医学遗传学第6章--群体遗传学.ppt
群体遗传学,Chapter 6,(Population genetics),基因频率和基因型频率、适合度、选择系数、近婚系数、亲缘系数Hardy-Weinberg定律、影响因素及其应用、近婚系数的计算遗传负荷 群体中的平衡多态现象（类型、DNA多态包括种类),第六章 群体遗传学,本章主要内容提示,第六章 群体遗传学,群体 一群可相互交配的个体群体遗传学 是研究群体中基因的分布及逐代传递中影响基 因频率与基因型频率的变化规律的科学。医学群体遗传学 研究人类致病基因在群体中的分布、变化规律的科学，也称遗传流行病学。,背景 群体（population）是指一个物种生活在某一地区内的、能够相互交配并能生成有繁殖能力后代的个体群，也称孟德尔式群体。 一个群体所具有的全部遗传信息称为基因库（gene pool）。 实际研究中，只能探讨某一对等位基因的情况狭义基因库,第一节 群体中的遗传平衡,一、基因频率和基因型频率,基因频率（gene frequency）: 群体中某一基因在其所有等位基因数量中所占的比例。 A%= - = p p + q = ? 基因型频率（genotype frequency）:群体中某一基因型个体占群体总个体数的比例。 AA%= -, 对于共显性和不完全显性 表型调查 基因型频率 基因频率,AA + a,AAAA + Aa + aa,1,MN血型在747人的人群中，MM有233人，MN有385人，NN有129人 基因型频率 MM=233 / 747=0.312 MM, MN, NN 0.312 0.515 0.173 基因频率 p=M=(747 MM 2+747MN) / (747 2) =MM+MN/2= 0.57 q=N=NN +MN/2= 0.43, 以 MN 血型（共显性）为例: 基因型频率基因频率,（1）基因型频率基因频率,设M的基因频率为p，N的基因频率为q，则 p = MM + 1/2MN q = NN + 1/2MN p + q =1,（2）基因频率基因型频率,设M的基因频率为p，N的基因频率为q，则 MM= p2 NN= q2 MN=2pq,p + q = 1 （p + q）2= 1 p2 + 2pq + q2 =1 MM MN NN,二、遗传平衡定律（Hardy-Weinberg定律）,1908年，英国数学家Hardy和德国内科医生Weinberg分别同时提出遗传平衡定律。, 内容： 在一定条件下，群体的基因频率和基因型频率在一代一代繁殖传代中保持不变。, 条件： （1）在一个很大的群体 （2）随机婚配而非选择性婚配 （3）没有自然选择 （4）没有突变发生 （5）没有大规模迁移,第一节 群体中的遗传平衡,Hardy-Weinberg定律, 假设在一个理想的群体中，某个基因座上的两个等位基因 A和a， 基因频率A = p，a = q p + q = 1,因此第一代基因型频率 AA = p2 Aa = 2pq aa = q2,婚配类型的频率,父方基因型 AA (p2) Aa (2pq) aa (q2) 母方 AA AA AA AA Aa AA aa 基因型 (p2) (p4) (2p3q) (p2q2) Aa Aa AA Aa Aa Aa aa (2pq) (2p3q) (4p2q2 ) (2pq3) aa aa AA aa Aa aa aa (q2) (p2q2) (2pq3) (q4),AA = p4 + 2p3q + p2q2 = p2（p2 + 2pq + q2）=p2（p + q）2 = p2 Aa = 2p3q + 2p2q2 + 2p2q2 + 2pq3 =2pq（p2 + 2pq + q2） = 2pq（p + q）2 = 2pqaa = p2q2 + 2pq2 +q4 = q2（p2 + 2pq + q2）=q2（p + q）2 = q2,A基因频率=AA+1/2Aa = p2 +1/2(2pq)= p2+pq = p (p + q)= pa基因频率= q,Hardy-Weinberg定律,假定有一对等位基因A和a，A的频率为p，a的频率为q，则： p + q = 1 (p + q) 2 = 1 p2 + 2pq + q2 =1 AA Aa aa 因此，当AA：Aa：aa = p2：2pq：q2时，这样的群体处于平衡状态。,Hardy-Weinberg定律,处于遗传不平衡的群体只需随机杂交一代后，即可达到遗传平衡。