2018年抗心律失常药物临床试验评价-文档资料.ppt

CAST cardiac arrhythmla suppression trial l心律失常抑制试验( CAST)在临床上引起了巨大震动。其结 果表明,用I 类抗心律失常药物治疗心肌梗死后病人的室性早 搏和非持续室速, 非但不能改善病人的预后, 反而显著增加 了患者猝死和病死率。 l我们从CAST 试验获取的启示为: (1) 使用抗心律失常药物, 不仅应减少或消除室性早搏或非 持续性室速, 更重要的是改善病人的预后,降低猝死和总病死 率。 (2) 可减少室性早搏或非持续性室速的I 类抗心律失常药物 并不平行地改善病人的预后,反而使病人预后恶化。 (3) 室性早搏或非持续性室速对预后不是独立的预测指标。 (4) 对心肌梗死或心力衰竭合并有室性早搏和非持续性室速 的病人的治疗应针对预防基础心脏病的进展, 保护和改善心 室功能, 而不是单纯“围剿”室性早搏或非持续性室速。 循证医学的基本含义 l提出假设 l良好的实验设计 l严格控制的实施 l试验结果的客观解读 l试验结果的推广（不扩大化） AF Population (x 1000) Age (years)Age (years) 1519 2529 3539 5054 6064 8084 9094 7074 59 95 Population (x 1000)Population (x 1000) Atrial Fibrillation Prevalence Feinberg et al.Feinberg et al. Arch Intern Med. Arch Intern Med. 1995;155:471.1995;155:471. 500 400 300 200 100 0 30,00030,000 20,00020,000 10,00010,000 0 0 US population AF population Future of Atrial Fibrillation ATRIA Study Go et al. Go et al. JAMAJAMA. 2001;285;2370-2375 2001;285;2370-2375. Projected Number of Adults With AF in the US 1995 to 2050 Adults With AF (millions)Adults With AF (millions) 7.07.0 2.082.08 5.615.61 5.425.42 5.165.16 4.784.78 4.344.34 3.803.80 3.333.33 2.942.94 2.662.66 2.442.44 2.262.26 6.06.0 5.05.0 4.04.0 3.03.0 4.04.0 2.02.0 1.01.0 0 0 19901990 19951995 20002000 20052005 20102010 20152015 20202020 20252025 20302030 20352035 20402040 20452045 20502050 YearYear Controversy Rate Control and Anticoagulation versus Cardioversion and Rhythm Control Evidence BaseEvidence Base Rhythm or Rate Control in AF lPIAFPharmacological Intervention in Atrial Fibrillation (pilot) lSTAFStrategies of Treatment of Atrial Fibrillation (pilot) lAFFIRMAtrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management lRACERAte Control versus Electrical Cardioversion for Persistent Atrial Fibrillation lHOT CAFE How to Treat Chronic Atrial Fibrillation 5 5 Prospective, Controlled, Randomized Trials Comparing Prospective, Controlled, Randomized Trials Comparing 2 Different Treatment Strategies2 Different Treatment Strategies The AFFIRM Investigators. N Engl J Med. 2002;347:1825-1833; Carlsson et al. J Am Coll Cardiol. 2003;41:1690-1696; Gronefeld. Card Electrophysiol Rev. 2003;7:113-117; Van Gelder et al. N Engl J Med. 2002;347:1834-1840. Chest 2004;126;476-486 AFFIRM试验假设复律并维持窦律 优于单纯室率控制 l其中以AFFIRM试验的样本量最大, 最具代表性。AFFIRM 试验是一项欧美多国多中心临床试验, 入选4060 例年龄 65 岁或有其他危险因素的房颤患者, 随机分为抗心律失 常药物复律组和控制心室率组, 平均随访3.5 年后, l 两组的死亡人数分别为: 控制心室率组306 例、复律组 356 例( P=0.058) ; l 两组的次要终点, 包括缺血性脑卒中、严重出血及心脏骤 停等差异亦无显著性。其它试验的主要结果与AFFIRM试 验类似。此外, 这5 个试验中的3 个(AFFIRM、RACE 和 STAF) 均发现复律组的血栓栓塞事件发生率有高于控制心 室率组的趋势。 l上述试验的结果表明, 假设的复律并维持窦律的优越性并 未获证实, 而且控制心室率至少与复律和维持窦律相当,所 以应将心室率控制列为持续性房颤的一线干预对策。 