最新临床药理23-PPT文档.ppt

概述 n病毒感染，特别是 “非典”的肆虐,已成为现代社会人 们关注的一个沉重话题。有数据显示，约60%的流 行性传染病是由病毒感染引起的。 n抗病毒药物的研究与开发,自然成了医药界投资的热 点。乙肝免疫球蛋白、齐多夫定、拉米夫定、单克 隆抗体、干扰素等一系列抗病毒药品已成新宠。 n迄今，全世界已发现的病毒超过3000种,而且新 的病毒还在不断被发现。 n2002年8月在巴黎召开的世界病毒学大会上,由 国际病毒分类委员会提出的第7份报告收录了 3600多种病毒,其中使人类致病的病毒有1200多 种，分为29个科，7个亚科，53个属。 n上世纪80年代医学家发现的人免疫缺陷病毒 (HIV)所致艾滋病是危害性极大、死亡率很高 的传染病。 n1991年至今新发现的人类传染性病毒有庚型肝 炎病毒，人疱疹78型病毒，引起成人呼吸窘 迫综合征的Sin Nombre病毒，巴西出血热Sabia 病毒和委内瑞拉出血热Guanarito病毒等。 n对病毒性疾病的治疗至今仍缺乏专属性强的药物。 n临床上常用的药物主要有如下几类： Ø抑制病毒复制的抗病毒药 Ø增强机体免疫功能的免疫调节剂 Ø针对临床症状的止咳、镇痛、解热和消炎等治疗药 Ø防止继发感染的抗感染药 Ø预防病毒感染的疫苗及阻断病毒传播的消毒药等。 n 抗病毒药在某种意义上说只是病毒抑制剂(virustatic agentis)，不能直接杀灭病毒和破坏病毒体，否则也会损伤 宿主细胞。 n抗病毒药的作用在于抑制病毒的繁殖,使宿主免疫系统抵 御病毒侵袭,修复被破坏的组织，或者缓解病情使之不出 现临床症状。 n至今，某些病毒性疾病如脊髓灰质炎和狂犬病还没有抗病 毒治疗药，只能靠疫苗预防，一旦错过防疫期,后果十分 严重。 抗病毒药物展史： n 20世纪80年代前有9种抗病毒药物： Ø碘苷（Idoxuridine,IDU)； Ø马啉胍（moroxydine,ABOB)； Ø三氟胸苷（trifluridine,TFT）； Ø环胞苷（cydocytidine,CC）； Ø阿糖腺苷（Vidarabine） ； Ø阿糖胞苷（cidarabine,Ara-C）； Ø甲红硫脲； Ø利巴韦林（三氮核苷、ribavirin,RBV）； Ø金刚烷胺（amantadine）。 n20世纪80年代有4种： Ø齐多呋啶（叠氮胸苷，zidovudine，立妥威，Retrovir ZDV，第一个抗艾滋病HIV药，参照药）； Ø膦甲酸钠（trisodiun,phosphonformate, PFA）； Ø阿昔洛韦（forscarnot,acyclovir, 1981）； Ø金刚烷胺。 n 20世纪90年代初有8种： Ø贲昔洛韦（pencidovir,PCV）； Ø泛昔洛韦（famciclovir,FCV，是PCV的前体）； Ø伐昔洛韦（万乃洛韦，valacyclovir,VCR,1985年6月，在体内ACR ）； Ø更昔洛韦（ganciclovir,GCV）； Ø西多福韦（cidofovir）； Ø去羟肌苷（dideoxyinosine，DDI地丹诺辛-Didanosine，惠妥滋- Videx）； Ø二脱氧肌苷（dideoxyinosine）； Ø司他夫定（stavudine，赛瑞特，1994年6月，治疗艾滋病歉疗效最 好的药物之一）。 