,例如：一个100人的群体中，AA有60人，aa有20人，Aa有20人，则： AA = 60/100 = 0.6 Aa = 20/100 = 0.2 AA：Aa：aa = 0.6：0.2：0.2 = 3：1：1 aa = 20/100 = 0.2 A = AA + 1/2 Aa = 0.7 a = aa + 1/2 Aa = 0.3,p2=0.492pq=0.42 q2=0.09,AA：Aa：aa p2：2pq：q2,Hardy-Weinberg定律,遗传不平衡群体在随机杂交条件下： 基因频率保持不变 A = 0.7 a = 0.3 基因型频率,精 子,A（0.7） a（0.3）,A（0.7） AA（0.49） Aa（0.21）,a（0.3） Aa（0.21） aa（0.09）,卵 子,AA = 0.49 Aa = 0.42 aa = 0.09,AA：Aa：aa = p2：2pq：q2,Hardy-Weinberg定律的应用,第一节 群体中的遗传平衡,（一）遗传平衡群体的判定 平衡时： 基因频率 p+q=1 基因型频率实际值与理论值相符 AA：Aa：aa = p2：2pq：q2不平衡时：比例不相符,例如：下列那个群体符合遗传平衡群体？ 请说明理由 1 . AA 0 Aa 60% aa 40% 2 . AA 60% Aa 0 aa 40% 3 . AA 36% Aa 48% aa 16% 4. AA 64% Aa 20% aa 16%,(二) 基因频率的计算,1、通过AR病群体发病率计算等位基因频率和各种基因型频率。,例如：已知白化病的发病率为1/10000，求白化病致病基因频率q和携带者 频率。 白化病为AR遗传病，患者为致病基因的纯合子，因此： 发病率 = q2 = 1/10000 q = 1/100 p = 1 q = 99/100 携带者频率 = 2pq = 2 1/100 99/100 = 0.0198 2pq/ q2 =p/q=0.0198/1/10000=198 这提示人群中有 2% 为白化病致病基因携带者，对于遗传咨询很重要。,第一节 群体中的遗传平衡, 对于一种罕见的AR遗传病 致病基因频率q很低，正常基因频率p1 ： 杂合携带者频率 = 2pq =2q 即杂合携带者频率约为致病基因频率的2倍。 杂合携带者 2pq 2 纯合患者 q2 q 提示:致病基因频率q越低，致病基因在群体中主要以杂合携带 者形式存在.,=,=,、计算AD病基因频率,群体发病率=AA+Aa=p2+2pq，p+q=1实际计算时，致病基因频率p很低，AA纯合个体少，p2可以忽略，因此： p2 0，q 1，发病率= p2+2pq 2pq 2p 所以对于AD遗传病： p= 发病率例如：丹麦某地软骨不全发病率 1/10000 致病基因A频率p= * 1/10000 =0.00005 正常基因a频率q=p=0.99995,3、X连锁基因的频率,男性表型频率=相应基因型频率=群体频率 我国某地区男性红绿色盲发病率女性纯合体频率男性相应表型频率的平方 女性发病率q2=0.072 0.5%, 对于一种罕见的XR遗传病 致病基因频率q很低， 男性患者 = 致病基因频率 = q 女性患者 = 致病基因频率的平方 = q2 男性患者 q 1 女性患者 q2 q提示：疾病越罕见，q越低，女性患者越罕见。,=,=, 对于一种罕见的XD遗传病 致病基因频率p很低，正常基因频率q1 男性患者 = 致病基因频率 = p 女性患者 = p2 + 2pq 2p 男性患者 女性患者,= 1/2,第二节 影响群体遗传平衡的因素,条 件 影响因素 （1）在一个很大的群体 小群体 （2）随机婚配而非选择性婚配 近亲婚配 （3）没有自然选择 选择 （4）没有突变发生 突变 （5）没有大规模迁移 迁移和基因流,影响Hardy-Weinberg平衡的因素, 一、突变,突变率以每代中每一百万个基因中发生突变的次数表示（n10-6/基因/代）,设一对等位基因A和a，A的频率为p，a的频率为q，A突变为a的突变率为u，a突变为A的突变率为v。因此：每代中由A突变为a的数量 = pu = （1q）u 由a突变为A的数量 = qv 当 pu = qv A和a的基因频率保持不变，群体处于遗传平衡 pu qv a的基因频率增加 pu qv A的基因频率增加,影响Hardy-Weinberg平衡的因素, 二、选择 指由于基因型的差别而导致生存能力和生育能力的差别,选择反映了环境因素对特定表型或基因型的作用，可以是正性选择或负性选择。