从一例疑难病认识IgG4相关性疾病-文档资料.ppt

,患者，女，49岁 因“右颌下腺肿大5年，口干眼干2年， 左颌下腺肿大1月”入院 患者5年前无明显诱因出现右颌下腺肿大，无疼痛，间断自服抗炎药无好转，且肿大逐渐加重，遂于当地医院行右颌下腺切除术，病理提示右颌下腺淋巴组织增生。未行特殊处理。2年前患者出现口干眼干，进食干性食物需饮水，眼干伴视物模糊，且双眼睑外侧出现黄豆大小硬结，泪腺彩超提示米库利兹病，1月前出现左侧颌下腺肿大，病程中鼻塞明显，平素左上腹腹胀不适，偶有胸痛、胸闷、气短，无发热，无皮疹、口腔溃疡、关节疼痛、光过敏、雷诺现象。 大小便、体力体重变化不明显,既往体健，否认特殊病史 查体：T36.8，P80次/分，R18次/分，BP100/70mmHg,浅表淋巴结未触及，双眼睑外侧均可触及黄豆大小硬结，无压痛，左颌下腺可触及大小约5cm*3cm肿块，口腔无溃疡，无猖獗齿，双肺呼吸音清晰，未及干湿性啰音，心律齐，无杂音，腹软，左上腹轻压痛，无反跳痛，肝脾肋下未及，双下肢不肿,入院检查：血常规正常，尿常规基本正常 肝肾功电解质、心肌酶谱、淀粉酶正常 RF、ASO、CRP正常，IgG14g/L, IgM0.8g/L, IgA3.3g/L，补体正常，ESR26mm/h，乙丙艾梅正常，肿瘤标志物、甲功正常 自身抗体（ANA系列、ANCA）抗心磷脂抗体均阴性,心电图正常 腹部彩超：胆囊多发息肉，胰腺体尾部低回声区，心脏彩超无异常，双侧腮腺、颌下腺、颈部淋巴结彩超：右侧腮腺多发低回声，双侧颌下腺多发低回声，双侧颈部及颌下区淋巴结显示 肺部CT无明显异常，左侧胸腔内限局性增厚伴钙化 胰腺增强CT：胰腺体积增大，建议MRI检查 胰腺MRI：胰腺体尾部增粗伴信号异常。 唇腺活检：间质纤维组织增生，有较多淋巴细胞浸润形成淋巴滤泡，部分为浆细胞，免疫组化：CD20滤泡（+），CD3部分（+），CD38（+），IgG4阳性浆细胞超过总浆细胞总数50% 血清IgG4：9.24G/L,诊断：IgG4相关性疾病,治疗：给予强的松20mg/d、甲氨蝶呤、羟氯喹口服，2周后患者双眼睑外侧硬结消失，左侧颌下腺肿大较前变小，鼻塞及左上腹不适好转，1月后左侧颌下腺肿块消失，激素规律减量，病情平稳,IgG4相关性疾病,一类原因、机制不明的进行性自身免疫病：血清 IgG4水平显著增高，受累组织和器官由于大量淋巴细胞和 IgG4阳性浆细胞浸润，进而组织纤维化发生肿大或增生性 /结节性病变，常伴阻塞性静脉炎。,认识历史,1995 年由Yoshida 提出自身免疫性胰腺炎，并认为该病的发病机制和自身免疫性因素相关。 2001年首次介绍AIP与IgG4 +浆细胞的关系，提出唾液腺、胆管和腹膜后组织等的类似病变， 活检标本显示：大量IgG4 阳性淋巴细胞浸润。 2003 年Kamisawa 等首次引入IgG4 相关性疾病的概念， 又称为IgG4 阳性多器官淋巴细胞增生综合征。 2010 年在Autoimmun Rev 杂志上宣布该种疾病的诞生。,IgG4,IgG是血清中免疫球蛋白的主要成分，约占血液中免疫球蛋白总含量的75%。其中40%-50%分布于血清中，其余分布在组织中。 IgG： IgG1、IgG2、IgG3、IgG4（3%-6%） IgG由B细胞合成，CD4+辅助性T细胞（Th）分泌的细胞因子对其有调节作用，有研究指出， 影响IgG4合成的主要是Th2细胞分泌的IL-4、IL-10、IL-12、IL-13和IL-21。