空调净化系统工艺用水系统及压缩空气系统风险管理主讲人李宏业欧美GMP认证高级咨询师.ppt

* * 李宏业李宏业 1360111924013601119240 1 1 空调净化系统空调净化系统 工艺用水系统及压缩空气系统工艺用水系统及压缩空气系统 风险管理风险管理 主讲人：李宏业主讲人：李宏业 欧美欧美GMPGMP认证高级咨询师认证高级咨询师 北京宏汇莱科技有限公司总经理北京宏汇莱科技有限公司总经理 天津大学制药工程硕士班天津大学制药工程硕士班GMPGMP课程专职讲师课程专职讲师 国家食品药品监督管理局高级研修学院培训讲师国家食品药品监督管理局高级研修学院培训讲师 * * 李宏业李宏业 1360111924013601119240 2 2 重点议题重点议题 n n 空调净化系统风险管理空调净化系统风险管理 n n 工艺用水系统风险管理工艺用水系统风险管理 n n 压缩空气系统风险管理压缩空气系统风险管理 n n 第一部分第一部分 n n 空调净化系统风险管理空调净化系统风险管理 * * 李宏业李宏业 1360111924013601119240 3 3 * * 4 4 空调空调净化系统净化系统概述概述 n n 空调净化系统的作用空调净化系统的作用 提供洁净、温湿度适合的生产环境，保护产品提供洁净、温湿度适合的生产环境，保护产品 不受环境的污染和其它负面影响不受环境的污染和其它负面影响 为人员提供舒适的工作环境为人员提供舒适的工作环境 李宏业李宏业 1360111924013601119240 4 4 * * 5 5 空调空调净化系统净化系统概述概述 n n 污染污染 在取样、生产、包装过程中向起始原料、中间在取样、生产、包装过程中向起始原料、中间 产品、成品中引入了不需要的、常是有害的物产品、成品中引入了不需要的、常是有害的物 质或生物质或生物 包括包括 n n 物理污染物理污染 n n 化学污染化学污染 n n 生物污染生物污染 n n 细菌内毒素细菌内毒素 李宏业李宏业 1360111924013601119240 5 5 * * 6 6 空调空调净化系统净化系统概述概述 n n 交叉污染交叉污染 生产过程中不同的物料、产品之间造成的污染生产过程中不同的物料、产品之间造成的污染 n n 交叉污染原因交叉污染原因 空气处理系统和除尘系统设计缺陷、运行不良空气处理系统和除尘系统设计缺陷、运行不良 和和/ /或没有得到良好的维护或没有得到良好的维护 人员、物料、设备和器具没有或没有按照正确人员、物料、设备和器具没有或没有按照正确 的程序进行管理的程序进行管理 设备和器具没有进行有效的清洁和消毒设备和器具没有进行有效的清洁和消毒 李宏业李宏业 1360111924013601119240 6 6 * * 7 7 空调空调净化系统净化系统概述概述 污污染 来自于环境 和操作者 的污污染物 源自设备设备 和器具 的污污染物 交叉污污染 源自环境 和操作者 的产产品 源自设备设备 和器具的产产品 李宏业李宏业 1360111924013601119240 7 7 * * 8 8 空调空调净化系统净化系统概述概述 n n 怎样减少污染和交叉污染？怎样减少污染和交叉污染？ 足够和适当的厂房设施及必要的空气净化足够和适当的厂房设施及必要的空气净化 有效的人员、物料、设备和器具的使用、清洁有效的人员、物料、设备和器具的使用、清洁 等管理规程并得到良好执行等管理规程并得到良好执行 密闭的设备、容器密闭的设备、容器 验证过的清洁规程验证过的清洁规程 对产品进行保护对产品进行保护 正确的空气压差正确的空气压差 李宏业李宏业 1360111924013601119240 8 8 * * 9 9 空调空调净化系统净化系统概述概述 n n 对药品制造环境的控制要求对药品制造环境的控制要求 适当洁净度级别的空气适当洁净度级别的空气 环境监控（尘粒和微生物数等）环境监控（尘粒和微生物数等） 适当的温湿度；适当的温湿度； 李宏业李宏业 1360111924013601119240 9 9 * * 1010 空调空调净化系统净化系统概述概述 青霉素、激素及抗肿瘤类药物的生产青霉素、激素及抗肿瘤类药物的生产 n n 专区、专线、独立的专用空调系统专区、专线、独立的专用空调系统 n n 排气的净化处理排气的净化处理 更衣室、浴室及厕所的设置更衣室、浴室及厕所的设置 李宏业李宏业 13601119240136011192401010 * * 1111 空调空调净化系统净化系统概述概述 防发尘及效的捕尘；防发尘及效的捕尘； 中间站等辅助生产室：中间站等辅助生产室： 通风、温湿度应与药品具体要求相适应；通风、温湿度应与药品具体要求相适应； 洁净室洁净室( (区区) )定期消毒；定期消毒； 消毒剂管理。