Rhythm or Rate Control in AF l现阶段房颤复律和药物维持窦律的总体疗 效仍较差, 而房颤经导管根治技术则进步飞 快, 初步的临床试验的结果表明, 经导管消 融根治房颤在终点事件方面优于药物治疗 。 l对于某些特定患者的处理需要区别对待, 例 如AFFIRM试验的亚组分析就表明, 对于年 龄 6 Months Courtesy of G. Naccarelli, MD. Anderson J, et al. Circulation. 1989;80:1557-1570. Cumulative proportion of patients p = 84.3 % completed = 1 year follow-up1 year follow-up 31 withdrew consent31 withdrew consent 11 lost to follow-up11 lost to follow-up 85.1% completed = 1 85.1% completed = 1 year follow-upyear follow-up 27 withdrew consent27 withdrew consent 12 lost to follow-up12 lost to follow-up 79.6% completed = 79.6% completed = 1 year follow-up1 year follow-up 23 withdrew consent23 withdrew consent 5 lost to follow-up5 lost to follow-up A. All patients C. Ischemic Heart Disease B. Non-ischemic heart disease Drug Guidelines* for Maintaining Sinus Rhythm in Patients with AF *ACC/AHA/ESC. Fuster V, et al. J Am Coll Cardiol. 2001;38:1231-1250. Flecainide Propafenone Sotalol Flecainide Propafenone No (or minimal) Heart Disease Amiodarone, Dofetilide Disopyramide Procainamide Quinidine Consider nonpharmacologic options HFCADHypertension Amiodarone Dofetilide Sotalol LVH 1.4 cm Amiodarone Dofetilide Disopyramide Procainamide Quinidine YesNo Amiodarone Amiodarone Dofetilide Sotalol Disopyramide, Procainamide, Quinidine Yes AAD in ICD l为评价抗心律失常药物在ICD治疗病人的疗效和安全性 l分析了8个临床试验 1889 例病人的资料。抗心律失常药物包括 (amiodarone, sotalol, azimilide, and dofetilide)，control group (5个 试验为安慰剂，3个试验为b-blocker). l结果显示在减少ICD放电方面 amiodarone plus b-blocker 优于 b- blocker alone (HR 0.27; 95% CI 0.140.52) ， sotalol 优于 placebo (HR 0.55; 95% CI 0.40.78).。 lsotalol 与其它 b-blocker 比较(HR 0.61; 95% CI 0.371) 和azimilide or dofetilide 与placebo比较 (HR 0.78; 95% CI 0.581.04 and HR 0.67; 95% CI 0.431.04, respectively)效果不明确。 l尽管比较次要终点，所有AAD均有一定效果，但只有 amiodarone获 益最大。 lConclusion Amiodarone 在减少ICD放电治疗方面最有效。 European Heart Journal (2007) 28, 469477 (CIDS,AVID,CASH,CIDS,OPTIC,SHIELD III类药物 l胺碘酮 l索他洛尔 lAzimilide lDronedarone 胺碘酮 lCASCADE（Conventional Versus Amiodarone Drug Evaluation）的研究结果已经证实了胺碘酮 对于心脏猝死的二级预防是有效的。 l室颤复苏成功的患者被随机分配到经验性胺碘酮 治疗组及常规抗心律失常药物组，其药物选择根 据心电生理检查或者Holter结果。 l生存率、室颤复苏成功率、ICD伴发的晕厥在胺 碘酮治疗组明显优于常规药物组（82对69， 2年；66对52，4年；53对40，6年）。 Am J Cardiol 72:280287, 1993. EMIAT/CAMIAT lEMIAT（European Myocardial Infarction Amiodarone Trials）和CAMIAT（Canadian Amiodarone Myocardial Infarction Arrhythmia Trials） l试验评价了胺碘酮对于心肌梗死后伴有左室功能 不全（EMIAT）或频发室性早搏（CAMIAT）患 者总死亡率及心脏猝死一级预防的影响。 l参与研究的每个患者被随机分配到胺碘酮治疗组 和安慰剂组。 l两个研究的结果显示了胺碘酮组相对于安慰剂组 无论在室颤复苏率还是因心源性死亡都有明显下 降，然而胺碘酮对于全因死亡的影响并无益处。 Lancet 349:675682, 1997. GESICA /CHF-STAT lGESICA（The Group de Estudio de la Sobrevida en la Insuficiencia Cardiaca en Argentina） l试验报道了接受低剂量胺碘酮的患者相对于安慰剂的患者 在死亡率上有28的下降，其中大多数患者为非缺血性心 肌病。 