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概 述,肾小球肾病（C3 glomerulopathy，C3G）是新近发现 的一类因补体旁路途径异常激活或异常调控导致的肾小球 肾炎。 Verroust等在1974年最先描述此类疾病特征，即免疫荧光 下仅见C3沉积，未见免疫球蛋白和C1q沉积。 Fakhouri等在2010年正式提出C3肾小球肾炎的概念，免疫 荧光下见明显的C3沉积，很少或无免疫球蛋白沉积，而不 论沉积部位。 2012年在英国剑桥首次召开了C3肾病专家共识会，明确了 C3肾小球肾病的概念。,概 念,免疫荧光染色补体C3沉积，不伴或伴少量免疫球蛋白沉积 包括致密物沉积病（DDD）和C3肾小球肾炎（C3GN） DDD：C3沿毛细血管袢沉积，伴少量或不伴免疫球蛋白沉积 C3GN：单纯C3沿毛细血管袢沉积，无免疫球蛋白和C1q沉积 光镜下可表现为：系膜增殖、膜增殖、毛细血管内增生、新月体，少数光镜下表现正常,免疫荧光,DDD,C3GN,C3GN,仅41%DDD只有补体C3沉积，不伴免疫复合物沉积，59%可伴IgM沉积（最高1+） 80%以上C3免疫荧光在2+以上 C3免疫荧光强度较其他免疫分子强度级别2+,C3GN C3沉积,C3GN IgG沉积,免疫荧光,a.DDD强嗜锇性高电子致密物基底膜广泛沉积 b.DDD强嗜锇性高电子致密物基底膜节段性沉积,c.C3GN电子致密物沉积，基底膜增宽 d.C3GN上皮下驼峰样电子致密物沉积,电镜,分 型,MPGN I,MPGN II,MPGN III,膜增性肾小球肾炎,历史分类,I 型MPGN,II 型MPGN 致密物沉积病(DDD),III型 MPGN,光镜改变,系膜增殖伴插入及GBM双轨征（MPGN样改变）,各类肾小球组织学改变伴或不伴MPGN样改变,MPGN样改变，通常伴膜性特征,电镜改变,系膜及内皮下沉积,系膜及膜内电子致密物沉积,系膜、内皮下、上皮下和/或膜内沉积,免疫荧光,C3及IgG和/或IgM，C1q,仅有C3,仅有C3,仅有C3,C3及IgG和/或IgM，C1q,现代分类,I 型MPGN,C3 肾病,III型MPGN,C3GN,DDD,C3GN,DAgati VD, et al. KI. 2012; 81：434,发病机制,C3G的发病机制主要因补体旁路途径异常激活或调节异常。 补体激活途径涉及经典途径、旁路途经及甘露糖结合凝集素活化途径。 C3在上述3条补体途径中起枢纽作用，3条途径具有共同的末端通路，即膜攻击复合物（C5b-9）。 补体旁路途径中关键的活化蛋白是C3和补体B因子。补体H因子(CFH)、补体I因子(CFI)和CD46是补体旁路途径中重要的抑制蛋白。,补体系统,补体相关检测,Mayo Clin Proc. 2013;88(11):1284-1293,部分单克隆免疫球蛋白可能模拟补体调节蛋白或C3转化酶抗体，进而激活补体旁路途径，导致旁路途径的补体成分沉积于肾小球，诱发C3肾病。,浆细胞病相关C3肾病,临床表现,C3G临床表现多种多样，与病理改变可能有关。 主要表现为高血压、肾病型蛋白尿和进行性肾功能损害， 也可表现为肉眼血尿发作和急性肾损伤，也可以无明显蛋白尿。,C3肾小球肾病:临床病理特征和结果预测因子 回顾分析英国和爱尔兰1992年-2012年NHS资料库 80例符合C3肾小球肾病诊断，其中21例致密物沉积病，59例C3肾小球肾炎，占肾活检病例数1.34% 推算经肾穿刺证实C3肾小球肾病人群发病率为1/100万人年,DDD与C3GN相比，患者更年轻化，C3水平更低； 血肌酐、蛋白尿、血尿、血白蛋白、高血压、C4、肝功能无统计学差异。,DDD：易出现新月体； C3GN：更易出现肾小球硬化、间质纤维化、小动脉硬化。,光 镜,电 镜,C3GN：可在上皮下、内皮下、系膜区及基底膜沉积； DDD：主要沉积在基底膜。,A.DDD电子致密物在基底膜沉积 B.C3GN电子致密物在系膜和毛细血管基底膜沉积 C.C3GN电子致密物在系膜区、基膜内和上皮下沉积 D.C3GN电子致密物散在、稀疏地沉积于毛细血管基膜,预 后,70例随访患者，20例（29%）进展至终末期肾病，中位时间为28个月,根据Cox比例风险模型分析，年龄大于16岁、DDD亚型、新月体是C3GN终末期肾病的独立预测因子。,免疫抑制治疗 血浆置换 肾移植 抗补体C5治疗：依库珠单抗,治 疗,免疫抑制治疗,目前证据不支持免疫抑制治疗。 