最新抗菌药物PK-PD与临床应用研究王睿-PPT文档.ppt

单击此处编辑母版 标题样式 单击此处编辑母版副标 题样式 *1 抗菌药物PK/PD研究 与临床应用 王 睿 解放军总医院 细 菌人 体 RESISTANCE PHARMACODYNAMICS INFECTION IMMUNITY ADR PHARMACOKINETICS 抗生素 抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物-人体-致病菌是 确定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK)与药效动力学（PD）是决定三要素相互关系的重要依据。 过去对PK与PD多是分割看待，近年来国外关于PK/PD研究工作已得到许多学者的关注，抗菌药物PK PD理论成为临床优化给药方案的重要依据。 内容简介 一、 抗菌药物的药代动力学 (pharmacokinetics, PK) 二、抗菌药物药效学 (Pharmacodynamics,PD) 三、抗生素PK/PD综合参数 四、PK/PD对不同类抗菌药物给药方案 的指导意义 一、抗菌药物的药代动力学 1.吸收： 吸收半衰期(T1/2)、生物利用度(F)、 达峰时间(Tmax)、 血药峰浓度(Cmax)等。 2.分布： 表观分布容积(Vd)、血浆蛋白结合率。 3.代谢： 肝微粒体细胞色素P-450酶系统是药物生物转 化的主要酶系。 4.排泄： 大部分抗菌药物经肾排泄，部分经肝胆系统排出 主要参数为：血浆消除半衰期(T1/2 ) 消除速率常数(Ke) 药物清除率(CL)。 24名受试者应用甲磺酸加替沙星400mg后血药浓度-时间曲线 二、抗菌药物的药效动力学参数 （抗菌药物合理用药技术平台) 1、MIC、MBC 通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90来表示 MBC与MIC值较接近时提示该药可能为杀菌剂。 2.累积抑菌百分率 以MIC试验中的药物浓度为横坐标，累积抑菌百分 率为纵坐标描记的量效曲线，可用于比较不同抗菌药 物效价强度。 图 浓度-累积抑菌率曲线 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 -101234567 抗菌药物浓度（logC） 累积抑菌率 （%） 3、杀菌曲线 是抗菌药物药效动力学曲线。以药物作用时 间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描记的时效曲 线。 曲线一般分三个时相：延迟期、杀菌期和恢 复再生长期。可比较不同抗菌药物的杀菌速度和 持续时间。 抗生素杀菌曲线 4、联合药敏指数（FIC） （Fractional inhibitory concentration index） B 药 FIC指数=MICA药联用/MICA药单用+MICB药联用/MICB药单用 FIC0.5-1 相加效应 FIC1-2 无关效应 FIC2 拮抗效应 左氧沙星与头孢硫脒联用对粪肠球菌（n=30）浓度-累积抑菌率曲线 注：左氧沙星单用，左氧沙星联用，头孢硫脒单用，头孢硫脒联用 抗生素后效应（postantibiotic effects， PAE ）系指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后 ，细菌生长仍然受到持续抑制的效应，是抗菌药 物对其作用靶细菌特有的效应。 5. 抗生素后效应（PAE） T cfu PAE 对照组 实验组 Fig PAE表示清除抗菌药物后，实验组与对照组恢复对数生长期时 相当于细菌数目增加1 lg的时间 PAE更新了传统的认为抗菌药物血药浓度 必须高于MIC水平的给药模式 替卡西林、亚胺培南、环丙沙星对金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的PAE 6、抗生素后促白细胞效应（PLAE） 指细菌与抗菌药物短暂接触后，产生非致死性 损伤，由于细菌形态改变，可增加吞噬细胞的识 别、趋化和吞噬作用，从而产生抗菌药物与吞噬 细胞协同杀菌效应，使细菌恢复再生长时间延长 。PLAE是抗生素体内PAE时间较长的主要机制。 Craig WA. Eur J Clin Microbils Infect Dis, 1993;12 (Suppl 1): 6-8 服药后时间 MIC MPC 血清或组织中药物浓度 MSW 7 MPC-防细菌变异浓度 （mutant prevention concentration，MPC） 抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于MPC，不仅可以治疗成功，而且不 会出现耐药突变；药物浓度低于MIC，自然不能达到预期的治疗成功，但也不 会选择耐药菌株。但药物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将 可能出现耐药突变。 三、抗菌药物PK/PD研究基本理论 抗菌药物治疗传统上以体外药效学数据MIC、 MBC、FIC、Kcs、PAE等为指导。 然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物 的抗菌活性，但由于其测定方法是将细菌置于固定 的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物浓度实 际上是连续变化的，因此不能体现抗菌药物杀菌的 动态过程。 抗菌药物PK/PD研究将药代动力学与药效动力 学参数合二为一 。 抗菌药物药代动力学与药效学相关性模式图 我室所做研究内容 图1.加替沙星杀菌曲线 图2.阿米卡星杀菌曲线 图3.哌拉西林杀菌曲线 一、PKPD相关性体外杀菌曲线研究 注：从三种药物不同浓度对E. coli ATCC25922的杀菌曲线结果可见，加替沙星和阿米 卡星的杀菌曲线显示了明显的浓度依赖性，而哌拉西林则显示了非浓度依赖性，其杀菌 活性的饱和状态产生于4MIC处. 浓度依赖性药物 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B等 。 