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    CNI病例分享.ppt

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    CNI病例分享.ppt

    CNI治疗原发性肾小球疾病的病例分享,一附院肾内科 王缨,病例一: 病史特点 1、患者,女,70岁。 2、反复全身浮肿5天于2010年3月25日第一次入我院。 3、缘于2010年3月20日感冒后出现颜面及双下肢浮肿,3月25日住院,起病来无关节痛、皮疹、脱发,体重增加5、6公斤。 4、PE:血压115/75mmHg,颜面浮肿,双下肢中度凹陷性浮肿。 5、辅助检查:尿蛋白3+,白蛋白21.9g/L,血脂TG5.86mmol/L,TC6.36mmol/L。,24小时尿蛋白定量:3.22g。 肾功能cr55umol/L,BUN5.2mmol/L。 免疫球蛋白+补体C3、C4正常。 乙肝全阴 肿瘤标志物阴性。 抗核抗体、抗双链DNA等阴性。,入院诊断:原发性肾病综合征 肾功能正常。,3月31日行肾穿刺病理检查: 荧光检查: 3个球,IgG+、 C3+ 毛细血管壁颗粒状沉积。 光镜检查:肾穿刺组织,可见6个球,基底膜弥漫空泡变性,系膜细胞和基质轻微增生。肾小管上皮细胞空泡及颗粒变性,灶状萎缩,肾间质灶状淋巴单核细胞浸润。小动脉壁增厚。 诊断?,电镜检查:肾小球基底膜轻度不规则增厚,上皮下少量电子致密物沉积,上皮细胞足突弥漫融合。肾小管、肾间质无特殊病变。符合:I期膜性肾病。,治疗: 对症:利尿消肿、调脂、抗凝治疗。 方案: 患者老年女性,24小时尿蛋白定量小于4g,故浮肿消退后,给予洛汀新10mg qd、雷公藤多甙片4片 每日三次、黄葵、金水宝、来适可及潘生丁。,病情一直未缓解,双下肢轻中度浮肿,尿蛋白持续3+,4月23日曾在南钢职工医院就诊,查尿蛋白3+,血浆白蛋27.4mmol/L.球蛋白40.26g/L。肌酐70.65umol/L。 2010年6月4日感冒后再次出现浮肿加重,于2010年6月7日第二次入我院住院。 入院体检:血压105/69umol/L。颜面浮肿,双下肢重度水肿。,2010年6月8日 白蛋白20.4g/l,肌酐84umol/l,血脂总胆固醇7.8mmol/L,甘油三酯3.89mmol/L。 24小时尿蛋白定量3.83g。 2010年6月16日 白蛋白18.0g/l,肌酐75umol/l。,入院后停用洛汀新、给予利尿消肿、他汀类调脂治疗,及博璞青抗凝治疗,浮肿渐渐消退,考虑患者ACEI及双倍剂量雷公藤治3月,效果差,且患者年龄大,对糖皮质激素治疗有较大顾虑,故于6月25日给予环孢素治疗,每公斤体重3mg。总量150mg/d,分两次服用。7月2日出院。,MN的KDIGAO指南 皮质激素和免疫抑制剂治疗选择 推荐只有表现为肾病综合征(1C)且具备以下条件之一的患者,才考虑使用皮质激素和免疫抑制剂治疗: 至少经过6个月的降蛋白尿治疗,但尿蛋白仍持续大于4 g/d或维持在高于基线水平50%以上,且无下降趋势。(1B) 肾病综合征引起严重、致残或者威胁生命的临床症状。(1C) 612个月内血清肌酐升高30%,但估计的肾小球滤过率(eGFR)不低于2530 ml/(min1.73m2),且上述改变非肾病综合征并发症所致。(2C) 对血清肌酐持续309 mol/LeGFR30 ml/(min1.73m2)及肾脏体积明显缩小者,建议避免使用免疫抑制治疗。(未分级),初始治疗方案 推荐初始治疗采用口服和静脉皮质激素(每月交替)以及口服烷化剂,疗程6个月。(1B) 建议首选环磷酰胺,次选苯丁酸氮芥(CH)。(2B) 除非肾功能出现恶化,推荐初始治疗结束后至少再持续治疗6个月,再评估患者是否达到临床缓解。