一般认为IgG4的产生是慢性抗原持续刺激的结果,好发于中老年男性，激素治疗效果显著 日本报道该病发病率：2.8/100万-10.8/100万，我国仅为个案报道,发病机制,尚不明确 遗传因素：研究称日本人人类白细胞抗原HLA-DRB1*0405和HLA-DQB1*0401是该病的易感因子，而在韩国人中无天门冬氨酸的DQ1-57与疾病复发有关 细菌感染与分子模拟：Hp感染参与发病 自身免疫,组织病理学,大量淋巴浆细胞浸润 纤维化，特征性的形态为席纹状 闭塞性静脉炎,席纹样纤维化,浆细胞、嗜酸性粒细胞浸润,嗜酸性血管中心性纤维化,闭塞性静脉炎,IgG4阳性浆细胞浸润,闭塞性静脉炎,该疾病有以下几个特点：,血清IgG4水平升高； 受累器官或组织IgG4阳性浆细胞浸润； 病变组织可形成纤维化或硬化； 糖皮质激素治疗有效。 胰腺和唾液腺（腮腺、泪腺、下颌腺）是最常见的受累器。除此还可累及胆道、后腹膜、肾脏等器官，表现脏器的慢性炎症性病变,胰腺-AIP 泪腺和唾液腺-MD 颌下腺-Kuttners Tumor 胆系-硬化性胆管炎 腹膜后-腹膜后纤维化 肾脏-特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy,IMN）或小管间质性肾炎有关 另外，输尿管、肺、淋巴结、前列腺、垂体、甲状腺等均可受累，因此IgG4相关性疾病与多个学科、多个系统相关。,IgG4相关性疾病是一个系统性疾病,相关疾病谱,临床表现,中老年易患，男性多见、 临床谱广泛，包括多种疾病 发热、关节痛不常见 症状因受累器官不同而异，伴器官肿大，较隐匿 多系统均能受累，泪腺、唾液腺、胰腺最常见 多个器官受累常常不是同时出现,A 双侧下颌下腺；B 双侧腮腺；C 左侧泪腺；D 胰腺、左肾,AIP是以胰腺弥漫性肿大胰管广泛狭窄为主要特点的慢性炎症性疾病 多见于老年男性 轻微腹痛、周身不适、四肢乏力、恶心、厌食 部分患者阻塞性黄疽（多由于胰腺头部炎症肿胀压迫远端越管导致狭窄所致）,AIP（自身免疫性胰腺炎）,AIP的临床特点总结如下： 1）血清r球蛋白或IgG水平升高； 2）自身抗体阳性； 3）胰腺弥漫性肿大； 4）主胰管不规则狭窄； 5）胰腺的纤维化并淋巴细胞浸润； 6）无症状或轻微症状，通常无急性胰腺炎发作 7）胰腺钙化和囊肿少见； 8）激素治有效。临床上极易诊断为胰腺癌，而接受不必要的手术治疗。,MD（米库利次病）,1888年，米库利次报道了1例对称性泪腺、腮腺和颌下腺腺体肿胀为主要表现的病例，后来研究发现，肿胀的腺体中有大量淋巴细胞浸润，称此病为米库利次病。 长期以来， MD被认为是干燥综合征的1种； 发现MD仅在累及器官方面与ss相近，而在临床症状、并发症、自身抗体、免疫球蛋白亚类）和组织病理学(纤维化和硬化的IgG4 +细胞百分比) 及治疗方面与SS 有很大差异,MD与SS比较,(1)中老年，男性、女性均可发病，而ss则较多见于女性； (2)患者有显著的泪腺、唾液腺肿胀增大，但口干症、眼干症及关节痛症状相对较轻； (3)更多的患者合并自身免疫性胰腺炎(AIP)、过敏性鼻炎等自身免疫性疾病； (4)RF、ANA、抗SS-A/RO、抗SS-B/La抗体发生率较低； (5)血清IgG4水平显著升高，组织中有大量IgG4+细胞浸润；总IgG、IgG 1、IgG2、 IgE均较ss显著增高，而lgG3、lgA、lgM则显著降低； (6)组织具有典型纤维化和硬化； (7)对糖皮质激素治疗反应敏感。