伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病各期疗效比较及影响因素分析.doc

1662南方医科大学学报（J South Med Univ）第28卷伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病各期疗效比较及影响因素分析邹外一，许9荣，苏 畅，李 娟，罗绍凯（中山大学附属第一医院血液科，广东 广州510080）摘艮目的对比伊马擀疋治疔慢性粒细胞白血竊（CML）慢性期与进展期的临床疔效及生“悄况探讨郴关繆晌因索 方法85例CML慢性期、24例加速期及19例急变期忠者口眼伊刊瞽尼检测血液学、细胞遺传学及分子学疗效评估 总生存及疾病进展情况并分析郴关影响因索观察其副作用 结果CML慢性期完全血液学缓解率、完全细胞遗传学 缓解率完全分子学缓解率分别为100%.82.4% 11121.2%.预计5年总生存率、无疾病进展生存率（PFS）分别为92.1%. 84.7%均明整高于加速期及急变期也者（/y）0006 CML樓性期|询治42例总者完全细胞遗传学缓解率、完全分 子学缓解率.5年总牛存率及无疾病进展牛存率分别为92.9%、263%100%和952%j干扰*治疗失败细比较差异冇 统汁学（70.001）:CML慢性期严取血细胞虞少明显少于加速期从急变期（/V0.0001）非血液学创作用均少见 II轻徴 多因素分析站示供Q粋尼治疗前右干扰素等兀他治疗及停対时间K为彩响CML股件期患於获得细I個遗传 学缓解、PFS的独立不利因索 结论CML M期应用伊马野尼疗效佳.安全性好，少马瞽尼应作为其一线治疔药物 关键词：慢性粒细胞白航病$伊马祥尼ibcr/abl谢!令坊因中图分类号：557; 979.1文猷标识码：A文章编号6734254（2008）09-1660-03Therapeutic effects of imatinib on chronic myeloid leukemia in different phases and the factors allecting the effectsZOU Wai-yi, XU Duo-rong, SU Chang, LI Juan. LUO Shao-kaiDepartment of Hematology. First A Hi hated Hospital, Sun Yat-sen University, (kiangzhou 510080, ChinaAbstract: Objective To evaluate the therapeutic cttcct of imatinib on chronic myeloid leukemia (CML) in diflerent phases and analyze the factors that may atlcct the effects. Methods Eighty-five patients with CML in chronic phase 24 in accelerated phase and 19 in blastic phase patients were treated with imitinib. The hematologic response, cytogenetic response molecular response overall survival (OS), progression-free survival (PFS) and adverse events were analyzed in these groups Results The rates of complete hematologic response (CHR), complete cytogenetic response (CCyR) and complete molecular response (CMoR) of the patients in chronic phase were 100%. 82.4% and 21.2%, respectively, and the 5-year OS and PFS of these patients were 92.1%) and 84.7%. All these rates were signifkanlly higher than those in patients in accelerated and blastic phases (/O.OOOl). The CCyR. CMoR, 5-year OS and PFS in the 42 newly diagnosed patients in chronic phase were 92.9%, 26.3%. 