消毒剂管理。 李宏业李宏业 13601119240136011192401111 * * 1212 空调空调净化系统净化系统概述概述 n n 影响洁净区域的关键因素影响洁净区域的关键因素: : 建筑物的结构和表面处理建筑物的结构和表面处理 空气过滤空气过滤 换气次数换气次数 房间空气压力房间空气压力 温、湿度温、湿度 物流和人流物流和人流 外部环境外部环境 李宏业李宏业 13601119240136011192401212 * * 1313 空调空调净化系统净化系统概述概述 n n 换气次数的影响因素换气次数的影响因素 洁净级别洁净级别 气源的质量和过滤效果气源的质量和过滤效果 区内产生的粒子区内产生的粒子 人员数量与房间的配置人员数量与房间的配置 密封效果密封效果 热、气平衡热、气平衡 房间的压力房间的压力 李宏业李宏业 13601119240136011192401313 * * 1414 空调空调净化系统净化系统概述概述 n n 洁净区的三种状态洁净区的三种状态 空态空态 n n 已建设完成，但现场没有任何设备及操作人员已建设完成，但现场没有任何设备及操作人员 静态静态 n n 房间内安置了设备，但现场没有操作人员房间内安置了设备，但现场没有操作人员 动态动态 n n 正常的生产状态正常的生产状态 n n 需进行自净时间的验证需进行自净时间的验证 李宏业李宏业 13601119240136011192401414 * * 1515 空调空调净化系统净化系统概述概述 n n 中国新版中国新版GMPGMP中对洁净级别的要求中对洁净级别的要求 级别级别 静态静态 动态动态 等于或大于相应粒径尘粒的最大允许浓度等于或大于相应粒径尘粒的最大允许浓度 （粒（粒/m/m 3 3 ） 0.50.5 mm5.0 5.0 mm0.5 0.5 mm5.0 5.0 mm A(100A(100级级) )3 5203 52020203 5203 5202020 B(100B(100级级) )3 5203 5202929352 000352 0002 9002 900 C(10000C(10000级级) )352 000352 0002 9002 9003 520 0003 520 00029 00029 000 D(100000D(100000级级) )3 520 000 3 520 000 29 00029 000- -不做规定不做规定- -不做规定不做规定 李宏业李宏业 1360111924013601119240 * * 1616 空调空调净化系统净化系统概述概述 n n 中国中国GMPGMP中对微生物的要求中对微生物的要求 洁净级别洁净级别 微生物污染限度微生物污染限度 空气采样空气采样 CFU/m3CFU/m3 沉降皿沉降皿 90mm90mm， CFU/4hr.CFU/4hr. 接触皿接触皿 55mm55mm， CFU/CFU/皿皿 手套手套 5 5个手指个手指 CFU/CFU/手套手套 A A 300Lux) * * 3030李宏业李宏业 1360111924013601119240 风险问题 n自净时间（及其验证） -机组开启后多长时间可恢复正常状态 - 温度 - 湿度 - 压差 - 气流流向 - 粒子测试 - 换气次数 - 微生物 * * 3131李宏业李宏业 1360111924013601119240 风险问题 n气闸连锁 -必须要有自控连锁 n集中除尘 * * 3232李宏业李宏业 1360111924013601119240 风险问题 n工业垃圾的处理 -生产过程中的垃圾分为 - 有害垃圾 - 无害垃圾 -有害垃圾应送到有环保资质的处理中心 n特别设施（取样） n传递窗 -非特殊要求 -特殊要求 * * 3333李宏业李宏业 1360111924013601119240 * * 