(1C),替代治疗方案 对未选择上述治疗方案或有禁忌证者,推荐使用钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI,环孢素A或他克莫司)至少6个月。(1C) 若CNI治疗6个月未获得缓解,建议停止继续使用。(2C) 若达到完全或部分缓解,建议CNI剂量按每48周的间期逐渐下调至起始剂量的50%,且至少维持12个月。(2C) 在初始治疗期及出现不能解释的血清肌酐升高(20%)时,建议监测CNI血药浓度。(未分级),不推荐或不建议使用的初始治疗方案 不推荐使用皮质激素单一疗法。(1B) 不建议使用吗替麦考酚酯(MMF)单一疗法。(2C) 不建议使用利妥昔单抗。(2D) 不建议使用促肾上腺皮质激素(ACTH)。(2C), 白蛋白 肌酐 总胆固醇 甘油三酯 尿蛋白 24小时尿蛋白定量 (g/l) (umol/l ) (mmol/L) ( mmol/L) g 2010年7月21日 32.9 47 9.6 9.75 2+ 2010年9月1日 43.6 47 5.1 5.06 2+ 0.08g 2010年10月13日 47.6 73 5.4 4.0 - 2010年12月6日 47.6 83 3.5 1.87 - ,环孢素血药浓度维持在100-200ng/ml. 减量:2010年11月开始减量,减至100mg,维持半年,2011年5月再次减量减至50mg,维持至2011年12月1日停药。 小结:环孢素治疗较敏感,但治疗过程中(1月后)出现高血压,给予拜新同控制血压。,2011年12月1日停服环孢素, 于2011年12月10日因感冒又出现全身浮肿,曾服用中药治疗,未见明显改善,2011年12月24日查尿蛋白4+,于2011年12月26日第三次入我院治疗。 体检:血压139/91mmHg,颜面浮肿,双下肢重度浮肿。,2011年12月27日 总蛋白42g/L,白蛋白17.9g/L,肌酐138umol/l,尿素氮14.6mmol/L,总胆固醇7.67mmol/L,甘油三酯4.1mmol/L。血色素93g/L,尿蛋白3+,24小时尿蛋白定量4.53g。 诊断:原发性肾病综合征,膜性肾病,CKDIII期。(环孢素停药后复发),入院后患者全身高度浮肿、尿量700-800ml。 给予低分子抗凝、低分子右旋糖酐+托拉塞米利尿、调脂、控制血压等对症治疗。但效果不理想,尿量1100-1300ml左右,浮肿无明显消退,体重不减轻。 辅助检查:2012年01月03日 白蛋白13.7g/l,肌酐180umol/l,尿素氮16.4mmol/L。,因低右利尿效果差,1月3日停用低右。 患者年龄大,此次肾病复发后蛋白尿4.53g/24h,但病情进展快,肾功能恶化,GFR15g)而出现肾功能快速恶化(1-2月内Scr翻倍)时重复肾活检(未分级)。但患者不同意再次肾活检行病理检查。 KDIGO指南IMN肾病综合征复发的治疗 当出现肾病范围蛋白尿复发时,建议重新使用与初始诱导治疗相同的方案。(2D) 对于初始治疗使用为期6个月皮质激素-烷化剂方案的患者,若出现复发,建议该方案仅可再使用1次。(2B) 无法确定肾间质病变,虽之前环孢素治疗有效,但此次因不知肾间质病变,故未再用CSA。故选用FK506 1月4日开始用FK506 早2mg 晚1mg,2012年01月06日 肌酐205umol/l, 2012年01月09日 肌酐182umol/l 2012年01月10日 FK506 2.50ng/ml 1月11日将FK506调整至早2mg,晚2mg,2012年01月17日 FK506 4.20ng/ml 患者仍高度浮肿,托拉塞米仍每天40mg静脉,但尿量1100-1300ml,1月18日出院。 出院医嘱:FK506 2mg bid . 拜新同30 mg qd. 辛伐他汀40mg qd. 