Ø拉夫咪啶（贺普丁，lamivudine,治疗 乙肝的抗HIV药）； Ø沙奎那韦（saqunavir）； Ø茚地那韦（indinavir，佳息惠）； Ø瑞妥拉韦（ritonavir，利托拉韦）； Ø奈非那韦（nelfinavir）； Ø依非韦伦（efavirenz,stocrin,施多宁） ； Ø责纳米韦（zanamivir，扎那米韦） ； Ø奥司他韦（oseltamivir，奥塞米韦） ； Ø德拉维丁（Delavirdine）； Ø安伦拉韦（Amprenavir，安普那韦 ）； Ø罗平拉韦（Lopinavir）； Ø扎西他滨（Zalcitabine,DDC）； Ø阿巴卡韦（Abacavir、ABC、 Ziagen）； Ø奈韦拉平（Nevirapine、维乐命、 Viramune）； Ø阿德福韦（adefovir）； Ø氟双脱氧腺苷（F-ddA）； Ø干扰素； n20世纪90年代后开发的共17种： n2001年后开发的有6种： Ø神经氨酸苷酶抑制剂：帕拉米韦（Peramivir） Ø唾液酸酶抑制剂（2种）：BCX1812、Pleconaril（Viropharma）- 能与EV的VP1整合，抑制病毒附着宿主细胞和脱胞膜 Ø解旋酶-引物酶复合体抑制剂（2种）：BAY57-1293（德甲拜耳）、 BILS197BS（美国Boehringer Ingelheim）-为抗疱疹病毒带来了新 希望 Ø缬更昔洛韦（valganciclovir、2001-3-5，为更昔洛韦的前体，口服吸 收的生物利用度为60，是更昔洛韦的10倍。 Ø其它：如转移因子、白介素-2、香菇多糖、葡聚糖、苷露聚糖等。 Ø总之，到目前为止，抗病毒药物品种很少，不超过50个，大约44个 。 抗病毒药物分类 n抗脱氧核糖核酸病毒药物（19种）： 碘苷、环胞苷、阿糖胞苷、阿糖腺苷、三氟尿 苷、膦甲酸盐、阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛 韦、贲昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、拉米呋 啶、齐多夫定、司他夫定、缬更昔洛韦、氟双 脱氧腺苷、BAY57-1293、BILS197BS等 n抗核糖核酸病毒药物（23种）： 甲红硫脲、吗啉呱、去羟肌苷、扎西他滨、 阿得福韦、阿巴卡韦、奈韦拉平、德拉韦丁、 依非韦伦、沙奎那韦、茚地那韦、瑞妥拉韦、 奈非那韦、安伦拉韦、罗平拉韦、金刚烷胺、 金刚乙胺、责纳米韦、奥司他韦、帕拉米韦、 BCX1812、Pleconaril等。 n 广谱抗病毒药物（2种）： 利巴韦林、干扰素等。 按照抗病毒药物对酶的抑制作用可分为以 下8种： n抗甲型流感病毒表面M2受体：金刚烷胺、金刚乙胺； n抗神经氨酸苷酶：责纳米韦、奥司他韦（能抗乙型流感 病毒）、帕拉米韦； n抗单磷酸次黄嘌呤核苷酸脱氢酶：利巴韦林； n抗病毒DNA多聚酶：阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦 、贲昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、拉米呋啶、齐多夫 定、司他夫定、磷甲酸盐、缬更昔洛韦； n抗HIV逆转录酶：齐多夫定、扎西他滨、司他夫定、 拉米夫定、去羟肌苷、依非韦伦、阿巴卡韦、奈韦拉 平、德拉维丁、氟双脱氧苷； n抗HIV蛋白酶：沙奎那韦、茚地那韦、瑞妥拉韦、奈 非那韦、安伦拉韦、罗平拉韦； n抗唾液酸酶：BCX1812、Pleconaril(Viropharma) n抗解旋酶-引物酶复合体的药物：BAY57-1293、 BILS197BS。 n 金刚烷胺、金刚乙胺：仅对甲型流感有效； n 利巴韦林：属单磷酸次黄嘌呤核苷酸脱氢酶抑制剂， 能有效阻碍病毒核酸的合成，是广谱的抗病毒药物， 对DNA、RNA病毒均有效。如RSV、流感、付流感病 毒、单纯疱疹病毒等； n 阿糖腺苷：在体内迅速去氨使其成为阿拉伯糖次黄嘌 呤，达到广谱抗疱疹病毒、痘疹病毒、单纯疱疹病毒1 、2型，带状疱病毒的作用，但对CMV疗效不好。 常用抗病毒药的抗病毒谱： n环胞苷：外用药，治疗各种疱疹病毒； n 阿昔洛韦、伐昔洛韦（阿昔洛韦的前体）、泛昔洛韦 （转化为贲昔洛韦）、贲昔洛韦等：在体内转化为三磷 酸化合物，干扰病毒DNA聚合酶，抑制病毒DNA复制 。