3434 空调空调净化系统验证净化系统验证 n n 验证组织及一般程序验证组织及一般程序 n n 设计确认设计确认 n n 安装确认安装确认 n n 运行确认运行确认 n n 性能确认性能确认 李宏业李宏业 13601119240136011192403434 验证组织及一般程序验证组织及一般程序 提出验证要求提出验证要求 ：验证要求可以由各有关部门或验证要求可以由各有关部门或 项目小组以书面的方式提出项目小组以书面的方式提出 建立验证组织：完整健全的验证组织有以下两建立验证组织：完整健全的验证组织有以下两 种形式：一种是常设机构，一种是兼职机构。种形式：一种是常设机构，一种是兼职机构。 也可以根据不同的验证对象，分别建立由各有也可以根据不同的验证对象，分别建立由各有 关部门组成的验证小组关部门组成的验证小组 * * 李宏业李宏业 13601119240136011192403535 验证组织及一般程序验证组织及一般程序 n n 常设机构有以下几个特点常设机构有以下几个特点 负责验证管理的日常工作负责验证管理的日常工作 规程的制定与修订规程的制定与修订 年度计划的制订及监督年度计划的制订及监督 验证方案的起草与协调验证方案的起草与协调 验证文档管理验证文档管理 n n 兼职机构主要针对管理基础好，生产非无菌产品的兼职机构主要针对管理基础好，生产非无菌产品的 制药企业制药企业 * * 李宏业李宏业 13601119240136011192403636 验证组织及一般程序验证组织及一般程序 n n 验证小组的职责验证小组的职责 负责验证方案的起草或审核负责验证方案的起草或审核 负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利 实施实施 负责验证数据及结果的审核负责验证数据及结果的审核 负责对验证中出现的异常情况进行处理，并报请验证管理负责对验证中出现的异常情况进行处理，并报请验证管理 常设机构批准常设机构批准 负责对验证工作作出评价和建议负责对验证工作作出评价和建议 负责提出再验证周期负责提出再验证周期 负责做出验证结论负责做出验证结论 n n 企业进行验证前，应该先建立验证组织机构图，以企业进行验证前，应该先建立验证组织机构图，以 便明确分工与流程便明确分工与流程 * * 李宏业李宏业 13601119240136011192403737 验证组织及一般程序验证组织及一般程序 提出验证项目提出验证项目 n n 验证前必须有一个总的验证计划，以确定待验证的验证前必须有一个总的验证计划，以确定待验证的 对象（验证项目）、验证范围及时间进度表对象（验证项目）、验证范围及时间进度表 n n 验证项目一般分类验证项目一般分类 厂房、设施及设备厂房、设施及设备 检验检验 生产过程生产过程 产品产品 * * 李宏业李宏业 13601119240136011192403838 验证组织及一般程序验证组织及一般程序 制定验证方制定验证方案案 n n 验证方案主要内容有：简介、背景、验证范围、实施验证的人验证方案主要内容有：简介、背景、验证范围、实施验证的人 员、试验或检查的项目、试验的方法和程序、实施所需的条件员、试验或检查的项目、试验的方法和程序、实施所需的条件 、合格标准、验证时间进度表、合格标准、验证时间进度表 n n 验证方案的制定方式验证方案的制定方式 由外单位提供草案，本厂会签由外单位提供草案，本厂会签 。外单位通常指设计单位或委托外单位通常指设计单位或委托 的咨询单位。由于设计与实际之间存在差距，往往在实施设计方的咨询单位。由于设计与实际之间存在差距，往往在实施设计方 案的过程中需要变更修改。验证草案经本厂验证委员会讨论、修案的过程中需要变更修改。验证草案经本厂验证委员会讨论、修 订，变得切实可行。订，变得切实可行。 由本厂某一部门起草，由本厂质量管理部门或有关部门会签。验由本厂某一部门起草，由本厂质量管理部门或有关部门会签。