2018年临床试验基本流程培训-王宏亮-文档资料.ppt

新药研发的六个主要步骤,发现苗头化合物,动植物提取与筛选；有机合成与筛选；既有药物分子改造；生物制品实体的设计、发现和筛选；其他途径：如既有药物的适应症拓展与转变、复方的研发等。,临床前研究 (非临床研究),工艺研发、产品制备；药效学；药理学；药代动力学（动物）；毒理学；处方研究。,研究新药申请(IND，即我国申请临床试验批件),临床试验；临床前研究（继续）补充,新药申请NDA,上市及监测,药品研发流程,发现/设计一个化合物,非临床研究,申请临床研究,批准临床研究,期临床试验（PK）,期临床试验,期临床试验,申报生产,获得上市许可,期临床试验,(即人体药代动力学试验),CFDA +省局,GLP,新药期临床试验,GCP,GMP,GSP,现考,现考,现考,药品研发特点,新药研发与注册是一项庞大而复杂工程，涉及多个不同学科 新药研发的投入高且周期长 新药研发风险大，成功率低 新药开发回报高 我国药品的自主创新能力比较差,药物临床试验,定义 药物临床试验是指任何在人体（病人或健康志愿者）进行的药物的系统性研 究，以证实或发现试验药物的临床、药理和/或其他药效学方面的作用、不良反 应和/或吸收、分布、代谢及排泄，目的是确定试验药物的安全性和有效性。 分类 1、生物等效性试验 BE 2、期临床试验 3、期临床试验 4、期临床试验 5、IV期临床试验,药物临床试验,生物等效性试验 BE 定义：生物等效性试验是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。 期临床试验（一般健康人群） 定义：将新药初次用于人体以研究新药的性质，称之为1期临床试验。人体耐受性试验、药代动力学试验、生物利用度试验均属于期临床试验。 目的：为制定给药方案提供依据。 期临床试验 对少数病人（一般100-500例）给药，对药物的治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性。为期临床试验研究设计和概要剂量方案提供依据。,药物临床试验,期临床试验 将药物用于更大范围的病人志愿者身上，进行扩大的多中心临床试验，进一步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价收益风险比。 目标：增加患者接触试验药物的机会，既要增加受试者的人数，又要增加受试者用药的时间；对不同的患者人群确定理想的用药剂量方案；评价试验药物在治疗目标适应症时的总体疗效和安全性。 IV期临床试验 药品上市后，广泛使用条件下考查其疗效及不良反应。,药物临床试验目的与意义,评价新药的临床应用价值 确定新药的最佳使用方法 适应症：发现最有可能从该新药治疗获益的病人人群 剂量：揭示获得最佳疗效和最小毒副作用的剂量范围 确定最佳的给药途径和给药方案，开发实际用药的剂型和配方 个体使用差异:确定具有个体差异的病人的生理状态（例如年龄，体重，肝和肾功能等）对药物的分布、代谢、生物转化、消除和作用的影响 禁忌症：揭示对药物不良反应敏感、易发、不耐受的人群 受其他因素的影响：例如食物、合并用药、并发症和病人依从性等 耐药性：发现病人在长期接受药物的治疗后对其反应降低的可能性，并探索避免或延缓这种可能的对策。 抗药性：探索潜在的病原体对抗菌、抗病毒及抗癌药物的耐药作用，并寻求避免或延缓这种作用的对策。,药物临床试验,药物临床试验目的与意义,提供新药注册的资料 28#、29#、30#、31#、32# 为医生和病人正确使用新药提供依据 药物经济学评价,药物临床试验流程,关闭中心,药物临床试验流程,研究者会议(方案讨论会),伦理委员会上会,启动培训会,中期会议,盲态审核会议,总结会议,黑夹子目录,黑夹子目录,黑夹子目录,黑夹子目录,临床试验设计,对照试验 目的：比较试验药物与对照品的治疗效果的差别有无统计学差异 安慰剂对照试验（安慰剂效应） 安慰剂也可能对病人产生一些相似的疗效，尤其是医生对病人给予乐观的暗示后。 所以安慰剂的疗效会随着时间的延长而降低。 说明：安慰剂对照，目前比较少见，一般用于无同类疗效上市药物的新药研发。 缺陷：伦理不好通过，经常将安慰剂用于双盲。 阳性对照试验 平行分组设计 交叉对照设计,开放试验 是指试验的治疗分配对所有试验参与者均不保密 盲法试验（Blinding或Masking） 在从事实验流行病学研究工作的过程中，由于受研究对象和研究者主观因素的影响，在设计、资料收集或分析阶段容易出现信息偏倚，为避免这种偏倚在设计时可采用盲法，使研究者或研究对象不明确干预措施的分配，研究结果更加真实、可靠。 单盲：单盲试验研究者了解分组情况，受试者不知道自己是试验组还是对照组 双盲：是指在试验过程中，研究者和受试者都不知道受试者所属的组别（试验组或对照组），数据管理人员在分析资料时，通常也不知道正在分析的资料属于哪一组 三盲：三盲试验指在试验过程中研究者、受试者及统计分析人员均不知道受试者所在的组别 双盲双模拟：当对照药与试验药的外型不一致(如片剂与胶囊)时，应使用双模拟技术来保证双盲设计,随机化方法 简单随机 在整个研究中心按照受试者入选的先后顺序，根据预定的随机方案分配入试验组或对照组 区组随机 根据受试者进入研究的时间顺序，将其分成内含相等例数的若干区组，block，区组内的受试者被随机分配至不同的组别 保证得到两种药物治疗的病人的数目在整体上相同 分层随机 可减少由于病情或治疗有关的特定因素（性别？年龄？病情轻重？）在两组中的分配不均匀而引起的不平和或偏倚,意向性分析原则（Intention To Treat Principle，ITT） ：是指基于有治疗意向的受试者（即计划好的治疗）而不是实际给予治疗的受试者进行评价的处理策略。是可以对结果做出评定的最好原则。其结果是随机到每一个处理组的病人即应作为该组的成员被随访、评价和分析，无论他们是否依从计划的处理过程。 全分析集（Full Analysis Set，FAS）：是指尽可能接近符合意向性分析原则的理想的受试者集。该数据集是从所有随机化的受试者中，以最少的和合理的方法剔除受试者后得出的。在选择全分析集进行统计分析时，对主要指标缺失值的估计，可以采用最接近的一次观察值进行结转。 符合方案集（Per Protocol Set，PPS）：亦称为 “可评价病例”样本。它是全分析集的一个子集，这些受试者对方案更具依从性，依从性包括以下一些考虑，如所接受的治疗、主要指标测量的可行性以及未对试验方案有大的违反等。将受试者排除在符合方案集之外的理由应在盲态审核时阐明，并在揭盲之前用文件写明。 安全数据集（Safety Set，SS）：安全性与耐受性评价时，用于汇总的受试者集称为安 全性数据集。安全性数据集应包括所有随机化后至少接受一次治疗的受试者。,Thank You!,