Rho激酶抑制剂对急性冠脉综合征患者冠状动脉粥样硬化和血脂水平的影响.doc

Rho激酶抑制剂对急性冠脉综合征患者冠状动脉粥样硬化和血脂水平的影响【Abstract】 Objective：To observe the influence of Rho-kinase Inhibitor on coronary atherosclerosis and blood lipid in patients with ACS in PCI，and to explore the mechanism of anti arteriosclerosis.Method：A total of 238 patients with ACS underwent PCI were randomly divided into the treatment group（Rosuvastatin+Fasudil，n=102） and the control group（Rosuvastatin，n=136）.The high-dose Rosuvastatin（20 mg）was taken every night in a year.The differents were analyzed with SPSS，including blood lipid levels and the extent of the major coronary stenosis without stent coverage between two groups.Result：The plaque burden in the major coronary without stent coverage in the treatment group was obviously lower than that of the control group（P0.05），具有可比性，见表1。 1.2 方法 排除禁忌后，所有入选患者均予以拜阿司匹林、氯吡格雷、ACEI、受体阻滞剂等药物治疗，所有患者均经冠脉造影证实冠脉存在单支以上严重病变，须行血运重建，并按病变特点植入药物洗脱支架，记录冠状动脉主血管（左主干全程，前降支、旋支及右冠近、中段）无支架覆盖处的斑块负荷。两组均给予高强度瑞舒伐他汀（20 mg，每晚一次）治疗。治疗组在上述基础上加用Rho激酶抑制剂盐酸法舒地尔60 mg，加入0.9%氯化钠注射液250 mL静滴，1次/d，疗程2周。 入院后当天或次日取患者清晨空腹（8 h以上）静脉血10 mL行血脂、肝肾功能、血常规、心脏彩超等指标检测。随访1年，分别于出院后1、3个月、1年取患者清晨空腹静脉血行甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）等血脂指标检测。1年后复查冠脉造影或行冠脉CT检查，采用直径法测量的冠脉血管狭窄程度，记录冠脉主血管无支架覆盖处的斑块负荷情况。 1.3 统计学处理 采用SPSS 17.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验。组间数值比较采用独立样本t检验或Fisher确切概率法，均采用双侧检验，P0.05）。失随访原因为支架血栓（3例）、肿瘤（4例）、车祸（1例）所导致的死亡和患者不配合随访（10例）。 2.2 两组出院后1、3个月和1年血脂水平比较 与治疗前相比，随访期内两组TC、LDL-C均有明显下降（P0.05）；与出院后1个月相比，两组出院后3个月TC、LDL-C水平仍有显著下降（P0.05）；随访期内两组间比较，TG、TC、LDL-C水平无显著差异（P>0.05）。见表2。 2.3 术后1年两组冠脉主血管无支架覆盖处斑块负荷比较 术后1年复查冠脉造影或冠脉CT，治疗组冠脉主血管无支架覆盖处狭窄程度明显低于对照组，差异有统计学意义（P0.05）。见表3。 3 讨论 Rho激酶（ROCK）是一种蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶，是小GTP激酶Rho下游效应器7。研究显示Rho激酶可以降低内皮细胞的一氧化氮合成酶（eNOS），导致血管痉挛和血管收缩。ROCK激活可以导致内皮细胞的渗透性增高，促进平滑肌细胞迁移增殖，从而促进了动脉粥样硬化的形成和血管的重构8-10。另外，Rho激酶在巨噬细胞的趋向性、胆固醇的摄取和泡沫细胞的形成等动脉粥样硬化形成的重要机制方面起了关键性作用5。Rho激酶抑制剂法舒地尔通过抑制ROCK活性，可以快速增加内皮的一氧化氮合酶活性，促进内皮源性血管舒张以及血流介导的内皮源性的扩张，抑制平滑肌细胞的迁移，改善了内皮功能，减轻了血管重构11。在LDL-C受体敲除基因小鼠模型中，当给予高脂肪高胆固醇饮食后，通过ROCK途径的转录因子NF-B活性明显增强，而ROCK抑制剂能显著地抑制动脉粥样硬化斑块的进展12。因此，Rho激酶抑制剂成为预防和治疗心血管疾病的一个重要治疗策略。 瑞舒伐他汀作为新一代的他汀类药物，其通过抑制羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶，显著降低TC、LDL-C，减少动脉粥样硬化的发生。文献13研究显示瑞舒伐他汀具有肝选择性、水溶性、半衰期长等特点，较其他他汀类药物在降低血脂方面效果更强。更深入的研究显示瑞舒伐他汀具有调节内皮功能、减轻炎症反应、增加血小板稳定性和减少血栓形成等多效性作用14-17。Liu等18研究显示，在LDL-C降低同等程度的情况下，高剂量的他汀比低剂量的他汀联合依折麦布（ezetimibe）在改善内皮功能方面有更好的效果，可能与高剂量他汀有效抑制Rho激酶活性等因素有关。这项研究提示他汀多效性可能并不依赖于它的降脂作用。Laufs等19研究发现他汀类的多效性是通过抑制胆固醇生物合成过程中类异戊二烯介质的合成，阻止ROCK的激活，改变了RhoA/ROCK的信号途径而实现的。Nohria等20在对稳定型冠心病研究中首次发现他汀类药物可以抑制ROCK的活性，显著改善内皮功能。由此可见，ROCK抑制剂和他汀类药物在抑制ROCK活性，改善内皮功能和抗动脉粥样硬化方面具有协同性。 本研究结果显示，两组均给予高强度瑞舒伐他汀治疗，出院后1、3个月和1年两组TC、TG、LDL-C水平均较前有所下降，但两组同时期相比差异均无统计学意义（P>0.05），提示在瑞舒伐他汀治疗的基础上加用Rho激酶抑制剂，TC、TG、LDL-C等指标无进一步下降的趋势，也就是说Rho激酶抑制剂法舒地尔并无降低血脂水平的作用。但1年后随访冠脉造影或冠脉CT却发现，治疗组冠脉主血管无支架覆盖处斑块负荷明显低于对照组，差异有统计学意义（P0.05），但治疗组冠脉粥样硬化程度要明显轻于对照组（P 本研究入选的病例数仍较少，且有部分失随访，可能对统计结果有一定的影响，且本研究仅为单中心的，且病例均来之常武地区，不能排除有区域差异。另外，Rho激酶抑制剂法舒地尔目前仅有静脉制剂，且用药时间短（14 d），可能对其疗效产生一定的影响。期待有Rho激酶抑制剂的口服制剂出现，通过更大规模、多中心、随机对照研究以及延长随访时间来验证此结论。