验 证方案起草程序为：通过查阅文献资料，确定验证实施时需要的证方案起草程序为：通过查阅文献资料，确定验证实施时需要的 各种标准，确定检查及试验范围，确定验证实施步骤、方案审批各种标准，确定检查及试验范围，确定验证实施步骤、方案审批 * * 李宏业李宏业 13601119240136011192403939 验证组织及一般程序验证组织及一般程序 审批验证方案审批验证方案 n n 书面的验证方案在正式实施以前必须经过够格的人书面的验证方案在正式实施以前必须经过够格的人 员审查、分析和批准员审查、分析和批准 证实验证方案所有书面文件的内容完整和清晰证实验证方案所有书面文件的内容完整和清晰 要审查书面的检验规程；证实其与质量标准吻合要审查书面的检验规程；证实其与质量标准吻合 验证试验对验证试验对GMPGMP的遵循情况，对每一份有关的的遵循情况，对每一份有关的SOPSOP、质量标、质量标 准和有关参考资料都要进行审查准和有关参考资料都要进行审查 审查人员还要全面审查整个方案，以消除方案中可能为操审查人员还要全面审查整个方案，以消除方案中可能为操 作人员、技术人员或药品监督员误解的可能性作人员、技术人员或药品监督员误解的可能性 审查认可的验证方案要由批准人签名并署以日期审查认可的验证方案要由批准人签名并署以日期 * * 李宏业李宏业 13601119240136011192404040 验证组织及一般程序验证组织及一般程序 组织实施组织实施 n n 验证实施须由几个职能部门共同参与，验证方法及步骤按验证验证实施须由几个职能部门共同参与，验证方法及步骤按验证 方案进行方案进行 验证报告验证报告 n n 验证工作完成后，各成员单位将结果整理汇总，验证负责人收验证工作完成后，各成员单位将结果整理汇总，验证负责人收 到全部报告后，要与总负责人审查各份报告，此时可以以一个到全部报告后，要与总负责人审查各份报告，此时可以以一个 简单的技术报告的形式汇总验证的结果，并根据验证的最终结简单的技术报告的形式汇总验证的结果，并根据验证的最终结 果作出结论果作出结论 。在准备验证报告时，应当按照验证方案的内容在准备验证报告时，应当按照验证方案的内容 认真加以核对和审查认真加以核对和审查 。 * * 李宏业李宏业 13601119240136011192404141 验证组织及一般程序验证组织及一般程序 检查主要的验证试验是否按计划完成检查主要的验证试验是否按计划完成 检查验证方案在实施过程中有否修改，修改的理由是否明检查验证方案在实施过程中有否修改，修改的理由是否明 确确, ,并有批准手续并有批准手续 重要试验结果的记录是否完整重要试验结果的记录是否完整 验证结果是否符合设定的标准，对偏离标准的结果是否作验证结果是否符合设定的标准，对偏离标准的结果是否作 过调查，是否有适当解释并获得批准过调查，是否有适当解释并获得批准 审批验证报告审批验证报告 n n 验证报告必须由验证方案的会签人加以评论和批准验证报告必须由验证方案的会签人加以评论和批准 。在最终由验证总负责人批准以前，须按照。在最终由验证总负责人批准以前，须按照GMPGMP要求要求 进行审查，然后出具合格证明进行审查，然后出具合格证明 * * 李宏业李宏业 13601119240136011192404242 验证组织及一般程序验证组织及一般程序 发放验证证书发放验证证书 n n 根据根据GMPGMP要求进行验证和审批验证报告，确信已达到要求进行验证和审批验证报告，确信已达到 GMPGMP要求，由企业领导人发放验证证书要求，由企业领导人发放验证证书 验证文件管理验证文件管理 n n 验证过程中的数据和分析内容均应以文件形式保存验证过程中的数据和分析内容均应以文件形式保存 ，验证结束后，有关资料由主管验证的常设机构或，验证结束后，有关资料由主管验证的常设机构或 兼职机构归档兼职机构归档 * * 李宏业李宏业 13601119240136011192404343 * * 4444 空调净化系统验证设计确认空调净化系统验证设计确认 n n 系统流程设计系统流程设计 n n 系统配置要求系统配置要求 n n 系统的设计参数系统的设计参数 温湿度温湿度 洁净级别洁净级别 压差压差 换气次数换气次数 自净时间自净时间 系统自动保护和报警装置系统自动保护和报警装置 n n 与与URSURS的对比确认的对比确认 李宏业李宏业 13601119240136011192404444 * * 4545 空调净化系统验证安装确认空调净化系统验证安装确认 n n 系统图纸和文件系统图纸和文件 施工安装图施工安装图 送风平面图送风平面图 回风平面图回风平面图 