自主神经系统药物在下尿路功能障碍疾患的应用.ppt

自主神经系统药物 在下尿路功能障碍疾患的应用,第二军医大学长征医院泌尿外科 朱有华 任吉忠 瞿创予,一、下尿路功能障碍症状 (LUTS),尿频 尿急 尿痛,尿失禁,排尿 困难,贮尿期表现,排尿期表现,排尿 踌躇,尿中断 尿线细,尿不尽 尿淋漓,尿潴留,一、下尿路功能障碍症状 (LUTS),贮尿期症状原因,膀胱原因,尿道原因,膀胱过动症,感觉性尿急迫,低顺应性,过度移动,括约肌乏力,排尿期症状原因,膀胱功能异常,尿道或括约肌功能异常,收缩无力,梗阻,一、下尿路功能障碍症状 (LUTS),LUTD治疗主要进展,药物应用,电调节治疗,自主神经系统,慢性排尿功能障碍,自主神经系统药物应用包括肾上腺素能和胆碱能受体药物，此外，辣椒辣素、树脂毒素腔内用药。本文主要介绍肾上腺素能和毒蕈碱样胆碱能受体阻滞剂的应用。,二、肾上腺素能受体阻滞剂,自主神经系统主要递质受体是肾上腺素能受体（AR）及胆碱能受体 AR: 1AR ( 1a 、1b、 1d ) 2AR ( 2a 、2b、 2c ) AR：1AR 2AR 3AR,二、肾上腺素能受体阻滞剂,激动剂： AR肾上腺素麻黄素: 1AR ( 1a 、1b、 1d ) 管通（米多君），去氧肾上腺素 2AR ( 2a 、2b、 2c ) 可乐定、右美托咪定 AR异丙肾上腺素：1AR 多巴酚丁胺 2AR 特布他林 3AR BRL37344,二、肾上腺素能受体阻滞剂,阻滞剂： AR 酚苄明，1AR 特拉唑嗪，多沙唑 嗪、乌拉地尔，( 1a REC15/2739 、1a/1d 坦索罗辛 ) 2AR 育亨宾、阿替美唑 AR普萘洛尔：1AR 美托洛尔 2AR ICZ118551 3AR CGP20712A,二、肾上腺素能受体阻滞剂,在前列腺及其外组织，1肾上腺素能受体（1AR）兴奋引起细胞肥大、增生或减少凋亡。在尿道及前列腺平滑肌则有收缩的作用。此外，在前列腺还有生长调节的作用 。,二、肾上腺素能受体阻滞剂,1肾上腺素能受体（1AR）阻滞剂的平滑肌外作用影响前列腺生长，在改善排尿症状、解除烦恼的方面发挥重要的作用。,二、肾上腺素能受体阻滞剂,在膀胱出口梗阻、神经源性膀胱、逼尿肌不稳定等症，膀胱逼尿肌功能在贮尿期由3AR介导的松弛转化为1dAR介导的收缩，易出现不稳定膀胱。,二、肾上腺素能受体阻滞剂,1aAR及1dAR阻滞剂对LUTS治疗有利，前者有松弛前列腺平滑肌、减轻梗阻的作用，而后者可减轻贮尿期刺激症状。,二、肾上腺素能受体阻滞剂,1AR存在于神经突触后膜，大鼠丘脑、延脑、中缝背核、盆神经节及其末梢均有分布 ，2AR存在于蓝斑、孤束核、延脑、背根节及突触前后，起负反馈作用，减弱交感神经效应。,二、肾上腺素能受体阻滞剂,效应：对膀胱，1AR阻滞剂鞘内用药效果优于静脉用药，利于贮尿，而在尿道、交感及阴部神经，两途径相仿，利于排尿。 2AR在神经系统起负反馈，抑制交感神经效应，2AR激动剂克罗尼定鞘内用药可使脊髓损伤逼尿肌亢进减少。,二、肾上腺素能受体阻滞剂,坦索罗辛为1a/1dAR阻滞剂，临床使用效果优于单纯1aAR阻滞剂。1bAR主要分布在血管上，老年人其表达增多，其阻滞剂应尽量避免，以免血压改变。,三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理,胆碱能受体分为毒蕈碱样及烟碱样胆碱能受体（MR，NR）两种。 