伊马替尼术后辅助治疗.ppt

GIST案例分析 伊马替尼用于GIST术后辅助治疗,GIST诊断和初始治疗策略的概述,GIST 背景,定义 发生率 疾病表现 发病机制 诊断 治疗原则,GIST：定义,间叶性（结缔组织）瘤 原发位于胃肠道、网膜和肠系膜 占所有GI肿瘤的0.2% 占GI肉瘤的80% 95%KIT染色阳性,GI：胃肠道的；HU：Hounsfield 单位,GIST：发生率,在美国，估计10-20人/每年每百万人 在美国每年有5000-6000病例诊断为GIST 在欧洲的发生率估计在6.6-14.5例/每百万人 中国台湾与香港的GIST发病率则分别为13.7例/百万人和16.819.6例/百万人， 中国尚无全国发病率的统计资料，目前估计每年新发病例数为2万3万例。 在50-65岁人群中发生率最高 男性/女性发生率相似，但一些报告显示男性发生率更高 .,GIST：临床表现,绝大多数患者出现恶心、呕吐、疼痛、体重减轻、可触及的肿块以及导致贫血的出血,诊断时GIST症状,1. Miettinen M et al. Hum Pathol. 1999;30:1213-1220. 2. Ghanem N et al. Eur Radiol. 2003;13:1669-1678.,常见肿瘤部位,.,结肠、直肠、食管、网膜、肠系膜,60%,15%,25%,小肠,胃,GIST 可能发生于整个胃肠道任何部位，或者腹部或腹膜后任何部位,GIST 诊断：影像学,超声内镜（US） 计算机断层扫描（CT） 核磁共振成像（MRI） 18F-FDG正电子发射计算机断层扫描（PET）,内镜超声,常常作为初始影像学检测方法 筛查 活检 有争议的,计算机断层扫描,初始选择的影像学技术 诊断 分期 手术计划 反应评价与监测,十二指肠 GIST,小肠GIST,18F- FDG PET,识别 高敏感性、但是非特异的 早期反应 2-3周内,局限性： 技术局限性 费用,18F- FDG PET,患者反应,核磁共振成像,适应症： 直肠GIST 肝转移灶 局限性： 腹膜疾病,Lachter et al. Hepatogastroenterology. 2008; 55(86-87):1653-6.,GIST：活检,EUS - FNA（内镜超声 细针穿刺活检） EUS确定粘膜下病变的大小和程度 穿刺活检 是否需要术前活检仍存在争议 有破裂和播散的风险,Lachter et al. Hepatogastroenterology. 2008; 55(86-87):1653-6.,组织病理学,GIST的大小范围在1-40cm之间（平均5 cm）2 GIST可被分为三大类1 梭形细胞型（70%） 上皮样细胞型（20%） 梭形细胞与上皮样细胞混合型（巢式形态）（10%）,1. Fletcher CD et al. Hum Pathol. 2002;33:459-456. 2. Corless CL et al. Annu Rev Pathol. 2008;3:557-586.,梭形细胞,上皮样细胞,混合形1,GIST：免疫组化,大约95 %的GIST KIT染色阳性 而在那些KIT染色非阳性的GIST中，大约三分之一存在PDGFRA突变,GIST的诊断 免疫组化,CD117或KIT蛋白：95%的患者为阳性 DOG1：95%的KIT阳性GIST与35%的KIT阴性GIST中为阳性 CD34：70-80%的患者为阳性 平滑肌肌动蛋白（SMA）：40%的患者为阳性 结蛋白： GIST通常为阴性 II型碳酸酐酶（CA-II）：在GIST中过表达*,Courtesy of J. Fletcher. Presented at: Global Interdisciplinary Specialists Training Around the World (GISTour) 2009. 22 November 2009, Taipei, Taiwan. * Parkkila S et al. Mod Pathol. 2010 Jan 15. Epub ahead of print,GIST：风险评估,对GIST恶性风险进行准确评估 形态学特征最具有疗效预测性 核分裂数 肿瘤大小 肿瘤部位也能影响复发与进展风险 肿瘤破溃,原发GIST：目前的一线治疗选择,1. Demetri GD et al. J Natl Compr Canc Netw. 2007;5(suppl 2):S1-29. 2. Blay JY et al. Ann Oncol. 