其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间 关系不密切。可以通过提高Cmax来提高临床疗效，但Cmax 不能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类 药物尤应注意。 用于评价浓度性药物杀菌作用的参数主要有： SBA FBA AUC0-24/MIC(AUIC) Cmax/MIC等 SBA或FBA 指给药后可以杀灭99.9%细菌的最大血清或体液 稀释倍数，它与血药浓度成正比，与MBC成反比，是 反映PK/PD的综合参数。 研究表明,对于细菌性心内膜炎、菌血症、中性粒 细胞减少伴发热等严重感染，峰值SBA应大于8，临床 治疗方有效。 FBA可反映给药后脑脊液、胸腹水、胆汁、胰液 、尿液等体液杀菌效价，为控制局部感染设计给药方 案的参考依据。 1、王睿主编，临床抗菌治疗手册.第一版.人民军医出版社，1994；79-82 2、Lorian V. Antibiotics in Laboratory Medicine. 4th edit,Williams 11(6):426-39 Lister PD. et al. J Antimicrob Chemother 1999 Jan;43(1):79-86 时间依赖性药物 -内酰胺类、林可霉素类、磺胺类等 。 抗菌作用与同细菌接触时间密切相关，而 与峰浓度关系较小，主要评价参数为: TMIC AUCMIC 时间依赖性药物TMIC大于给药间隔时 间的50%，临床疗效较好。 时间依赖性且 抗菌活性持续时间较长的抗菌药物 阿齐霉素等部分大环内酯类 、链阳菌素类、碳青 霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等。 主要评价指标： AUC/MIC， TMIC T1/2ß PAE 如氟康唑，AUC0-/MIC=20可获得较好疗效。 Craig WA. Beijing international symposium on antibiotics(post congress of the 7th WPPCCID,2000.) 给药方案设计 为保证药物在体内能最大地发挥药效，杀 灭感染灶病原菌，应根据药代动力学和药效学 相结合的原则给药。 青霉素类、头孢菌素类和其他内酰胺类、 红霉素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日 多次给药。 氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次 (重症感染者例外)。 抗菌药物临床应用指导原则 单击此处编辑母版 标题样式 单击此处编辑母版副标 题样式 *27 四. PK/PD对不同类抗菌药物 给药方案的指导意义 1、氨基糖苷类药物PK/PD研究 氨基糖甙类抗生素对治疗细菌引起的严重感染有 很好的疗效，其抗菌谱广，抗菌活性强，然而由于其 耳、肾毒性较大，限制了其在临床的广泛应用。近年 来PK/PD研究与个体化给药方案和临床治疗药物监测 研究的进步，开创了氨基糖甙类抗生素新的应用前景 ，只要合理设计给药方案，可以使氨基糖甙类抗生素 较安全有效的应用于临床。 氨基糖苷类日剂量单次给药 1、提高抗菌活性 氨基糖苷类属于浓度依赖型抗生素，氨基糖苷类Cmax/MIC与 临床疗效呈正相关。 在日剂量不变的情况下，单次给药可以获得较多次给药更高 的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，从而明显提高抗菌活性和临床 疗效。但应注意Cmax不得超过最低毒性剂量。 2、降低耐药性发生 Gould IM,Milne K and Jason C. Drug Exp Clin Res.1990;16:6218. 3、降低肾毒性 Verpooten GA,Giuliano RA,Verbist L,et al. Clin Pharmacol Ther 1989;45:22-27 4、降低耳毒性 Fishman D N ,Kaye K M. Infect Dis Clin Nirth Am ,2000，14(2):475 氨基糖苷类对236例革兰阴性杆菌感染的患者 Cmax/MIC与临床疗效关系图 注：结果表明Cmax/MIC越高，临床有效率越高，显示了浓度依赖 性的特点，当 Cmax/MIC达到812时，临床有效率高达90，提示可通过增加给药剂量来提 高临床疗效。 右图 Qd 组第5号豚鼠左耳第一回扫描电镜（×1700倍）外毛细胞局限的散在缺失 左图 正常对照组第7号豚鼠左耳第一回扫描电镜（×2200倍） Bid 组第6号豚鼠右耳第三回下段扫描电镜（×1110倍）外毛细胞广泛的 散在缺失，累及第二排和第三排外毛细胞。 2、氟喹诺酮类药物PK/PD研究 图 环丙沙星对铜绿假单胞菌的浓度依赖性杀菌曲线 环丙沙星AUC24h/MIC与临床治愈率及细菌清除率 时间依赖性抗菌药物，当药物浓度达到较高水平 后，再增加浓度，并不能增加其杀菌作用 。 不同浓度的头孢曲松对肺炎链球菌的体外杀菌曲线 3、-内酰胺类抗生素 如图显示：在每日给药剂量相同的前提下，如果头孢噻肟的浓度超过对 化脓性金黄色葡萄球菌的MIC值维持时间超过50%给药间隔时间，其细 菌清除率显著增加，与其最大抗菌作用相差无几。 I. Gustafsson et al. Antimicrobial Agents And Chemotherapy. Sept.2001,p.2436-2440 4、大环内酯类PK/PD研究 4种大环内酯类药物对肺炎链球菌的杀菌曲线 结果表明2种酮内酯类药物Telithromycin和ABT-773呈浓度依赖性 大环内酯类为时间依赖性，但其中的酮内酯类属浓度依赖性。 5、糖肽类抗生素 PK/PD研究 (a)在万古霉素2, 4, 8, 16, 和64倍MIC对 S. aureusATCC29213 的KCs. (b)在万古霉素2, 4, 8, 16和64倍MIC对 S. epidermidisATCC29886 的KCs 结果提示万古霉素属于时间依赖性抗菌药物 。 图：LINEZOLID治疗大鼠股部肺炎链球菌感染 PK/PD参数与细菌学疗效关系 可见LINEZOLID TMIC与细菌学疗效相关系数最高为84，当TMIC 为40即可达到良好的细菌学疗效。