100% and 95.2%. respectively, all significantly higher than those in patients with interferon therapy failure (P<0.00l). Severe lcukoc)1ojx:nia and thrombocytopenia occuiTcd at greater ircqucnccy in AP and BP patients than in chronic phase patients (P<0.0001). Nonhematologic toxicity was rarer and milder in patients in chronic phase. Multivariate analysis showed that interferon therapy prior to imitinib treatment and prolonged drug cessation were the independent factors that aHcctcd the achievement of cytogenetic response and PFS. Conclusion Early imitinib therapy can be cflcctivc and safe. and should be used as the first line dnig tor CMLKey words: chronic myeloid leukemia; imatinib; bcr/abl fusion gene1662南方医科大学学报（J South Med Univ）第28卷1662南方医科大学学报（J South Med Univ）第28卷慢性粒细胞白血病（CML）是一种造血F细胞恶 性克隆性疾病，约95%有标志性Ph染色体t （9；22） （q34；ql 1）,形成bcr/abl融合基因.伊4粋尼能特界性 抑制bcr/abl酪氨酸激酶，已广泛应用于治疗CML. 并取得巨大成功卩。本研究对比伊马松尼治疗CML 慢件期与进展期（包括加速期及急变期）患者的临床 疗效及安全性，探讨相关影响因索，以寻求CML更 合理的治疗方案。收稿日期：20080407基金项目：GIPAP场金作者简介：邹外一（1978）男轉| 朋韩电13922186055E-niail: waiyizou1材料与方法1.1研究对象所有病例为2002年12月2007年12月在中山 大学附属第一俣院就诊患者均符合国内统一的诊断 与分期标准2I,cml慢性期患者其中采用伊马替尼 一线治疗者42例急变期患者中急粒变10例，急淋 变6例急单变3例。1.2治疗方法伊马轿尼由诺华公司生产商品名格列卫，规格 为胶砸100 mg/粒，慢性期、加速期及急变期患者初 始剂S分别为400 mg/d .600 mg/d或800 mg/d.两例 慢性期患者由于不能耐受不良反应曾短期服用200 mg/d或300 mg/dc治疗过程中如出现严重血细胞 减少参技辽献II整剂址或暂停药'，疾病进展或 未达疗效则增加剂炭急变期患者均合并联合化疗。1.3观察内容治疗初期，毎周检査血谢規病情稳定后每月 检賁血常规、血液生化指标1次，毎3-6月检査骨 尴细胞形态学及免疫荧光原位杂交检测bcr/abl融 合呈因.达完全细胞遗传学缓解后采用实时定员 反转录多聚酶链反应检测。记城眼药后不良反应。 1.4疗效标准参照国内及国外疗效标准口 分为血液学完 ； 全缓解、主要细胞遗传学缓解、完全细胞遗传学 ； 缓解、主要分子生物学缓解及完全分子生物学缓解 1.5总生存半（OS）及无进展生存（PFS）半计算慢性期患者PFS为开始伊马替尼治疗至疾 病进展为加速期或急变期加速期患者PFS为开 始伊马棒疋治疗至疾病进展为急变期；急变期患 者仅il算0S.患者开始伊马替尼治疗至死亡、随 访截止或行造血干细胞移榊为OS。1.6安全性评估采用NCI/NIH奇性标准分级:.1.7统计学处理应用SPSS 10.0软件进行分析，数据以中位数（范 围）表示預计PFS和OS采用Kaplan-Meier方法分 析，单因素分析釆用Log-rank检验,多因索分析采用 COX回归分析，代0.05认为有统计学意义n2结果2.1疗效各期患者治疗结果见表1 CML慢性期患者完 全血液学缓解率、主要细胞遗传学缓解率、完全细胞 遗传学缓解率、主要分子生物学缓解率、完全分子生 物学缓解率，以及预计5年总生存率、无疾病进展生 存率均明显高于加速期及急变期患者（代0.0001）。而 CML慢件期中初治42例患若完全细胞遗传学缓解 率、完全分子生物学缓解率、预计5年总生存率及无 疾病进展生存率，与干扰索治疗失败组相比，差界冇 显著统计学意义（P0.001）,结果见表2、图lo表1伊马替尼治疔128例慢性期或进展期CML 者疔效（）疗效指标慢件期加速期急变期5完全血淞学10079.242.1<0.0001主住细胞遗传学缓無率87.141.710.5<0.0001完全细胞遗传学缓無率82.429.253<0.0001主耍分子牛物学缓無卒6&212.55.3<0.0001完全分子生物学缓無率21.24.20<0.00015年OS924&212.4<0.00015 年 PFS84.744.5/<0.0001I ：/*fi为加速期.急空期患与11性期比牧，均0.0001.表2慢性期CML患者初治组与或干扰素治疗失败组疗效比较（）疔效指标初治姐5 42）干扰衮治疗失败ffl（n-43）5完全fw«4遗祐学级解率92.970.1<0.001主程分子牛物学缓解净71.465.1<0.021完全分子生砌学缓解卒26.216.3<0.0015册OS10083.7<0.0015 年 PFS95.274.4<0.001ffl1伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病5年总生存率2.2副作用2.2.1血液学副作用血液学的不氏反应主要为白细 胞和血小板减少，多发生在治疗的27周CML进展 期患者IIIIV。