l然而，CHF-STAT（Congestive Heart Failure-Survival Trial Antiarrhythmic Therapy）研究发现在胺碘酮组及安 慰剂组之间死亡率并没有差异。 lCHF-STAT试验入选的患者相对于GESICA试验缺血性心 脏病比例较高，其中冠心病亚组分析证实了胺碘酮没有生 存获益。在非缺血性心脏病组胺碘酮有使死亡率降低的倾 向。 l荟萃分析表明在此类临床情况下预防应用胺碘酮对总死亡 率及心律失常性死亡具有统计学意义但适度的获益。 Lancet 344:493498, 1994. N Engl J Med 333:7782, 1995. Circulation 96:28232829, 1997. Lancet 350:14171424, 1997. l基于上述研究结果，应用胺碘酮作为室性 心律失常及心脏猝死的一级预防仍有争议 。但重要的是，胺碘酮的应用并没有升高 死亡率，使其在心衰或者冠心病患者伴有 症状性心律失常，如房颤或症状性非持续 性室速时得以应用 索他洛尔 l索他洛尔在治疗一些室上性和室性快速性心律失 常时优于安慰剂、受体拮抗剂和I类药物。 l然而，索他洛尔在心梗后患者心脏猝死一级预防 上的结果令人失望。 l在SWORD（Survival With Oral d-Sotalol）研究 中，对比了d-索他洛尔和安慰剂在心梗后和左室 功能不全的患者中的作用，结果在索他洛尔组死 亡率有明显的升高，导致了研究的提前中止。因 此认为l-索他洛尔的受体拮抗作用在某种程度上 具有保护作用，尽管机制并不明了。 Lancet 348:712, 1996. 索他洛尔在预防植入ICD患者首次电击除颤和死亡的联合终 点上优于安慰剂。 N Engl J Med 340:18551862, 1999. 索他洛尔与胺碘酮不同，它能持续索他洛尔与胺碘酮不同，它能持续降低降低ICDICD患者的除颤阈值患者的除颤阈值 。索他洛尔的这个作用，加上其很少的心外副作用，使其。索他洛尔的这个作用，加上其很少的心外副作用，使其 成为植入成为植入ICDICD患者的一线抗心律失常药物患者的一线抗心律失常药物 J Cardiovasc Electrophysiol 7:952961, 1996. Azimilide lA-STAR lSVA-4 A-STAR l观察Azimilide在阵发性房颤病 人维持窦律方面的作用，无论 病人是否存在器质性心脏病 Am J Cardiol 2006;98:215218 All patients （无差异） With CHF/CHD （无差异） 比较房颤复发时间 结论：Azimilide 在阵发房 颤病人维持窦律方面无作用。 SVA-4 lAzimilide 用于治疗阵发房颤、房扑、和阵 发性室上速 l结论：Azimilide 125 mg 不能有意义的延 长症状性室上性心律失常的复发时间 J Cardiovasc Electrophysiol, Vol. 19, pp. 172-177 AFib/FL PSVT Dronedarone lANDROMEDA lDAFNE lEURIDIS 24:14811487 EURIDIS 357:987-99. ATHENA l随机、双盲、平行试验评价 Dronedarone 400 mg bid 预防房颤/房扑病人因心血管疾病住院率和 死亡率的临床效果。 ldronedarone, 是具有多通道阻滞作用，同时具有 I, II, III, and IV 类抗心律失常药物的特点。 l超过4,600房颤/房扑病人随机接受 dronedarone 400 mg bid 或安慰剂。 l主要终点是第一次住院或死亡时间 l试验在2006年12月已完成入组，1年随访期，正 在等待试验结果。 conclusion l因为amiodarone毒副作用持续时间较长，故应设 计针对dronedarone的长时间观察的临床试验以 排除同样的毒副作用。 l在ADONIS and EURIDIS试验中使用了800 mgd (400 mg twice a day）的剂量，但在DAFNE试验 中低剂量dronedarone(400 mg, twice a day)针对 房颤同样或更有效，故将来的试验应强调低剂量 。 l结论：dronedarone似乎是一种有前景的新型抗 心律失常药。其在低危病人的安全性及 amiodarone的较多副作用提示dronedarone在低 危病人预防房颤可能是有价值的药物。 l需进一步的临床试验证实其疗效及安全性。 小结 l类药物在CAST试验后在抗心律失常治疗中地位被贬低,普 罗帕酮限用于心脏无结构异常心功能正常者; l利多卡因的抗VT/VF的疗效不及胺碘酮; lBBs定位于AM I、心肌梗死后、心衰者的VT/VF、AF一级 二级防治上; l钙拮抗剂定位于阵发性室上速的治疗; lIII类药物除胺碘酮外,索他洛尔很少用 l胺碘酮借助于广的抗心律失常谱,低的致心律失常作用,而 且适用于器质性心脏病和/或心功能不全者,使胺碘酮在抗 心律失常治疗中地位倍受重视,但它的心外副作用不可忽视 l心律失常药物治疗20年来有一定的发展,虽然今天 的药物,还是20年以前的那些药物,但已经赋予了 新的认识（循证医学） l心律失常治疗重在后果,因此要区分哪种心律失常 要治疗,哪种心律失常不要治疗;不同的药物都有各 自治疗的对象,治疗危及生命的心律失常重在药物 的有效性,治疗目的为改善症状,重在药物的安全性 ;只有综合评估,才能正确地选择药物和正确地选择 治疗对象。 l这就是现今心律失常药物治疗滞后与发展并存的 现状。 小 结 小结 l尽管新的抗心律失常药物治疗与研究已有 不少进展。 l目前一部分房颤与其他快速性室上性心律 失常的治疗方法倾向于首选射频消融。 l但在今后长时期内，抗心律失常药物仍然 是临床广大病人治疗的不可缺少手段。特 别是安置ICD后的病人并用合适而安全的药 物，以减少其放电仍然非常重要. 安全、有效、可供长期使用的抗心律 失常药物仍在探索研究中！ 谢 谢！ 祝新春愉快！阖家欢乐！万事如意！