠7、口服避孕药物8、雌激素替代治疗9、狼疮抗凝物 (LA) / 或抗心磷脂抗体 (ACA)10、ET11、PV12、 PNH 13、肾病综合征14、肥胖15、吸烟,遗传性危险因素,APC抵抗症(活化蛋白c抵抗）：多属因子V Leiden突变 (A506G)凝血酶原G20210A突变蛋白C（PC）缺乏蛋白S（PS）缺乏抗凝血酶（AT-III）缺乏纤溶酶原缺乏异常纤维蛋白原血症,复合/未知因素,高半胱氨酸血症遗传性：半胱氨酸降解途径酶的缺乏获得性：由于叶酸、Vit B6和/或Vit B12摄入减少FVIII水平增加非FV Leiden的APC抵抗FIX水平增加FXI水平增加TAFI（凝血酶活化的纤溶抑制物）增加,VTE的发生机制维柯氏三特征,VTE发生的三个主要因素，被称为”维柯氏三特征”,41,DVT的症状和体征,DVT可能是“隐匿性”的，不表现出任何症状或体征。有症状或体征的DVT大约只有28%1近50%的有症状DVT患者伴有无症状的PE1,DVT的症状：无特异性小腿或大腿会出现以下一至多项：肿胀感触觉异常疼痛2,DVT的体征：单侧水肿 皮肤发红皮肤温热压痛栓塞的静脉绳索样硬化“Homans征”(足背屈时小腿疼痛)2但不是特异性的,单侧水肿,1.Kruit W H, et al.J Inter Med 1991; 230:333339.2.Field J M, et al.Emerg Med Clin N Am;26(2008) 649-683,DVT临床分期及治疗阶段,2012中国深静脉血栓形成的诊断和治疗指南,诊断DVT的常见辅助检查,D 二聚体：敏感性高，有效的排除工具彩超：敏感性、准确性均较高，无创，常用的确诊检查，髂股静脉以上使用受限。螺旋CT静脉成像：准确性高，可同时检查下肢以外的其他部位磁共振静脉成像：主干静脉显示准确，小腿静脉血栓效果欠佳静脉造影术：准确率高，金标准，一般仅用于研究。,DVT的治疗：抗凝是基本治疗, 抗凝药：肝素、低分子量肝素、华法林、水蛭素,抗凝血酶（AT ）,肝素介导下,灭活,aaaa凝血酶,低分子量肝素,抗a,华法林,维生素K拮抗剂,影响2、7、9、10生成,水蛭素,凝血酶活性,抑制,抗栓药物的作用靶点,溶栓药与降纤药,纤溶酶原,纤溶酶,UK、t-PA,SK-PLG,Fg,FM,Fb,FDP,安克洛酶、巴曲酶、降纤酶,去纤维蛋白制剂的主要来源是蛇毒，它是一复杂的混合物，含有蛋白质、肽类、核苷、金属离子等，包括多种活性组分。本类药以降低循环血液中纤维蛋白原（Fg）浓度，使形成纤维蛋白血栓的材料减少，从而降低血黏度达到降低高凝状态和防止血栓形成的目的。,早期治疗：常用抗凝剂推荐（不分先后）：普通肝素（UFH）低分子肝素（LMWH）直接IIa因子抑制剂（如阿加曲班）间接Xa因子抑制剂（如磺达肝癸钠）VKA（如华法林）直接Xa因子抑制剂（如利伐沙班）长期治疗：抗凝药物：VKA、直接Xa因子抑制剂（如利伐沙班）等对预防复发有效。,溶栓治疗,溶栓治疗是指通过药物使血凝块分解(溶解)溶栓药物包括r-tPA（重组的组织型纤溶酶原激活物）、链激酶和尿激酶等,提高血栓溶解率并发症少,优势：迅速消除血栓，预防血栓后综合征（PTS）的发生局限：增加出血风险；不改变VTE危险因素，仍需后续抗凝以降低复发风险,全身用药，出血风险高于CDT,手术取栓,迅速去除血栓，解除静脉梗阻，例如：“股青肿”不改变VTE危险因素，术后仍需抗凝因存在手术损伤及相关并发症，已极少采用,下腔静脉滤器(IVC),适用于有抗凝禁忌者，或充分抗凝治疗仍发生PE者不推荐常规应用下腔静脉滤器,优势：预防PE发生局限：并不改变VTE的危险因素，无禁忌者还需抗凝；滤器相关并发症；临时滤器需要再次手术取出；永久性滤器终身抗凝；较高的DVT复发率,抗栓治疗的监测,一、口服抗凝剂的监测 口服抗凝剂常选用华发令等。