对疱疹类DNA病毒（如单纯疱疹1、2型，水痘带状 病毒、CMV）有效； n更昔洛韦：与阿昔洛韦机理相似，但其三磷酸化合物在 CMV感染细胞内的浓度比非感染细胞高10倍。对单纯 疱疹病毒2型、CMV的作用强于阿昔洛韦，因其半衰期 比阿昔劣韦长，不需一日多次用药。 n膦甲酸钠：抑制病毒DNA聚合酶。对疱疹病毒1、2 型， CMV，乙肝病毒、EB病毒有效； n责纳米韦、奥司他韦、帕拉米韦：抗神经氨酸酶，对甲 、乙两型流感有效； nBCX1812、Pleconaril：对甲、乙、丙三型流感均有效； n拉米夫定、齐多夫定、司他夫定、去羟肌苷、瑞妥拉韦 、依非韦伦（抗HIV逆转录酶）、沙奎那韦、茚地那韦、 奈非那韦（抗HIV蛋白酶）：都可以与病毒的DNA聚合 酶结合，中止DNA链的延长。主要抗HIV； n重组-2b干扰素：主要用于治疗丙型肝炎病毒。 Ø 【药理作用】 本品能特异性地抑制甲型流感病毒，干扰病毒 进入细胞，阻止病毒核酸的释放和抑制病毒装配，从而影响病 毒的复制。 Ø 【临床应用】 本品主要用于甲型流感的防治，对乙型流感无 效。 Ø 【不良反应及防治】视网膜炎、周围水肿、直立性低血压、 充血性心力衰竭和尿潴留等。停药后上述症状可迅速消失。严 重的神经系统反应用毒扁豆素可暂时逆转。 金刚烷胺（Amantadine ） 常用抗病毒药物的临床应用 碘苷（idoxuridine, IDUR, 疱疹净） Ø 【药理作用】 IDUR可同时作用于病毒和宿主细胞的DNA ，通过竞争性地抑制DNA合成酶，从而抑制病毒特别是疱 疹病毒和水痘病毒的复制。 Ø 【临床应用】 本品仅适用于单纯疱疹病毒(HSV)的局部感 染，如HSV角膜炎、结膜炎等。 Ø 【不良反应】 局部用药可致眼部刺痛、眼睑水肿，偶有 过敏、畏光，皮肤轻度烧灼感，偶有皮疹。 Ø 人工合成的嘌呤类抗病毒药，抑制HSV的DNAP，对细胞 的DNAP也有轻度抑制作用。 Ø 【适应证】HSV-、HSV-、VZV、EBV、CMV治疗， 对 HBV也有作用。主要用于单纯疱疹病毒感染 和免疫缺 陷患者的水痘带状疱疹病毒感染 Ø 【剂 量】口服200mg，1次/4h或每日1g，分次给予；静 滴每次5mg/kg，缓慢滴注持续1h，1次/8h×7天 Ø 【不良反应】一时性肌酐升高、皮疹、出汗、血尿、低 血压、头痛、恶心等。不能与青霉素、丙磺舒、头孢菌 素合 用，以免增加毒性。 阿昔洛韦（Aciclovir，无环鸟苷，Zivirax） Ø 为第二代核苷类似药，口服后迅速吸收转化为有抗病毒 活性的潘昔洛韦（Penciclovir），生物利用度达77%，有 抑 制HBV DNAP的活性，但对细胞聚合酶的亲和力小。 Ø 【适应证】HBV感染，对HSV-和HSV-及VZV均有作 用。 Ø 【剂 量】对HBV感染每次500mg，3次/d口服×4个月； 对疱 疹病毒每次250mg，3次/d口服×7天 Ø 【不良反应】乏力、恶心、头痛、腹部不适等 泛昔洛韦（Famciclovir） Ø 能对抗所有疱疹病毒，尤其对CMV有强烈抑制作用。 Ø 【适应证】艾滋病及其他免疫缺陷者的CMV感染 Ø 【剂 量】每日10mg/kg，分2次静脉滴注，疗程23周 ， 为防止复发，每日5mg/kg，每周5天，持续给药 Ø 【不良反应】：骨髓抑制，肝、肾、中枢神经系统功能 障碍，静脉炎和局部疼痛等。动物实验有致畸、致癌和 致突变。 更昔洛韦（Ganciclovir，丙氧鸟苷） Ø为焦磷酸盐衍生物，可与病毒RNA多聚酶的焦磷酸盐解 离部位结合，因而抑制病毒生长，也可非竞争性地抑制 逆转录病毒。 Ø【适应证】主要用于艾滋病患者细胞肥大性鼻炎，也可 用于 HSV、EBV、VZV等感染。 Ø【剂 量】初始剂量60mg/kg，q8h 。维持量每日90 120mg/kg。必须在1h 恒速滴入。