2005;16:566-578.,手术一直是局部可切除GIST的标准治疗 在52个国家，伊马替尼被批准用于术后（辅助治疗）治疗 核分裂数、肿瘤大小、肿瘤部位以及突变状态有助于预测肿瘤的恶性行为与疾病进展风险 ESMO与NCCN指南均推荐术后存在显著复发风险的KIT（CD117）阳性GIST患者接受伊马替尼辅助治疗 在明确的不可手术切除、复发或转移疾病中，起始剂量400mg/d伊马替尼是标准治疗 不同GIST亚型对激酶抑制剂治疗的反应不同 KIT外显子11突变与KIT外显子9突变、未检测到的KIT或 PDGFRA突变相比，对伊马替尼的反应率更高 NCCN指南推荐外显子9突变患者应接受800mg/d伊马替尼治疗,原发GIST：目前的一线治疗选择,病例讨论,直肠GIST的治疗,病例,病例：高危、小的直肠GIST,男性，70岁 无相关既往病史 2008年12月：由泌尿科医生进行的常规直肠指检（DRE）显示距肛门边缘5cm处发现一实性直肠肿块（后壁）,Courtesy of Dr. Matías Chacón Alexander Fleming Institute, Buenos Aires, Argentina,PET/ CT（11/2008）：,箭头指的是后壁直肠病变 肿瘤大小：2 cm 括约肌未受累 标准摄取值（SUV）： 4.9,病例：高危、小的直肠GIST,下一步治疗如何选择？,密切观察 超声引导下的穿刺活检 经肛门切除术 剖腹手术 监测癌胚抗原（CEA）水平,诊断：超声与活检,经直肠超声检查： 2cm粘膜下肿块且非淋巴结转移 引导下活检： 直肠GIST 梭形细胞肿瘤 CD117阳性,术前直肠GIST活检,不论肿瘤大小，术前进行活检有助于明确手术类型或者是否可以接受新辅助治疗 对于粘膜下肿瘤进行引导抽吸或穿刺活检+免疫组织染色 95%的准确诊断率,NCCN- v.2.2009. www.nccn.org Casali et al. Ann Oncol. 2009; 20 (Suppl 4):64-7. (ESMO recommendations 2009) Williams et al. Gut. 1999; 44:720-26. Fritscher-Ravens et al. Gastroent Endoscop. 2000; 51:746-49. Vandernoot et al. Cancer. 2004; 102: 157-63. Levy et al. Radiograph. 2003; 23: 283-304.,下一步治疗如何选择？,TME（全直肠系膜切除术） 经腹直肠肛门切除术 经肛门局部切除 观察 5. 伊马替尼新辅助治疗,原发性局限性GIST的治疗指南,NCCN 指南1,直肠GIST： 初步治疗 手术,手术是可切除GIST患者的主要初始治疗方法 目标是完全切除可见的和显微病灶，避免肿瘤破裂并获得阴性边缘 不需要广泛边缘 没有必要进行TME 常常需要保存括约肌，靠近括约肌时考虑接受伊马替尼新辅助治疗 如不能R0切除，或减少瘤负后，R0切除时损伤减小，且为了预防细胞减少，推荐接受伊马替尼新辅助治疗,Casali et al. Ann Oncol. 2008. 19(s2):ii35-ii38.,病例：高危小直肠GIST,2008年12月： 肿瘤切除，边界清楚,梭形细胞GIST 核分裂数：7/50 HPF,2 cm GIST 边界清楚,CD 34 阳性,CD 117 阳性,下一步治疗如何选择？,观察 伊马替尼辅助治疗 进行突变分析，确定是否需要接受辅助治疗 放射治疗,病例：风险评估,Miettinen分类：高危,Fletcher分类：中危,复发风险 50%,Miettinen et al. Semin Diagn Path. 2006; 23:70-83., Fletcher et al. Hum Pathol. 2002; 33:459-65.,原发GIST的预后,3期辅助治疗 (ACOSOG Z9001)： 概述,1. DeMatteo et al. Lancet. 2009; 373:1097-1104.,目的,主要 可切除的原发GIST患者的RFS 次要 比较OS 辅助治疗的安全性/疗效,治 疗,伊马替尼 400mg/d治疗1年,入组标准,3 cm GIST 在入组前14-70天内进行手术 KIT-阳性 GIST 未接受伊马替尼治疗 之前未进行辅助治疗,3期辅助治疗 (ACOSOG Z9001)： 研究设计1,2,1. American College of Surgeons Oncology Group. Sarcoma Organ Site Committee. http:/www.acosog.org/studies/synopses/Z9001_Synopsis.pdf. 2. DeMatteo et al. Lancet. 