慢肾宁合剂 百令胶囊, 白蛋白 肌酐 总胆固醇 甘油三酯 尿蛋白 24小时尿蛋白 FK506浓度 (g/l) (umol/l ) (mmol/L) ( mmol/L) g ng/ml 2012年2月7日 23.5 201 6.1 3.55 3+ GLU2+ 5.3 2012年2月28日 24.8 117 7.7 4.46 3+ GLU+ 5.3 2012年4月24日 31.7 116 3.51 1.66 - GLU3+ 7.00 2012年5月25日 41.6 83 2.8 1.87 - 0.01 4.2 ,第一次复诊: 患者仍颜面浮肿,双下肢重度浮肿,精神差。 FK506 2mg Bid 第二次复诊: 患者仍颜面浮肿,双下肢重度浮肿,精神状态好。FK506 2mg Bid 第三次复诊: 浮肿完全消退,体重明显下降,消瘦明显。FK506调整至2mg 早,1mg 晚上。,小结,该患者典型MN,治疗包括初始时的治疗,何时考虑使用皮质激素和免疫抑制剂治疗(包括初始免疫抑制治疗时如何选择方案及替代治疗方案),及复发时的治疗(复发时如何再次选择方案)。,环孢素:3.5 - 5.0毫克/公斤/天口服同样剂量分为12小时,强的松0.15毫克/公斤/天,为6个月。我们建议在开始低范围的建议剂量逐渐增加,如有必要,避免急性肾毒性(山地明,环孢素和环孢素,一般视为等同)。 他克莫司:0.05-0.075毫克/公斤/天口服2分剂量12小时之外,泼尼松,6 - 12个月。我们建议在开始低范围的建议剂量逐渐增加,如有必要,避免急性肾毒性。,CSA早期的控制研究提出了初步效益,但复发率高,与环孢素在一个双盲,随机对照研究,51例激素抵抗型治疗低剂量泼尼松加环孢素和比较安慰剂加prednisone完全和部分缓解蛋白尿出现在69%患者,环孢素停用后复发率高,停药1年后约45% 。观测数据来自德国的环孢素在研究组表明,延长环孢素治疗1年的结果高(34%)完成 缓解1年,和更持续的缓解。目前的建议,环孢素治疗完全或部分缓解后,继续治疗至少1年,长期低剂量环孢素(1.5毫克/公斤/天)可被视为长期维持治疗,尤其是在高危患者。,普乐可复的减量: 经普乐可复治疗6个月后,如完全缓解,建议:以3-6月为一周期,每一个周期根据服药剂量减半服用或逐步减量,最后建议0.5mg Bid 长期用药并观察。,病例二 患者,男,25岁,因反复全身浮肿7月于2012年3月14日-28日在我科住院。 病史特点 1、青年男性。 2、反复全身浮肿7月。 3、起病后诊断原发性肾病综合征,足量强的松60mg qd已服用16周。,患者2011年9月出现无诱因双下肢浮肿,我院门诊查尿常规PRO3+,诊断原发性肾病综合征,未治疗。2011年11月在外院就诊,开始服用强的松75mg qd一直服用。2月份将强的松70mg qd,尿蛋白持续,2012年3月9日双下肢浮肿加重。 体检:血压120/84mmHg,颜面浮肿,满月脸,双下肢重度浮肿。,辅助检查: 2012年3 月15日 白蛋白13.5g/L,肌酐54umol/l,总胆固醇8.45mmol/L,甘油三酯3.6mmol/L。尿蛋白3+。血常规:WBC14*109/L,N90%,血免疫球蛋白IgG1.86g/L,补体C3正常。乙肝六项表抗体阳性。抗核抗体、抗双链DNA阴性。,3月24日行肾穿刺病理检查: 荧光检查: 6个球,全阴。 光镜检查:肾穿刺组织,可见15个球,系膜细胞和基质轻微增生,基底膜弥漫空泡变性, 其中1个小球节段性硬化。肾小管上皮细胞空泡及颗粒变性,灶状萎缩,肾间质灶状淋巴单核细胞浸润伴纤维化。小动脉壁增厚。 免疫组化:HBSAg阴性,HBCAg阴性。 