以后根据肾功能调整剂 量。 Ø【不良反应】可引起多系统不良反应，宜慎用。 膦甲酸钠 （Foscarnet sodium） Ø 【药理作用】 本品为鸟苷类似物。进入细胞后磷酸化为三氮唑核 苷单磷酸，能竞争性的抑制多种细胞酶，阻断鸟苷单磷酸的合成 ，因而抑制多种RNA、DNA病毒的复制。其抗病毒谱较广，体外 对甲、乙型流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、麻疹病毒、乙 型脑炎病毒、流行性出血热病毒等均有抑制作用。 Ø 【临床应用】 作为气雾剂用于幼儿呼吸道合胞病毒肺炎，但价 贵，操作不便，并不实用，气雾剂不推荐用于成人；本品静滴 或口服治疗拉沙热或流行性出血热(具肾病综合征或肺炎表现者)； 本品口服联合干扰素a-2b可用于治疗慢性丙型肝炎的治疗。 Ø 【不良反应】 长期大量应用可引起血管外溶血、骨髓抑制，为可 逆性。 利巴韦林（病毒唑，Ribavirin, Virazole） 有、三种类型，分别有人白细胞、成纤 维细胞、T淋巴细胞产生；各含有氨基酸165166个 （）、166个（）、143个（）。在同种细胞中 具有广泛抗病毒活性。 干扰素（Interferon, IFN） Ø IFN作用于细胞后，可产生钪病毒蛋白，干扰mRNA信息 的传递，使病毒核酸合成产生障碍，终止其复制。 Ø 用基因工程制成的干扰素称基因重组干扰素（Re- combinant Interferon, rIFN） Ø 在三种INF中，以INF免疫调节作用最强，INF次之， INF最弱。常用干扰素。 Ø INF（或INF）有20余种亚型，如我国常用的1b型（ 赛若金）、2a型（因特芬、罗扰素）、2b型（安福隆 、安达芬、干扰能）、HuIFN（仙台病毒诱导的，惠福 仁），混合亚型（干复津）等。和干扰素无亚型。 Ø 各亚型间抗病毒效果无明显差别。 Ø 影响干扰素疗效的是干扰素中和抗体。 干扰素 Ø 适应证：慢性乙型和丙型病毒性肝炎 艾滋病合并卡波济肉瘤 Ø 副作用：主要有发热、头痛、乏力等流感样症状，少 数有高热、皮疹、白细胞和血小板减少、 脱发 等。停药后一般可恢复。 干扰素 n核苷类逆转录酶抑制 剂 n非核苷类逆转录酶抑 制剂 n蛋白酶抑制剂 抗艾滋病病毒药物 n齐多夫定（Zidovudine，ZDV；又名叠氮胸苷，AZT） n去羟肌苷（2,3-dideoxyinosine, ddI） n扎西他滨（双去氧胞苷2,3-dideoxycytidine, ddC） n司他夫定（Stavudine, 3-deoxy-2, n3-didehydrothymidine, d4T） n拉米夫定（Lamivudine, 3TC） 核苷类逆转录酶抑制剂 Ø 本品为1987年FDA批准上市的第一个治疗艾滋病有效药物。 Ø 本品进入宿主细胞后，因细胞中酶的作用转化成活性型三磷 酸齐多夫定，后者竞争性抑制HIV病毒的逆转录酶，抑制病毒 DNA的合成、运送和整合至宿主细胞核，而抑制病毒复制。 Ø 本品为各期艾滋病患者包括3个月以上婴儿的首选药物。 Ø 主要不良反应为抑制骨髓，患者可出现贫血、粒细胞减低， 但对巨核细胞影响小。 Ø 不能与醋氨酚、阿司匹林、西米替丁、保泰 松、吗啡、磺胺 药、阿昔洛韦、丙磺舒联合应用。 齐多夫定（Zidovudine，ZDV； 又名叠氮胸苷，AZT） Ø 本品在体内经细胞酶的作用转变为活性形双去氧腺苷 (ddA)，对HIV逆转录酶起竞争性抑制作用，抑制病毒DNA 的合成，减少HIV对未感染细胞的扩散。 Ø 本品对齐多夫定耐药的HIV病毒株仍有作用。 Ø 主要适用于不能耐受齐多夫定或在应用齐多夫定过程中产 生耐药性或病情反见恶化的艾滋病患者。 Ø 主要不良反应为胰腺炎(6)、周围神经病变（20） Ø 本品应与其他抗HIV药物联合用于HIV感染患者的治疗。 