2009; 373:1097-1104.,伊马替尼 (400或 800mg/d),OS 随访,安慰剂（1年）,伊马替尼(400mg/d 治疗1年),复发,复发,3 cm 的可切除原发GIST,预估1年RFS (95% CI)： 伊马替尼：98% (96100) 安慰剂：83% (7888) HR = 0.35 (0.220.53) P0.0001,ACOSOG Z9001：无复发生存(RFS),中位随访时间：19.7个月,CI：可信区间；HR：危险比,DeMatteo RP et al. Lancet. 2009;373:1097-1104.,Imatinib,Placebo,12个月时中断治疗,无复发生存率(%),P0.0001,伊马替尼 安慰剂,时间（月） 风险患者数,安慰剂 伊马替尼,3期辅助治疗 (ACOSOG Z9001) ： 复发风险显著降低,对于大多数患者而言，伊马替尼治疗的耐受性良好,DeMatteo RP et al. Lancet. 2009;373:1097-1104.,ACOSOG Z9001：不同肿瘤大小的RFS,DeMatteo RP et al. Lancet. 2009;373:1097-1104.,与安慰剂相比，伊马替尼辅助治疗能显著延长RFS（在每个大小肿瘤组中）,肿瘤大小 3 且 6 cm,肿瘤大小 6 cm且10 cm,肿瘤大小10 cm,无复发生存率(%),安慰剂 伊马替尼,时间（月）,风险患者数,P=0.011,P=0.041,P 0.001,安慰剂 伊马替尼,安慰剂 伊马替尼,无复发生存率(%),无复发生存率(%),时间（月）,风险患者数,时间（月）,风险患者数,ACOSOG Z9001：总生存(OS),伊马替尼辅助治疗组的OS与安慰剂组无显著差异 更长时间的随访可能会延长 OS,DeMatteo RP et al. Lancet. 2009;373:1097-1104.,生存率(%),P=0.47,时间（月）,风险患者数,安慰剂 伊马替尼,ACOSOG Z9001：不同基因突变类型辅助治疗获益存在差异,KIT基因外显子11突变与PDGFRA基因非D842V突变患者接受辅助治疗，术后RFS得到显著改善 KIT基因外显子9突变、PDGFRA D842V突变型、野生型GIST 接受辅助治疗的益处不显著。 美国国立综合癌症网络（NCCN）指南与欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南均未推荐将基因突变类型作为伊马替尼辅助治疗的依据。 我国共识推荐，对PDGFRA D842V 突变型GIST 患者术后无须给予伊马替尼辅助治疗。,辅助治疗的最佳时限,尚未有明确的证据确定辅助治疗的最佳时限 在ASCOG Z9000、Z9001 研究中，患者接受伊马替尼辅助治疗1 年后停药，复发率显著升高 目前我国共识推荐，对中危患者应至少给予伊马替尼辅助治疗1年，高危患者的辅助治疗时间至少为2年,辅助治疗剂量,我国共识推荐伊马替尼辅助治疗剂量为400 mg/d。,争 议,伊马替尼辅助治疗的时限 比较辅助治疗1年与3年的SSGXV临床研究结果将在 2011 年ASCO 年会上进行报告，其结果将会对辅助治 疗时限选择产生指导意义 基因突变类型，但尚未在伊马替尼辅助治疗中得到最终确认 Z9001研究提示，不同基因突变类型GIST辅助治疗获益存在差异 PDGFRAD842V突变型在复发转移性GIST患者中，对伊马替尼原发耐药已得到广泛共识，因此，对该类患者不推荐予伊马替尼辅助治疗。,病例：患者随访,2009年1月：这例患者开始接受400mg/d伊马替尼辅助治疗 最后一次随访时（2010年2月）处于无疾病状态,直肠GIST：总结,组织学表型与突变特征与其他GIST相似 复发类型一样（与其他GIST相比，更多的是局部复发） 超声+内窥镜+术前活检有用 治愈性手术和保留括约肌是主要目标 基于肿瘤大小与核分裂数进行风险评估 伊马替尼辅助治疗不仅适用于治疗直肠GIST，也适用于治疗其他部位的GIST 如不能R0切除，或减少瘤负后，R0切除时损伤减小，且为了预防细胞减少，推荐接受伊马替尼新辅助治疗,