, 适合度（f）：一个个体能生存并把他的基因传给下一代的能力，一 般用在同一环境中不同个体间的相对生育率衡量。实际上对特定缺陷的表型往往由于生育力下降有一个负性选择。,0 f 1,影响Hardy-Weinberg平衡的因素, 选择的作用在于增高或降低个体的适合度，一般用选择系数（S） 表 示。 选择系数（S）：在选择的作用下降低的适合度。 S = 1 f,例如：软骨发育不全的侏儒108人共生育了27个子女，这些侏儒的457个正常同胞共生育了582个子女，则： 27/108 f = = 0.2 582/457, 选择对AD等位基因的作用 若罕见的有害显性基因A的频率为p，选择系数为S，则每代中因选择而减少的A为Sp。实际上面临选择的是杂合子（H），因此： H = 2pq 2p p = H / 2 在一个遗传平衡群体中，因选择而被淘汰的A将由突变（v）补偿。 v = SH,因选择而减少的A为SH/2, 选择对AR等位基因的作用 若罕见的有害隐性基因a的频率为q，选择系数为S，则每代中面临选择的是隐性纯合子（q2），因选择而减少的a为Sq2 ，因此： 在一个遗传平衡群体中，因选择而被淘汰的a将由突变（u）补偿。,u = Sq2,影响Hardy-Weinberg平衡的因素,影响Hardy-Weinberg平衡的因素, 选择对XR等位基因的作用 若罕见的有害隐性基因Xa的频率为q，选择系数为S，女性纯合患者罕见，只有男性患者面临选择。因男性为半合子，故基因频率为q / 3 。每代中因选择而减少的Xa 为1/3Sq ，因此： 在一个遗传平衡群体中，因选择而被淘汰的a将由突变（u）补偿。,u = 1/3 Sq, 选择对XD等位基因的作用 若罕见的有害隐性基因XA的频率为p，选择系数为S，男性半合子（p / 3）和女性杂合子（2pq / 3）面临选择。因q 1，每代中因选择而减少的XA 为S（p /3 + 2p /3 ）= Sp ，因此： 在一个遗传平衡群体中，因选择而被淘汰的XA将由突变（v）补偿。 v = Sp,影响Hardy-Weinberg平衡的因素, 选择也可以通过增加适合度呈正性选择 例如：AR遗传病镰形细胞贫血 纯合子患者：严重的溶血性贫血和持续恶病质，f降低 杂合子：红细胞镰变，f增加 杂合子对疟疾具有相对免疫力，被疟原虫寄生后，比正常红细胞更能被有效清除，表现出抗疟性，在恶性疟疾流行区适合度增加。,对于某些AR遗传病，杂合子与正常纯合子比较，表现出适合度增加，称为杂合子优势。,影响Hardy-Weinberg平衡的因素, 三、小群体,在一个群体中，由于所生育的子女数目少，可导致等位基因的频率产生相当大的随机波动，称为随机遗传漂变。,小群体行成可能原因： 由于政治、宗教或地理原因从一个大群体中分离出来。, 由于某种因素使小群体中某些隐性突变基因携带者在逐代传递中该基因的频率高于原来的整个群体 某等位基因不可传递而消失，仅有另一等位基因，这种现象称为建立者效应。,影响Hardy-Weinberg平衡的因素, 四、基因流 随着群体迁移，两个群体混合并相互婚配，新的等位基因进入另一群体，将导致基因频率的改变，这种等位基因跨越种族或地界的渐进混合称为基因流。例如：B型血 等位基因起源于亚洲，逐渐向西流动，因此B型血的等位基因在亚洲频率高，跨越欧洲逐步降低。,疟疾,镰状细胞性贫血,地中海贫血,G6PD,影响Hardy-Weinberg平衡的因素, 五、近亲婚配,在34代内有共同祖先的个体间称为近亲，他们之间的婚配称为近亲婚配。,近亲婚配使子女得到一对相同等位基因的概率称为近婚系数（inbreeding coefficient，F）。,近亲婚配可以降低杂合子频率而增高纯合子频率，因此使不利的隐性表型面临选择，从而最终改变了后代的等位基因频率，导致后代发病率增高，尤其是罕见的AR。,亲缘系数：两个具有共同祖先的个体在某一基因座上具有相同等位基因的概率。