去羟肌苷（2,3-dideoxyinosine, ddI） Ø 为另一具抗HIV活性的核苷类似物，亦为逆转录酶抑制 剂，但作用较ddI强。 Ø 本品在体内经细胞酶的作用转变为活性形三磷酸ddC， 与细胞内的三磷酸去氧胞嘧啶核苷竞争病毒的逆转录酶， 抑制病毒DNA的合成。 Ø 本品与齐多夫定在体外有相加或协同抗病毒作用。可与 其他抗HIV药联合用于HIV感染者的治疗。 Ø 不良反应多见，主要的严重毒性反应是周围神经病变引 起的剧痛， 扎西他滨（双去氧胞苷2,3- dideoxycytidine, ddC） Ø 人工合成的逆转录酶抑制剂，阻止HIV感染新的细胞， 可通过血脑屏障，对抗AZT的病毒仍敏感，对骨髓抑制 较小。与蛋白酶抑制剂联合应用，可提高疗效。 Ø 适应证：HIV感染 Ø 剂 量：体重60kg者予4mg口服，2次/d；60kg则剂量 减 半。 Ø 副作用：溶血、肝功能损害、末梢神经炎、胰腺炎 司他夫定（Stavudine, 3-deoxy- 2, 3-didehydrothymidine, d4T） Ø 本品亦为核苷类似物，具有抑制HIV逆转录酶作用，因 而延缓病毒复制。 Ø 本品对乙型肝炎病毒亦有良好抑制作用。 Ø 本品与齐多夫定联合应用的临床研究证实患者经治疗 后血中病毒量显著减少、CD4细胞计数增加，其疗效优 于任何其他联合治疗方案，且作用可持续达2年之久。 Ø 不良反应少见。 拉米夫定（Lamivudine, 3TC） 洛布卡韦 （Lobucavir） 阿地福韦 （Adefovir） FIC 国外期临床试验认为上述药抗病毒活性强， 停药后HBV DNA持续阴性率高。 正在研制的核苷类似物 Nevirapine 和 Pyridinone 两者均可直接抑制HIV-1逆转录酶，对AZT耐药株有 效；对HIV-2无作用，易产生耐药性。 非核苷类逆转录酶抑制剂 Ritonavir Indinavir Saquinavir Ø 三种药物与HIV蛋白酶结合后，均可抑制HIV 复制。 Ø 口服生物利用度不高，易于血浆蛋白结合，影响抗病 毒活性。 蛋白酶抑制剂 tat（HIV调节基因的产物）抑制剂，以阻断 病毒基因调节而抑制病毒的复制，且对AZT耐药 株有效。 正在临床试验中。 基因调节抑制剂 其他 Ø 以人工合成的寡核苷酸片段象“封条”一样与病毒的调控 基因或其他功能基因牢固地互补结合，从而阻断病毒的 基因复制表达。 Ø 由于其技术复杂，目前正在研究中。 反 义 寡 核 苷 酸 展望 n抗病毒药物发展的未来时代将反映许多正在进行的生物医 学研究努力的结果。 n分子生物学研究的迅速突破将有助于解决两个问题： Ø 第一可能确定病毒复制的专一酶，从而能区分病毒和宿 主细胞的功能。病毒复制的专一性可作为抗病毒药的理想 目标，这类例子包括胸苷激酶、蛋白酶或对特殊疱疹病毒 的蛋白激酶。 Ø第二是生物技术的进展，出现了几种对病毒性疾病具有早 期、灵敏和专特的诊断方法。 n此外，将来的方法不仅包括有新的抗病毒药物，而且 ，有基因治疗和带有抗病毒药物的媒介动物。 n应用分子生物学开发新颖的治疗药物的策略正在实施 ，一些实验室已在研究开发直接作用于HSV蛋白酶和 蛋白激酶的药物，这些化合物的临床研究将有助于发 展不同于阿昔洛韦作用机制的新药。 n未来治疗的努力必须直接面向开发安全、有选择性和 比较廉价的抗病毒药物。如果发现的抗病毒药对那些 不威胁生命的病毒性疾病有效，那么这种药物比较安 全尤其重要，这些药物应是有口服生物利用度的、能 透过血脑屏障的。 n抗病毒药物发展的未来是开业医生的最大希望之一 ，在开发这类药物所面临的极其重要问题是获得目 标病人总体积累的合适数据，以确定治疗反应。 n由于药物研制的发展，其作用机制可能改变，但安 全性不能让步。 n人们十分希望采用新的抗病毒药会改善那些威胁生 命的病毒性感染疾病的治疗效果。