阿帕替尼在晚期肝癌中的应用.ppt
阿帕替尼在晚期肝癌病人中的应用,恒瑞艾坦学术专员,Contents 目录,阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索,04,阿帕替尼治疗HCC临床病例,04,HCC相关信号通路,沈艺南，等。肝细胞癌相关分子靶向治疗研究进展。临床肝胆病杂志，2015；31（1）：130-3,HCC与血管发生,在HCC中, 许多促血管生成因子过度分泌，包括： 血管内皮生长因子 (VEGF) 血小板衍生生长因子(PDGF) 胎盘生长因子 转化生长因子与 基本的成纤维细胞生长因子(FGF) 表皮生长因子(EGF) 肝细胞生长因子 血管生成素 白介素(IL)-4, IL-8,Semela D, Dufour J-F. J Hepatol 2004;41:86480,VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路,Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 359-371 (May 2006),VEGFR2 在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用。,VEGFR1 主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控。 VEGFR3 主要与淋巴管的生成相关。,VEGFR2在血管生成中起首要作用,Holmes K, et al. Cell Signal. 2007;19(10):2003-12.,VEGF与VEGFR2的胞外区特异性结合，激活MAPK、PI3K、PKC、FAK等多条下游信号通路，参与了内皮细胞芽生、迁移、血管通透性、肿瘤细胞存活。,TACE术后残余癌组织VEGF阳性细胞数显著增加,对照组,TACE组,VEGF阳性肿瘤细胞通过褐染鉴别,Wang B(1), Xu H, Gao ZQ,er al. Increased expression of vascular endothelial growth factor in hepatocellular carcinoma after transcatheter arterial chemoembolization. Acta Radiol. 2008 Jun;49(5):523-9.,TACE术后快速进展患者VEGF-A水平显著升高,Rapid growth of HCC (+) (n =25),Rapid growth of HCC (-) (n =15),Differences of data caused by TACE：VEGF-A (pg/mL),127.6 pg/mL, vs. 46.1 pg/mL, p=0.057,Hsieh MY, Lin ZY, Chuang WL. Serial serum VEGF-A, angiopoietin-2, and endostatin measurements in cirrhotic patients with hepatocellular carcinoma treated by transcatheter arterial chemoembolization. Kaohsiung J Med Sci. 2011 Aug;27(8):314-22.,Contents 目录,阿帕替尼治疗HCC临床病例,04,抗VEGF/VEGFR的主要药物概览,肝癌靶向药物的研究进展,数据来源 http:/www. clinicaltrials.gov.,奠定索拉非尼肝癌适应症的大型研究,索拉非尼联合TACE的探索：START研究,Int.J.Cancer:132,2448-2458(2013),终点指标 安全性#和耐受性（主要） TTP PFS OS TACE次数 有效率和疾病 稳定率 血清AFP变化,第1次TACE后 第4-7天,1周期：6周-8周,TACE* 阿霉素30-60 mg,索拉非尼 400 mg BID,N = 300,TACE 阿霉素30-60 mg,试验设计,入组标准 肝癌患者 无法切除HCC ECOG PS 0,1 Child-Pugh score 7 多结节或单个结节3cm 最大肿瘤不超过10cm 既往未接受TACE治疗,*选择性对营养肿瘤的血管给予碘油乳剂（5-20mL）及阿霉素(30-60 mg) 化疗，并利用可吸收微粒（明胶海绵）进行栓塞； #安全性根据NCI CTCAE version 3.0进行评估。 TTP=至疾病进展时间，PFS=无疾病进展时间，OS=总生存期,单臂、探索性研究,START中国患者亚组结果,START研究中国患者亚组统计报告,中位TTP：12.3个月,中位OS：25.1个月,TACE±索拉菲尼治疗中期肝癌患者 一项多中心队列研究,中期肝癌患者 ECOG ps：0-1 Child-Pugh class A-B ( 7),主要评估 TACE联合索拉菲尼对比TACE的疗效 联合治疗组中皮肤不良反应2级患者较单纯TACE患者的OS,2015 ASCO annual meeting. Abstract 4080.,83例患者皮肤不良反应2级定义为有效，经过第二次倾向评分匹配 mOS比较：,TACE±索拉菲尼治疗中期肝癌患者,mOS比较：,2015 ASCO annual meeting. Abstract 4080.,Contents 目录,阿帕替尼治疗HCC临床病例,04,阿帕替尼具有高效抗血管生成作用,阿帕替尼体外对VEGFR-2激酶活性 产生高度、选择性抑制,1. Li et al. BMC Cancer 2010, 10:529 2.Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004:64;7099-7109. 3.Mendel DB, et al. Clin Cancer Res, 2003, 9(1), 327-337. 4.Harris PA, et al. J Med Chem. 2008, 51(15), 4632-4640.,阿帕替尼临床前研究结论,阿帕替尼高度选择性抑制剂VEGFR-2，避开其他血管靶向小分子抑制剂的脱靶效应（如由于对c-KIT, FLT3抑制而产生的骨髓抑制） 通过抗肿瘤新生血管发挥抗肿瘤作用 口服给予大鼠后在肝脏、小肠、肺部分布较高； 有效剂量下动物耐受性良好。,阿帕替尼期临床研究结果,显示阿帕替尼对肝，胃，肺，结直肠，食管等多种实体瘤 均带来治疗获益（第二周期评价）,阿帕替尼晚期肝癌期临床研究,单臂、随机、开放、多中心期临床研究 肿瘤药物临床研究Simon二阶段设计法,主要研究终点：疾病进展时间（TTP） 次要研究终点：总生存期（OS），客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），血清甲胎蛋白（AFP）水平，生活质量评分（QoL），药物的安全性,主要研究终点mTTP (全分析集),疾病进展时间（月）,非头对头研究,Oriental Study,Apatinib Phase II,索拉非尼：mttp=2.8月,阿帕替尼：mttp=4.21月/3.32月,主要研究终点mTTP (符合方案集),p=0.1470,参考：ORIENTAL研究（东方人群）mTTP-索拉非尼 vs. 安慰剂=2.8 月 vs. 1.4月,850mg与750mg组无统计学差异,次要研究终点OS (全分析集),存活率,总生存期（月）,p=0.7671,Apatinib Phase II,Oriental Study,阿帕替尼：mOS=9.71月/9.82月,索拉非尼：mOS=6.5月,次要研究终点OS (符合方案集),总生存期（月）,p=0.9279,参考：ORIENTAL研究（东方人群）mOS-索拉非尼 vs. 安慰剂=6.5月 vs. 4.2月,存活率,850mg与750mg组无统计学差异,次要研究终点ORR*、DCR*,阿帕替尼肝癌期临床研究 受到国际认可,入选2014 ASCO 壁报 highlights session,III期临床研究正在开展中,肝癌III期临床研究进行中,随机、双盲、安慰剂平行对照、全国多中心,主要入选标准 年龄18 严格符合临床诊断标准或经病理学确诊的HCC 系统化疗或索拉非尼等靶向治疗失败或不可耐受 Child-Pugh肝功评级：A级和较好的B级（7分）； BCLC分期： B-C期 ECOG 评分0 -1,(N=360),随 机,阿帕替尼 750 mg, P.O., Q.D.,安慰剂 P.O., Q.D.,随访至死亡,(N=240),(N=120),主要疗效指标： 总生存期（OS） 次要疗效指标：至疾病进展时间（TTP），无进展生存期（PFS）， 3/6/12个月的无进展生存率，客观缓解率(ORR)，疾病控制率(DCR)等,Contents 目录,阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索,04,阿帕替尼治疗HCC临床病例,THANK YOU!,