,RPF（腹膜后纤维化）,1905 年由法国学者Albarran 提出； 多见于老年男性， 早期无明显表现， 表现为腹膜后组织纤维化、硬化而引起腹腔内空腔脏器受压发生梗阻症状。 压迫肾、输尿管， 可导致肾盂积水， 引起腰部酸痛，严重时可引起急性肾功能衰竭。 压迫肠管， 导致不完全或完全肠梗阻； 压迫下腔静脉，导致下肢水肿等,病理组织学：IgG4+淋巴细胞广泛浸润； 多中心淋巴滤泡形成； 组织硬化和纤维化。 血清学检查有IgG4 淋巴细胞显著增高。 CT 可见脊柱两侧具有对称性软组织肿块。 B 超显示肾积水敏感性较高， 可作为随诊治疗效果及测定 肾积水变化的手段。 腹膜后纤维化患者多合并有AIP 或MD，并且多对激素治疗反应良好。,垂体,IgG4相关性垂体炎； 典型特征：垂体组织弥漫性肿大， 其间有大量IgG4 阳性淋巴细胞浸润； 多见于老年人， 男性、女性均有发病； 垂体前叶、后叶、垂体柄均可受累； 临床表现无特异性， 多表现为倦怠、无力、身体疲惫、体重减轻、厌食， 且可有不明原因的尿崩症,合并其他自身免疫性疾病， 如AIP、MD 、DM等； 急性发作时可导致垂体功能衰竭，病情危重； 垂体激素不同程度降低， 激发试验减低、混乱； 血清学：血浆IgG4 +淋巴细胞显著增高； CT/MRI 示垂体弥漫性肿大， 垂体柄增厚变大； 淋巴结活检： 大量IgG4 +淋巴细胞组织浸润； 经激素治疗后肿胀显著减小， 血浆IgG4 阳性淋巴细胞减低；,垂体肿大也见于淋巴细胞性垂体炎（LYH） 但LYH多见于年轻女性炎， 尤其是产后或怀孕时期; 垂体活检IgG4 阳性细胞进行鉴别诊断。,(1)临床上有单一或多脏器的弥漫性或特征性肿大、肿瘤、结节、肥厚的表现， (2)血清IgG4水平升高135mg/dl (3)组织病理有：有明显的淋巴细胞、浆细胞浸润及纤维化，IgG4阳性浆细胞浸润：IgG4/IgG阳性比在40%以上，且IgG4阳性细胞超过10个/HPF,满足：（1）+（2）+（3） 确诊 （1）+（3）拟诊 （1）+（2）疑诊 排除：Castleman 病、Wegener 肉芽肿、结节病、癌症、 恶性淋巴瘤等,IgG4-RD的鉴别诊断,系统性红斑狼疮、干燥综合征和系统性血管炎和恶性肿瘤患者中有部分血清 IgG4升高 肿瘤等疾病组织中也可出现 IgG4阳性浆细胞浸润。 上述诊断标准的注释中特别强调诊断 IgG4-RD必须除外受累脏器肿瘤（如癌、淋巴瘤），以及临床类似疾病（如干燥综合征、硬化性胆管炎、继发性腹膜后纤维化、肉芽肿性多血管炎、结节病）等。,存在下述任何一项需怀疑IgG4+相关性疾病,对称性泪腺，腮腺，颌下腺肿大 自身免疫性胰腺炎 炎性假瘤 腹膜后纤维化 组织病理提示淋巴浆细胞增生或怀疑Castlemans disease,存在下述任何两项需怀疑IgG4+相关性疾病,单侧泪腺，腮腺，颌下腺肿大 眼部肿瘤样病变 自身免疫性肝炎 硬化性胆管炎 前列腺炎 间质性肺炎 间质性肾炎 甲状腺炎或甲减 垂体炎 炎性动脉瘤 硬脑膜炎 纵膈纤维化,治疗,常规治疗：激素+免疫抑制剂 AZA、MMF、MTX、RTX、CD20单抗 复发治疗：激素仍有效,加用免疫抑制剂,首选AZA, 密切随访 评价指标： 血清IgG4水平下降常与影像学 及临床改善相关,日本方案：起始量 30-40mg/d（ 0.5-0.6mg/kg·d），病情改善后激素逐渐减量，3-6个月后减量至5mg/d，2.5-5mg/d维持3年。（25%复发） 梅奥方案：40mg/d×4w，每周减5mg，总共11周。（50%复发）,谢谢,