血细胞妙少的发生率较慢性期明显增 高（/M.0001）.对于治疗过程中出现严直口细胞减少. 停用伊马替尼一段时间后均町冋升，绝大部分无需使 用粒细胞刺激因子，出现严重血小板域少10xl09/L的 患者必要时输注血小板，并没有出现严重的大出血 2.2.2非血液学副作用 非血液学的不良反应较常见 的是水肿、恶心、呕吐、乏力、腹泻等，其它肌肉疼痛、 皮疹、转氨酶升高等少见这些不便反应程度轻绝大 多数患者能用受，不需要调整剂駅或停药，仅有一例 慢性期,患者出现严重皮疹,从lOOmg/d起逐步增加 剂鼠及加用短程糖皮质激素后好转。23 CML慢,性期患者细胞遗传学疗效及PFS的影响 因素分析2.3.1细胞遗传学疗效的影响因索分析 单因素分析 显示:性别（ZM.784）、年龄M 40岁（戶0.725）、治疗|» 门细胞数M50xl07L（/M）.629）滑髓屮幼稚细胞数（C 0.402）、BCR.ABL融合基因阳性细胞数（* 0.360）、 Sokol评分（”=0.173）等与细胞遗传学疗效无明皑关 系，而病程M12刀（戶0.041）、发生严重血细胞减少 （戶0.016）、治疗前有干扰素等其他治疗（戶0.004）、 停药30d（/M）,006）为影响患者获得主要细胞遗传 学缓解率的不利因素eCOX多因索分析显示：治疗肋 有干扰素等具他治疗（戶0.030）、停药M30d（/M）.042） 为影响患者获得主要细胞遗传学缓解率的不利因索 2.3.2 PFS妙响因素分析单因素分析显示：性别 （戶0.820）、年龄M40岁（戶0.648）、治疗前白细胞数M50x 1OVL（A0.630）、BCR-ABL融合基因阳性细胞数 （戶0.420）、骨髓中幼稚细胞数（戶0.216）、Sokal评分 （戶0.112）、病程M12月（/M）.O74）等与PFS无明显 关系.而治疗洲右F扰索等其他治疗（40.002）、停 药M30d（/M）.006）、发生严币:血细胞减少（W0.025） 为影响PFS的不利因素COX多因素分析显示:治疗 前有干扰素等其他治疗（/M）.OO5）、停药多30d俨 0.042）为影响PFS的不利因素3讨论我们的研究结果显示伊马替尼治疗CML慢性 期患者5年总生存率达92.1%,同时伊马替尼便患者 获得更好的生活质量.这与IRIS （International Randomized Interferon versus ST1571 ）结果相近 5，伊马 替尼的卓越疗效促使NCCN修改CML治疗指南. 2008年NCCN仅将伊丐轿尼列为CML的一线治疗 “造血干细胞移槓被调整为二线治疗，国外右资料 显示.无论初诊还是接受过其他治疗的CML慢性期 患者,其疗效均理想而持久叭我们对比T CML慢性 期患者伊马替龙初治组与干扰索治疗失败组的疗效 则发现伊马桥尼初治恵者疗效更佳.明显优于干扰素 治疗失败后使用伊马替尼的慢件期患者，提示CML 慢性期患者在诊断时就应用伊马替丿已儿乎没柑耐药发 生而在后期应用耐药比率明显增高，所以CML慢性 期患者一旦确诊,应尽早给予伊马替尼治疗。本资料还发现，治疗耐有干扰素等其他治疗、停 药M30d是影响CML慢杵期患者获得细胞遗传学 效应及PFS的独芷不良因索，进一步证实CML慢性 期患者应早期给予伊马替尼治疗总荷洽疗过程中 出现血细胞减少而停药亦不利于获得长期疗效19J0 . 而继续便川右感染、出血的危险，我们观察到.这些患 者给予适当支持治疗后绝大部分并没冇出现严币:的 感染或大岀血Sokal评分建立于伊马替尼治疗时代之 前,在当前对预后的评估意义存在争议何,多数认为 Sokal评分与伊9韩尼疗效及疾病进展无关，我们的研 究结果也提示Sokal评分并非影响CML慢性期患者 获得细胞遗传学效应及PFS的独芷不良因素，因此.进 行多中心大宗病例的前瞻性临床试验.改进Sokal评 分系统可能对CML预后的评佔更右价值。我们发现，加速期和急变期完全血液学反应分别 为79.2%和42.1%.主要细胞遗传学反应分别为 41.7% 和 10.5%，预计 5 年 OS 率为 48.2%和 12.4%, 进展期患打疗效明显葢于慢性期 因此建议CML进 展期愿者在获得血汽 殳解后应尽快行造血细胞 移植无移悄条件若可密切监测血液学、细胞遗传学 及分子生物学抬标下増加伊气持尼剂员或改用X他 酪氨酸激側抑制剂七。本研究发现，伊马替尼治疗初期患者可出现严 載血细胞减少，以进展期患者多见，慢性期校少多数 经积极支持治疗町继续应用伊马替匕避免因停药时 间过长造成治疗失败他非血液学不良反应较费见 的有水肿、恶心、咽吐、乏力、腹泻、皮疹等，这些不良 反应程度较轻，绝大多数患者能闸受不需要训整剂 员或停药。参考文献：1 Fausel C. Targeted chronic myeloid leukemia therapy: Seeking a cureJ. Am J Health Syst Pharm. 2007.64(24 Suppl 15): S9-152 张之卤，沈 悌.