,非随机婚配(non-random mating),选型婚配 (assortative mating)近亲婚配 (consanguineous mating),纯合子频率,影响Hardy-Weinberg平衡的因素,五、近亲婚配,1、常染色体基因：,P1,P2,B1,B2,S,A1A2,A3A4,A1A1 = （1/2）4A2A2 = （1/2）4A3A3 = （1/2）4A4A4 = （1/2）4,F = 4 （1/2）4 = 1 / 4,同胞兄妹间婚配,一级亲属间的近婚系数为1/4,影响Hardy-Weinberg平衡的因素,五、近亲婚配,常染色体基因：,P1,P2,B1,B2,S,A1A2,A3A4,A1A1 = （1/2）5A2A2 = （1/2）5A3A3 = （1/2）5A4A4 = （1/2）5,F = 4 （1/2）5 = 1 / 8,舅甥女间婚配,C,二级亲属间的近婚系数为1/8,影响Hardy-Weinberg平衡的因素,五、近亲婚配,常染色体基因：,P1,P2,B1,B2,S,A1A2,A3A4,A1A1 = （1/2）6A2A2 = （1/2）6A3A3 = （1/2）6A4A4 = （1/2）6,F = 4 （1/2）6= 1 / 16,表兄妹间婚配,三级亲属间的近婚系数为1/16,C1,C2,总 结,对于常染色体遗传： 一级亲属间的近婚系数为1/4,二级亲属间的近婚系数为1/8,三级亲属间的近婚系数为1/16,F常n =,12n+1,影响Hardy-Weinberg平衡的因素,五、近亲婚配,2、X连锁基因： 因为女性有两条X染色体，所以可以形成纯合子，会受到近亲婚配的影响。男性为半合子，近亲婚配不受影响。 计算X连锁基因的F值时，只计算女性F值。传递特点：男性的X连锁基因一定传给女儿，传递概率为1 男性的X连锁基因不可能传给儿子，传递概率为0 女性的X连锁基因传给女儿和儿子的传递概率为1/2,影响Hardy-Weinberg平衡的因素, 近亲婚配,X连锁基因：,P1,P2,B1,B2,S,X1Y,X2X3,C1,C2,X1X1 = 1 3 （1/2）3X2X2 = （1/2）5X3X3 = （1/2）5,F = （1/2）3+（1/2）5 +（1/2）5 = 3 / 16,姨表兄妹,影响Hardy-Weinberg平衡的因素, 近亲婚配,X连锁基因：,P1,P2,B1,B2,S,X1Y,X2X3,C1,C2,X1X1 = 0X2X2 = 12（1/2）4X3X3 = 12 （1/2）4,F = （1/2）4+（1/2）4= 1 / 8,舅表兄妹,影响Hardy-Weinberg平衡的因素, 近亲婚配,X连锁基因：,P1,P2,B1,B2,S,X1Y,X2X3,C1,C2,X1X1 = 0X2X2 = 0X3X3 = 0,F = 0,姑表兄妹,影响Hardy-Weinberg平衡的因素, 近亲婚配,X连锁基因：,P1,P2,B1,B2,S,X1Y,X2X3,C1,C2,X1X1 = 0X2X2 = 0X3X3 = 0,F = 0,堂表兄妹,总 结,对于常染色体基因来说，三级亲属F=1/16对于X连锁基因来说：姨表兄妹3/16舅表兄妹2/16姑表兄妹和堂兄妹0所以对于X连锁疾病，姨表兄妹婚配或舅表兄妹婚配比姑表兄妹或堂表兄妹危害还要大，姨表兄妹近亲婚配危害最大。,第三节 遗 传 负 荷,遗传负荷是指在一个群体中，由于致死基因或有害基因的存在而使群体适合度降低的现象。,遗传负荷包括突变负荷和分离负荷。,突变负荷是指由于基因的致死突变或有害基因突变产生而降低了适合度，给群体带来的负荷。,分离负荷是指由于杂合子（Aa）和杂合子（Aa）之间的婚配，后代中必将分离而产生一部分适合度降低的纯合子（aa），因而导致群体的适合度降低。,影响因素 近亲婚配 环境,第四节 平 衡 多 态 现 象,多态是指在一个群体中，存在由遗传决定的两种或两种以上的变异型或基因型，其中频率最低的形式也远远高于依赖突变所维持的频率。,对于同一基因座上的两个或两个以上的等位基因，等位基因频率至少为0.01，携带该等位基因的杂合子频率大于2%，则认为该基因座具有多态性。,平 衡 多 态 现 象,DNA多态性 RFLP（限制性片段长度多态性） 第一代遗传标记 VNTR（可变数目的串联重复） 第二代遗传标记 SNP（单核苷酸多态） 第三代遗传标记,染色体多态性 是指正常人群中经常可见到各种染色体形态的微小变异，又称异形性。 主要表现为同源染色体大小、形态或显带等方面的改变 D组或G组的随体增大、重复或缺如 Y染色体和短臂的长度 次缢痕区加长或缩短 染色体着丝粒区的荧光强度变异,平 衡 多 态 现 象,蛋白质多态性 氨基酸替代改变蛋白质的净电荷，电泳时蛋白质泳动速度不同。,酶多态性 酶多态性表现为许多酶存在同工酶的现象。,抗原多态性 红细胞抗原系统和白细胞抗原,