KDIGO指南建议：成人和儿童特发性膜增生性肾炎伴肾炎 综合征和进行性肾功能下降初始治疗可口服环磷酰胺或 骁悉加小剂量激素，疗程6个月。 激素：治疗致密物沉积病无效； 骁悉和利妥昔单抗：不能改变C3肾小球肾病肾脏预后； 激素+骁悉+利妥昔单抗：肾移植复发疗效不佳； 雷公藤多苷,1.Am J Transplant , 2012,12(4): 1046-1051. 2.Kidney Int,2012,82(4):465-473. 3.Clin J Am Soc Nephrol, 2012, 7(5): 748-756.,17例C3肾小球肾炎患者，13例应用雷公藤+免疫制剂治疗 1例尿蛋白定量正常，尿沉渣镜检红细胞20万/ml 6例尿蛋白和尿RBC下降均超过50% 7例病情无变化 1例血清肌酐倍增 1例进入终末期肾病,目前证据不支持血浆置换，仅有个案报道。 有报道致密物沉积病、补体H因子遗传缺陷在免疫抑制治疗的同时进行血浆置换治疗无明显获益； 有报道致密物沉积病经血浆置换后急性肾损伤得到恢复； 有报道致密物沉积病经血浆置换后C3NeF得到清除，但临床未能获得持续缓解。,血浆置换,McCaughan JA. Am J Transplant , 2012,12(4): 1046-1051.,肾移植,小样本临床数据显示C3肾小球肾病肾移植后复发风险高 DDD移植后复发率50-60%，移植后失功率10-20% 22例DDD肾移植后10例复发（45.5%） 10例C3肾小球肾炎6例复发（60%）,1.Pediatr Nephrol,2012,27(5):773-781 2.Clin J Am Soc Nephrol, 2012, 7(5): 748-756.,依库珠单抗,依库珠单抗（eculizumab），抗补体C5单克隆抗体，2008年被美国FDA及欧洲ECMP批准用于阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH) 的治疗，2011年被批准用于治疗非典型溶血尿毒症综合征（aHUS）。 个案报道和小样本临床试验结果对C3肾小球肾病有效。,依库珠单抗库珠单抗治疗C3肾球肾病,C5,近端补体,末端补体,1. Soliris® (eculizumab) Summary of Product Characteristics. Alexion Europe SAS; 2012. 2. Rother RP et al. Nature Biotech. 2007;25(11):1256-1264. 3. Walport MJ. N Engl J Med. 2001;344(14):1058-1066. 4. Figueroa JE, Densen P. Clin Microbiol Rev. 1991;4(3):359-395.,C5a,C5b-9,C5b,C3,C3a,C3b,补体级联反应,依库珠单抗特异性地与末端补体C5结合，防止C5转化酶将其裂解成为C5a和C5b。,依库珠单抗治疗病例报道,17岁DDD患者，病史7年，表现为大量蛋白尿，肾功能正常，肾活检示40%肾小球硬化。,Vivarelli M, e. N Engl J Med 2012; 366: 11631165.,IF：C3和C5b-9减少 LM：系膜增生进行性减少，肾小球毛细血管袢厚度明显改善 EM：致密物沉积减少,Vivarelli M, e. N Engl J Med 2012; 366: 11631165.,15岁DDD患者，激素治疗5年无效； 补体C3低，C3肾炎因子阳性，可溶性C5b-9水平升高， 肾功能正常。,依库珠单抗治疗病例报道,Vivarelli M, e. N Engl J Med 2012; 366: 11611163.,Vivarelli M, e. N Engl J Med 2012; 366: 11611163.,依库珠单抗应用指征,新近诊断的C3肾小球病患者，有活动性炎症病变(新月体形成和毛细血管内增生)及少量的间质纤维化，肾小球出现硬化改变前早期应用 血肌酐、蛋白尿水平和膜攻击复合物水平增高的患者 通过测定C5-9的水平预估依库珠单抗治疗效果,1.Rev Clin Esp, 2014; 214（5）: 266274. 2.Semin Thromb Hemost,2014,40（4）：472-477,谢谢！,