排风平面图排风平面图 操作手册操作手册 n n 空调机组空调机组 n n 冷冻机冷冻机 n n 臭氧消毒器臭氧消毒器 李宏业李宏业 13601119240136011192404545 * * 4646 空调净化系统验证安装确认空调净化系统验证安装确认 n n 空调机组的安装确认空调机组的安装确认 部件的材质部件的材质 n n 过滤器过滤器 n n 加热器加热器 n n 表冷器表冷器 公用介质连接公用介质连接 n n 电源电源 n n 冷却水冷却水 n n 蒸汽蒸汽 空调箱的密封性空调箱的密封性 李宏业李宏业 13601119240136011192404646 * * 4747 空调净化系统验证安装确认空调净化系统验证安装确认 n n 风管制作与安装风管制作与安装 管道材料管道材料 保温材料保温材料 风管走向风管走向 风管检漏风管检漏 风管及空调设备的清洁风管及空调设备的清洁 n n 安装前保护安装前保护 n n 先清洁再安装管道、过滤器先清洁再安装管道、过滤器 n n 风机开启运行一段时间再安装高效过滤器风机开启运行一段时间再安装高效过滤器 李宏业李宏业 13601119240136011192404747 * * 4848 空调净化系统验证安装确认空调净化系统验证安装确认 n n 高效过滤器的检漏高效过滤器的检漏 扫描法扫描法 n n 将风速仪放于距过滤器将风速仪放于距过滤器2cm2cm处，沿着过滤器内边框处，沿着过滤器内边框 整个断面封头和安装框架处来回扫描，扫描速度为整个断面封头和安装框架处来回扫描，扫描速度为5 5 20mm/s20mm/s，过滤器风速不应有突降或突升的现象，过滤器风速不应有突降或突升的现象 PAOPAO法法 n n PAO, Poly-Alpha-Olefin PAO, Poly-Alpha-Olefin 聚聚烯烃烯烃 n n DOPDOP（邻苯二甲酸二辛酯）：由于具有致突变的作（邻苯二甲酸二辛酯）：由于具有致突变的作 用，目前的应用在逐步被用，目前的应用在逐步被PAOPAO取代取代 李宏业李宏业 13601119240136011192404848 * * 4949 如上图，如上图，PAOPAO法测得的是高效过滤器的穿透率法测得的是高效过滤器的穿透率 李宏业李宏业 13601119240136011192404949 * * 5050 空调净化系统验证安装确认空调净化系统验证安装确认 高效过滤器检漏部位高效过滤器检漏部位 n n 过滤器的滤材过滤器的滤材 n n 滤材与其框架的连接滤材与其框架的连接 n n 过滤器与墙壁或顶棚之间过滤器与墙壁或顶棚之间 高效过滤器检漏用仪器高效过滤器检漏用仪器 n n 气溶胶发生器气溶胶发生器 n n 气溶胶光度计气溶胶光度计 李宏业李宏业 13601119240136011192405050 * * 5151 空调净化系统验证安装确认空调净化系统验证安装确认 n n 安装确认形成的文件安装确认形成的文件 操作操作SOPSOP 清洁清洁SOPSOP 消毒消毒SOPSOP 洁净度测试洁净度测试SOPSOP n n 维修服务维修服务 n n 人员培训人员培训 李宏业李宏业 13601119240136011192405151 * * 5252 空调净化系统空调净化系统验证运行确认验证运行确认 n n 空调设备的调试空调设备的调试 空调器空调器 n n 风机转速、电流、电压风机转速、电流、电压 n n 初中效过滤器压差初中效过滤器压差 n n 加热盘管加热盘管 n n 冷却盘管冷却盘管 除湿器除湿器 n n 风机转速、电流、电压风机转速、电流、电压 n n 蒸汽压力蒸汽压力 n n 再生温度再生温度 李宏业李宏业 13601119240136011192405252 * * 5353 空调净化系统空调净化系统验证运行确认验证运行确认 n n 高效过滤器风量及气流流向的测定高效过滤器风量及气流流向的测定 风速风速X X采样点采样点截面积法截面积法 矩形风口矩形风口 条形风口条形风口 风量仪测定风量风量仪测定风量 李宏业李宏业 13601119240136011192405353 * * 5454 空调净化系统空调净化系统验证运行确认验证运行确认 气流流型测定（烟雾法）气流流型测定（烟雾法） n n 