由于剂量过大或个体差异性的缘故，口服抗凝剂的出血发生率约为7.1%20.5% 。 可选用血浆凝血酶原时间比率（PTR）作为监测指标，使其维持在1.52.0为佳。若PTR超过2.0时其出血并发率增加22%，若PTR低于2.0时其出血并发率仅为4% 。 目前，WHO推荐用国际标准化比率（INR）作为首选口服抗凝剂的监测指标，国人INR维持在2.03.0之间为宜。,二、普通肝素和低分子量肝素的监测,应用普通肝素（uFH）的出血发生率约为7%10% ，血小板减少发生率不足5% 。较大剂量的低分子量肝素（LMWH）也存在着出血的可能性。 1.uFH 首选APTT作为监测试验，使APTT测定值维持在正常对照值的1.52.5倍（通常在5080秒）。 2. LMWH 较大剂量LMWH也需监测。可选用因子a抑制试验（抗因子a活性测定），使其维持在0.20.5AF a IU/ml 。 3. 血小板计数 使其维持在正常范围内，若低于50109/L需暂时停药。 4.血浆AT活性（AT:A）测定 使其维持在80%120%为宜。因为 AT:A低于70%肝素效果减低，低于50%肝素效果明显减低，低于30%肝素失效。,三、溶栓治疗的监测,溶栓治疗的主要并发症是出血，轻度出血的发生率为5%30% ，重度出血为1%2% 。1. 提示溶栓治疗可能会发生出血的指标：治疗开始数小时后，血浆纤维蛋白原含量低于1.0g/L治疗3日后，血小板计数低于50109/L APTT延长到正常对照值的2倍以上,2. 提示溶栓治疗有效的指标：D-二聚体（D-dimer)明显上升后（不同疾病、不同部位的血栓和不同剂量的溶栓剂，其增高水平不同）逐渐下降，是溶栓治疗有效的直接依据，特异性很高。纤维蛋白（原）降解产物（FDP）明显上升后（血浆含量大于300mg/L）逐渐下降。FDP在300400mg/L最为适宜。纤维蛋白原（Fg）较治疗前明显下降，一般降至1.21.5g/L为宜。凝血酶时间（TT）维持在正常对照值的1.52.5倍。,四、抗血小板治疗的监测,出血时间（BT），使其结果维持在治疗前的1.5倍。血小板计数（PC），使其结果维持在不低于（5060）109/L为宜。血小板聚集试验（PAgT），使其结果降至治疗前的50%为宜。,临床上常用阿司匹林和抵克力得等药物作为血小板功能的抑制剂。可选用：,下肢静脉曲张(lower extremity varicose veins),大隐静脉起源于足背静脉网内侧，经内踝前方、下肢内侧上行，穿过卵园窝，汇入股静脉。在入股静脉之前有5个分支，分别为： 腹壁浅静脉 旋髂浅静脉 阴部外静脉 股外侧静脉 股内侧静脉 小隐静脉起自足背静脉网的外侧，经外踝后沿小腿后外侧上行，在腘窝穿过深筋膜汇入腘静脉。 深、浅静脉以及大、小隐静脉之间，有交通支。 下肢静脉内，都有瓣膜存在且呈单向开放。,浅静脉系统深静脉系统交通支静脉静脉瓣膜,心脏搏动唧筒作用 呼吸时胸腔内负压 下肢肌肉收缩作用 瓣膜单向开放作用原发性下肢静脉曲张、原发性下肢深静脉瓣膜关闭不全、下肢深静脉血栓形成都可引起下肢静脉曲张。,影响下肢静脉回流的因素:,病因: 原发性：先天性浅静脉壁薄弱或瓣膜关闭不全，静脉内压力持久升高，血液持续性倒流，导致静脉扩张。 继发性：原发性下肢深静脉瓣膜功能不全或下肢深静脉血栓形成后综合症病理: “多米诺骨牌”效应 隐股V瓣破坏影响远侧交通支瓣膜和小隐V 瓣膜破坏，深V血逆流进入浅静脉导致曲张 静脉壁发生营养障碍和退行性变。 特点：后期比早期进展迅速，小腿比大腿明显,【病因与病理】,静 脉 高 压,静脉瓣的损伤,静脉血反流,静脉曲张,晚期的并发症（下肢静脉溃疡，血栓）,【临床表现】,长期站立、重体力劳动者。