电镜: 考虑: ?,3月28日出院将减量至65mg qd,FK506 3mg BID. 4月11日FK506浓度38ng/dl(上海仁济医院) 4月27日FK506浓度20ng/dl (上海仁济医院) 5月11日FK506浓度15ng/dl (我院),2012年5月3日 白蛋白41.3g/L,肌酐89umol/l,总胆固醇7.42mmol/L,甘油三酯7.46mmol/L。尿蛋白2+。血常规:WBC17.5*109/L,N61%。,2012年5月3日 白蛋白41.3g/L,肌酐89umol/l,总胆固醇7.42mmol/L,甘油三酯7.46mmol/L。尿蛋白2+。血常规:WBC17.5*109/L,N61%。 5月11日24小时尿蛋白定量0.16g,小结: KIDOG指南: 激素抵抗的FSGS, 尽管强的松1毫克/公斤/天或2毫克/公斤/天16周但蛋白尿不缓解。,成人FSGS的治疗,初始治疗 仅临床表现为肾病综合征的特发性FSGS患者,才推荐使用激素和免疫抑制剂。(1C) 对泼尼松或泼尼松龙的使用剂量,建议为每日1 mg/kg(最大80 mg)或隔日2 mg/kg(最大120 mg)。(2C) 建议大剂量激素疗程至少为4周,若患者可耐受,最长可达16周或直至获得完全缓解。(2D) 在达到完全缓解后,激素应缓慢减量(减量过程为36个月)。(2D) 对使用大剂量激素有相对禁忌或不能耐受者(如血糖控制差的糖尿病患者,精神病和严重骨质疏松症患者),建议CNI作为一线治疗选择。(2D),对激素抵抗者的治疗 建议给予环孢素A 35 mg/(kgd),分2次服用,且至少维持46个月(2B)。 如能达到部分或完全缓解,建议应至少使用环孢素A12个月,再缓慢减量(2D)。 建议对于不能耐受环孢素治疗的激素抵抗型FSGS患者,以高剂量地塞米松联合MMF治疗(2C)。,既往两病例:微小病变并糖尿病肾病 反复复发的微小病变肾病。 成人MCD的治疗 初始治疗 对使用大剂量激素有相对禁忌或不能耐受者(如血糖控制差的糖尿病患者,精神病和严重骨质疏松症患者),建议采取与反复复发MCD相同的治疗方案,即口服环磷酰胺或钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI)。(2D) 对反复复发或激素依赖者的治疗 建议口服环磷酰胺22.5 mg/(kgd),维持812周。(2C) 对使用环磷酰胺后复发或处于生育年龄的患者,建议给予CNI环孢素A 35 mg/(kgd)或他克莫司 0.050.1 mg/(kgd),tid。(2C),思考: 这三种原发性肾小球疾病的共同病理特点?,足细胞病:MCD MN FSGS DN 目前治疗:激素、CNI(CSA/FK506)、雷公藤多甙。,他克莫司的免疫作用机制:,FK506在胞浆内与细胞性蛋白质(FKBP12)相结合,而在细胞内蓄积,形成FKBP12- FK506复合物。 FKBP12- FK506复合物会专一性地结合以及抑制钙调蛋白依赖的蛋白磷酸酶,抑制Th细胞释放IL-2、IL-3、IFN-并抑制IL-2R表达。从而发挥抑制T 细胞激活、增殖及免疫放大效应的作用。,他克莫司对肾脏的非免疫作用机制:,1、瞬时受体电位阳离子通道(transient receptor potential channel,TRPC,尤其TRPC6与肾脏疾病的密切关系.。TRPC6 是联系足细胞裂孔隔膜与细胞骨架的重要分子;TRPC6功能异常是导致蛋白尿发生的重要因素。 FK506能够与TRPC6结合,抑制其活性,发挥抑制足细胞损伤及缓解蛋白尿的作用。 2、足细胞骨架蛋白synaptopodin活性受到抑制可导致肾小球滤过膜通透性增高,引起蛋白尿; CNI通过抑制钙调磷酸酶抑制其介导的synaptopodin的去磷酸化,稳定细胞骨架结构,促进足细胞的修复。,Thank you!,

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