可使用可见的白色或黄色烟雾可使用可见的白色或黄色烟雾 n n 测定过程应将流型进行拍照，用以判断测定过程应将流型进行拍照，用以判断 n n 烟雾应形成流线，不应发生较明显的回流；如有微烟雾应形成流线，不应发生较明显的回流；如有微 小回流，不应回流到关键的工作区域小回流，不应回流到关键的工作区域 n n 动态测定时，烟雾也不应发生较明显的回流；如有动态测定时，烟雾也不应发生较明显的回流；如有 微小回流，不应回流到关键的工作区域微小回流，不应回流到关键的工作区域 n n 空调调试及空气平衡空调调试及空气平衡 换气次数换气次数 风压风压 温湿度温湿度 李宏业李宏业 13601119240136011192405454 * * 5555 空调净化系统空调净化系统验证运行确认验证运行确认 n n 气流流型气流流型 乱流（紊流）乱流（紊流） 单向流（层流单向流（层流 ） 李宏业李宏业 13601119240136011192405555 * * 5656李宏业李宏业 1360111924013601119240 * * 5757 空调净化系统空调净化系统验证性能确认验证性能确认 n n 悬浮粒子测定悬浮粒子测定 应详细规定应详细规定 n n 采样点数目采样点数目 n n 每个采样点的采样次数每个采样点的采样次数 n n 采样时间采样时间 n n 采样量（每次采样量应大于采样量（每次采样量应大于28.3L28.3L） 根据根据实际情况绘制采样点分布图实际情况绘制采样点分布图 李宏业李宏业 13601119240136011192405757 * * 5858 空调净化系统空调净化系统验证性能确认验证性能确认 n n 微生物测定微生物测定 沉降菌（培养皿法）沉降菌（培养皿法） 浮游菌（浮游菌采样器）浮游菌（浮游菌采样器） 注意！欧洲药典中关于微生物培养的内容（培注意！欧洲药典中关于微生物培养的内容（培 养条件、培养时间、培养基种类）与中国药典养条件、培养时间、培养基种类）与中国药典 有所不同；用到的培养基需进行灵敏度试验有所不同；用到的培养基需进行灵敏度试验 欧洲药典中的条件和时间欧洲药典中的条件和时间 n n 细菌细菌 30-3530-35，120h120h n n 霉菌和酵母菌霉菌和酵母菌 20-2520-25，120h120h 李宏业李宏业 13601119240136011192405858 * * 5959 空调净化系统空调净化系统验证性能确认验证性能确认 n n 三态下自净时间的确认三态下自净时间的确认 选择产品暴露区域和风险较大的代表性区域进选择产品暴露区域和风险较大的代表性区域进 行测定行测定 空气净化系统在停机的前提下，执行空调机组空气净化系统在停机的前提下，执行空调机组 操作规程，开机运行对净化车间的空气进行净操作规程，开机运行对净化车间的空气进行净 化化 分别在运行分别在运行1010分钟，分钟，2020分钟，分钟，3030分钟，分钟，4040分分 钟等多个时间段进行采样监测，根据检测结果钟等多个时间段进行采样监测，根据检测结果 来确定洁净系统的自净时间来确定洁净系统的自净时间 检测尘埃粒子和微生物检测尘埃粒子和微生物 每个取样点需要检测三次，每天做一次每个取样点需要检测三次，每天做一次 李宏业李宏业 13601119240136011192405959 无菌生产的操作环境 n n 最终灭菌产品生产操作示例最终灭菌产品生产操作示例 nC级背景下的 局部A级 - 高污染风险(1)的产品灌装（或灌封） nC级 - 产品灌装（或灌封） - 高污染风险(2)产品的配制和过滤 - 眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装 （或灌封） - 直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理 nD级 - 轧盖 - 灌装前物料的准备 -产品配制（指浓配或采用密闭系统的配制）和过滤直接产品配制（指浓配或采用密闭系统的配制）和过滤直接 接触药品的包装材料和器具的最终清洗。接触药品的包装材料和器具的最终清洗。 * * 6060李宏业李宏业 1360111924013601119240 无菌生产的操作环境 （1）此处的高污染风险是指产品容易长菌、 灌装速度慢、灌装 用容器为广口瓶、容器 须暴露数秒后方可密封等状况； （2）此处的高污染风险是指产品容易长菌、 配制后需等待较长时间方可灭菌或不在密 闭容器中配制等状况。 * * 6161李宏业李宏业 1360111924013601119240 无菌生产的操作环境 n n 非最终灭菌产品的无菌生产操作示例非最终灭菌产品的无菌生产操作示例 nB级背景下 的A级 -处于未完全密封(1)状态下产品的操作和转运，如产品 灌装（或灌封）、 分装、压塞、轧盖(2)等灌装前无法 除菌过滤的药液或产品的配制直接接触药品的包装材料 、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状 态下的转 运和放无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装 nB级 -处于未完全密封(1)状态下的产品置于完全密封容器内 的转运直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于完全 密封容器内的转运和存放 * * 6262李宏业李宏业 1360111924013601119240 无菌生产的操作环境 nC级 -灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制; -产品的过滤 nD级 -直接接触药品的包装材料、器具的最终 清洗、装配或包装、灭菌 * * 李宏业李宏业 13601119240136011192406363 无菌生产的操作环境 （1）轧盖前产品视为处于未完全密封状态。 （2）轧盖也可在C级背景下的A级送风环境 中操作。 A级送风环境应至少符合A级区的 静态要求。 * * 6464李宏业李宏业 1360111924013601119240 隔离操作技术 n采用隔离操作技术能最大限度降低操作人员的影 响，并大大降低 无菌生产中环境对产品微生物污 染的风险。高污染风险的 操作宜在隔离器中完成 。隔离操作器及其所处环境的设 计，应能保证相 应区域空气的质量达到设定标准。传输装 置可设 计成单门或双门、甚至可以是同灭菌设备相连的 全密封系统。物品进出隔离操作器应特别注意防 止污染。 n隔离操作器所处环境的级别取决于其设计及应用 。无菌生产的隔离操作器所处环境的级别至少应 为D级。 * * 6565李宏业李宏业 1360111924013601119240 特殊说明 n更衣室应按照气锁方式设计使更衣的不同阶段分 开，以尽可能避免工作服被微生物和微粒污染。 更衣室应有足够的换气次数。更衣室后段的静态 级别 应与其相应洁净区的级别相同。必要时，可 将进入和离开洁净区的更衣间分开设置。一般情 况下，洗手设施只能安装在更衣的第一阶段。 * * 6666李宏业李宏业 1360111924013601119240 特殊说明 n气锁间两侧的门不应同时打开。可采用连 锁系统防止两侧的门同时打开。 n当使用或生产某些致病性、剧毒、放射性 、活病毒、活细菌的物料或产品时，空调 净化系统的送风和压差应作适当调整以防 止有害物质外溢。必要时，生产操作的设 备及该区域的排风应作去污染处理（如排 风口安装过滤器）。 * * 李宏业李宏业 13601119240136011192406767 特殊说明 n应能证明所用气流方式不会导致污染风险 并记录（如烟雾试验的录像）。 n应设送风机组故障的报警系统。应在压差 十分重要的相邻级别区之间安装压差表。 压差数据应定期记录或者归入有关文挡中 。 * * 6868李宏业李宏业 1360111924013601119240 特殊说明特殊说明 n由于轧盖会产生大量的微粒，应设置单独 的轧盖区域并设置适当的抽风装置。 n无菌药品生产的洁净区空调净化系统应保 持连续运行，维持相应的洁净度级别。因 故停机后再次开启空调净化系统，应进行 必要的测试以确认仍能达到规定的洁净度 级别要求。 * * 李宏业李宏业 13601119240136011192406969 特殊说明 n应按照操作规程对洁净区进行必要的清洁和 消毒 。所采用消毒剂的种类应多于一种。为及时发现 是否出现耐受菌株及其蔓延情况， 应定期进行环 境监测。紫外线杀菌效力有限，不能用以替代化 学消毒剂。 