血液觸诊斷及疗效怀准M.3«. Jt京：科学出 版社.2007: 134-8.3 江借砾研琲江沆等仍3柠胆治疗像性粒fW胞门11純加速 期疗效评价J中华血液学杂& 2004,25(6): 333-6.4 Bao F. Munker R. Lowery C. et al. Comparison of FISH and quantitative RT-PCR for the diagnosis and tbllow-up of BCR-ABL- poittive leukemias. J . Mol Diagn Ther. 2007. 11(4): 239-45.5 Druker BJ. Guilhot F. OBrien S. cl al. Five-year follow-up of patients receiving mutinib for cliromc myeloid leukemia J. N Engl J Med. 2006, 355(23): 2408-176 Ikchhaus A Dniker B. Sawyers C et al. Favorable long-term tbllowHip results oxer 6 years ibr response、urvial and safety with inutinib mesyhte therapy m chronic-phase chronic myeloid leukemia after tailure of interferon-alplu treatment J. Blood. 2008, 111(3): 1039-43.7 . Matsuo E. Miyazaki Y Tsutsumi C. et al. Inutinib provides durable molecular and cytogenetic responses in a practical setting for both newly diagnosed and previously treated chronic myelogenous leukemia: a study in nagasaki prefecture Japan J . Int J Heinatol. 2037, 85(2): 132-9.8 Palandri F. Iacobucci I. Quaranlelli F, et al. Long-term molecular responses to imatinib in patients with chronic myeloid leukemia: comparison betueen complete cytogefietic responders treated in early and m law chronic phase J . Haetnalologica. 2007.92(11): 1579-80.9 Darkow T. Ilenk IIJ. Thomas SK. el al. Treatment interruptions and non-adherence with imatinib and associated healthcare costs: a retrospective analysis among managed care patients with chronic myelogenous leukaemia J . PharnucoeconoinK： 2007.25(6): 481 -6.10 Sugita J, Tanaka J, Kurosawa M, et al. Efleets of the mean daily doies of imatinib during the first year on survival of patients with chronic myeloid leukemia in Japan: a study of the Hokkaido Hematology Study Group J . Eur J llaematoL 2008. 80(2): 160-3.11 Uynan M. Syed NN. Kakepolo GN. et al. Chronic phase chronic myeloid leukemia: response of imatinib mesylate and siginiicaiice of Sokal score age and disease duration in predicting the henatologica) and cytogenetic response J. J Aksoc Physicians India, 2007, 55(2): 103-7.12 iCintarjian H. Pasquini R. Hainerschlak N. ct al. Dasatinib or high- dose imatinib for chronic-phase chronic myeloid leukemia after tailure of first-line imatinib: a randomized phase 2 trial J . Blood, 2037. 109(12):5143-50.