下肢沉重、酸胀 、麻木浅静脉隆起，扩张，蜿蜒成团，站立时明显，小腿和足踝部明显，常有肿胀。足靴区萎缩、脱屑、色素沉着、湿疹及慢性溃疡，可恶变。并发症： 血栓性浅静脉炎，红肿热痛，局部压痛， 呈硬条状。 机化、钙化可形成静脉结石。 因溃疡侵蚀或外伤破裂，可急性出血。,辅助检查： Trendelenburg试验：了解大隐静脉及交通支内瓣膜情况 Pratt试验：交通静脉瓣膜功能试验 Perthes试验：深静脉通畅试验 超声多普勒：Duplex(彩超) 容积描记 下肢静脉压测定 静脉造影：下肢深静脉顺行、逆行造影、腘静脉穿刺插管造影,大隐静脉瓣膜功能试验(Trendelenburg试验)患者平卧，抬高患肢，按摩使曲张静脉空虚，在大腿根部扎止血带，阻止大隐静脉血液倒流。然后让患者站立，10秒钟内放开止血带，若大隐静脉立即自上而下充盈，提示大隐静脉瓣膜功能不全。未放开止血带前30秒内，大隐静脉已有充盈曲张，说明交通支瓣膜功能不全。在松解止血带前，大隐静脉已部分充盈曲张，松解止血带后，充盈曲张更为明显，说明大隐静脉瓣膜及交通支瓣膜均功能不全。,深静脉通畅试验(Perthes试验) 患者站立，在大腿上1/3处扎止血带，阻断大隐静脉向心回流，然后嘱患者伸屈膝关节1020次，若曲张的静脉明显减轻或消失，表示深静脉通畅；若曲张静脉加重，说明深静脉阻塞。,交通静脉瓣膜功能试验(Pratt试验) 病人仰卧，患肢抬高，在大腿根部扎止血带。 先从足趾向上至腘窝缠第一根弹力绷带，再自 止血带处向下缠第二根弹力绷带。嘱病人站直，一边向下解开第一根弹力绷带，一边向下缠第二根弹力绷带，如在两根弹力绷带间出现曲张静脉，既意味着该处有功能不全的交通静脉。,鉴别诊断： 原发性下肢深静脉瓣膜功能不全: 测压，下肢静脉造影 下肢深静脉血栓形成后遗综合征: 下肢深静脉造影 AVF: 皮温，震颤，杂音，压力，血O2， 先天性AVF时患肢长而粗,单纯下肢静脉曲张的并发症: 血栓性浅静脉炎 曲张静脉破裂出血 经久不愈的慢性溃疡 小腿皮肤湿疹 反复发作的小腿软组织炎症,并发症出现是手术治疗单纯浅静脉曲张的重要适应证,1. 药物治疗： 迈之灵 威力坦 爱脉朗（地奥司明片）,【治 疗】,2. 弹力绷带(袜)压迫疗法：适用： 范围小而病变局限者、妊娠期、不能耐受手术。 弹力袜压力差应远侧高于近侧，以利回流。,3. 硬化剂注射压迫疗法： 将硬化剂注入曲张的静脉内，静脉内膜发生无菌 性炎症，使血管腔粘连闭塞。 适用：病变小而局限及术后残留的曲张静脉或术 后复发。硬化剂：5%鱼肝油酸钠、酚甘油及50%GS。 方法： 细针穿刺静脉后，在穿刺点上下用手指向 近远侧压迫，使静脉段空虚。注入硬化剂 1ml后，持续手指压迫1分钟，然后换用纱 布垫压迫，并用弹力绷带包扎或穿弹力 袜。注射后，立即开始主动活动以防血 栓。弹力绷带压迫不少于3-6周。 1次注射不超过4处。,4. 手术疗法： 深静脉通畅者，均手术。 方法： 高位结扎大(小)隐静脉 结扎切断交通支 大(小)隐静脉剥脱术(最为常用) 主干抽剥 分段剥脱曲张静脉 “戒指”疗法：术中将1个由特殊材料制成的人造血管或一段大隐静脉包裹于深静脉瓣膜功能不全部分，迫使瓣膜关闭，防止血液倒流，从而消除静脉曲张。又叫静脉瓣膜环包术。 新进展：激光，透镜下旋切,大隐静脉高位结扎术,适应证,深静脉瓣膜功能良好交通支瓣膜功能良好,复发率30%40%,结扎切断交通支,大(小)隐静脉剥脱术,大(小)隐静脉剥脱术,【并发症及其处理】,血栓性静脉炎：抬高，热敷，弹力袜，抗生素。湿疹：多位于足靴区。保持清洁和干燥。1:5000高锰酸钾冲洗，换药，抗生素。外用弹力绷带或弹力袜控制静脉高压。慢性溃疡：最常见。换药，抗生素，手术，植皮。溃疡恶变：病理切片，切除，截肢,谢谢！,