n应监测消毒剂和清洁剂的微生物污染状况， 配制 后的消毒剂和清洁剂应存放在事先清洁 过的容器 内，存放期不得超过规定时限。 A/B级区应使用 经除菌过滤的消毒剂和清洁剂。 n必要时可采用熏蒸的方法以降低洁净区内卫生死 角的微生物污染，应对熏蒸剂的残留水平予以验 证。 * * 7070李宏业李宏业 1360111924013601119240 空调系统检查容易出现的问题 n未按规范要求划分空气洁净级别。 n空气检测文件中对空调系统的各大指标（风速、尘埃粒子 、沉降菌等）的监测频次未做明确规定或未按照检测程序 中规定的频次进行空气的监测。 n未对监测结果进行分析，指导空调系统的运行、维护。未 进行全程动态监测。部分不可循环使用净化空气的房间（ 产尘量大、产生有毒有害物质等房间）未采取全排的方式 ；或者全排空气未经处理就直接排放。 n可循环使用净化空气在回到空调系统前的处理方法未经过 验证。直排的房间无防倒灌装置。 n对空调系统未制订预防维修性计划及实施。 n当洁净度发生偏移时，未对空调系统进行系统评估；同时 对在发生偏移过程的中产品未进行风险评估，仅以检测数 据为判定标准。 * * 7171李宏业李宏业 1360111924013601119240 空调系统检查容易出现的问题 n日常监测频次、记录与文件规定不符合；测试参 数无示意图；参数测试布点与GB不一致； n尘粒测试不进行UCL计算；测试过程无原始记录 （如尘降菌），等等。消毒剂周期的制定跟验证 确认的周期不吻合。清洁剂残留未进行验证。 n消毒剂周期的制定跟验证确认的周期不吻合。 n清洁剂残留未进行验证。 n压差指示装置安装位置不正确，高低端错接。 n所选用的压差指示装置的量程偏大或偏小，无法 准确指示静压差。 * * 7272李宏业李宏业 1360111924013601119240 空调系统检查容易出现的问题 n部分房间与外界或与相邻房间之间的静压差不在 规定范围内。 n缺少压差指示装置，或者压差梯度不符合要求。 n洁净室（区）的房间或区域主要操作间无温湿度 显示装置，温度不符合工艺要求。 n沿海地区湿度较大，空调系统无除湿功能；北方 地区空气干燥，空调系统无加湿功能。 n特殊工艺的操作区域无调控装置。如高温干燥间 无排风散热装置。 * * 7373李宏业李宏业 1360111924013601119240 空调系统检查容易出现的问题 n分装室未保持相对负压。 n直排出去的气体未经过处理或者无相关材料证明 其排放指标符合要求。 n排风口在进风口的上侧。 n空调系统采用同一套机组。直排出去的气体未经 过处理或者无相关材料证明其排放指标符合要求 。 n对强毒微生物分类不清楚，导致强毒微生物操作 区未形成相对负压。 n对致病作用的微生物理解不清楚，未进行相应的 防护。 * * 7474李宏业李宏业 1360111924013601119240 空调系统检查容易出现的问题 n文件对过滤器的定期检查周期未进行规定，实际 过程中也未进行完整性测试。 n部分与药品直接接触使用点的干燥用空气、压缩 空气和惰性气体未安装终端过滤装置。 n过滤器的材质为亲水性，或所选的材料易脱落异 物；或孔径选择不当（孔径太大，无法起到过滤 、除菌作用）文件中对滤器的清洗、消毒方法、 周期或更换周期未做出明确的规定 n在实际的操作中未执行文件规定的清洗、消毒方 法、周期或更换周期。验证数据不齐全，未对数 据进行统计分析。 n验证报告与文件规定不一致。 * * 7575李宏业李宏业 1360111924013601119240 n n 第二部分第二部分 n n 工艺用水系统风险管理工艺用水系统风险管理 * * 李宏业李宏业 13601119240136011192407676 * * 7777 工艺用水工艺用水系统系统概述概述 n n 工艺用水分类工艺用水分类 饮用水（原水）饮用水（原水） 软化水软化水 纯化纯化水水 注射用水注射用水 李宏业李宏业 13601119240136011192407777 工艺用水系统概述工艺用水系统概述 原水 n深井水 -通过深井开采的水 n自来水 -城市自来水公司提供的水 n饮用水 * * 7878李宏业李宏业 1360111924013601119240 工艺用水系统概述工艺用水系统概述 天然水与自来水 n天然水 -水库、湖泊，江河及地下水 -天然水的杂质 -