MR是一种G蛋白（鸟嘌呤核苷酸结合蛋白），接受乙酰胆碱（ACH）的刺激，与之结合后对细胞内靶酶发挥效应（激活磷脂酶或抑制环化酶），经一定细胞内反应，导致细胞内Ca2+浓度升高,三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理,如果递质与G蛋白结合后对靶酶的效应相反，即抑制磷脂酶或激活环化酶，其结果是导致细胞内Ca2+浓度降低。,三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理,平滑肌内钙浓度对其舒缩至关重要，舒张时120170nmol/L,收缩时500 1 000nmol/L,而细胞外钙浓度是1.52mmol/L,相差10 000倍。其维持有赖于细胞膜的钙通道泵及Na+/Ca2+交换系统，神经体液因素通过一系列事件使细胞膜Ca2+通道开放，Ca2+能依浓度梯度而行,进入细胞内。 。,三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理,平滑肌的收缩由肌球蛋白与肌动蛋白肌丝交叉桥化后产生，其所需能量由肌动蛋白活化的肌球蛋白-Mg-ATP酶催化磷酸肌球蛋白分解后产生。而肌球蛋白的磷酸化必须有钙-钙调蛋白-肌球蛋白轻链激酶复合体的催化才能完成。Ca2+浓度升高即导致平滑肌收缩，下降即致松弛。,三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理,在平滑肌细胞膜激活磷脂酶的递质或受体有M3R、1AR、血管紧张素（AT）、加压素； 抑制环化酶的受体有M2R； 活化环化酶的递质或受体有3AR、心房钠尿肽及NO。,三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理,毒蕈碱样胆碱能受体（MR）分为5个亚型（M1RM5R），M1R及M2/M4R位于交感及副交感神经末梢突触前，M2R、M3R、M5R位于突触后平滑肌细胞膜上。,三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理,三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理,四、LUTD之MR病理改变,在正常人类膀胱，逼尿肌中主要含M2R、M3R，无M1R，M2R占80，M3R占20。 在排尿期M3R起主要作用，M2R起次要作用。M3R通过二磷酸磷酯酰肌醇（PIP2）水解引起平滑肌收缩。 M2R通过抑制环化酶，对抗交感神经3AR介导的平滑肌松弛，起到平滑肌收缩的效应。,四、LUTD之MR病理改变,在某些病理状态，如膀胱去神经后，M2R，或M2/M3R组合可能对膀胱收缩唱主角。,四、LUTD之MR病理改变,BOO：逼尿肌灶性去神经，去神经超敏 膀胱过动症：逼尿肌灶性去神经、 去神经超敏、逼尿肌MR密度减低； 神经性膀胱：逼尿肌灶性去神经、去神经超敏、逼尿肌MR密度减低； 糖尿病：逼尿肌MR密度增加、MR介导的三磷酸肌醇形成增加，及逼尿肌收缩。,五、MR阻滞剂之应用,在排尿期副交感神经占优势，导致膀胱收缩及排空。 在贮尿期无骶髓副交感输出，主要由交感和体神经维持出口关闭、逼尿肌松弛。但此期仍有ACH释放，否则不好理解在正常人和膀胱过动症，其阻滞剂可增加膀胱容量，减轻不稳定膀胱之症状。,五、MR阻滞剂之应用,在贮尿期，通过局部神经反射途径或神经以外途径释放的ACH持续刺激逼尿肌，维持一定张力，局部释放的ACH加强肌肉收缩力。 在不稳定膀胱，此过程亢进，需加以抑制。,五、MR阻滞剂之应用,拮抗ACH释放即可降低膀胱张力，在突触后抑制ACH效应亦有此作用。最理想的是药物是不干涉排尿期膀胱之收缩，仅在贮尿期阻滞ACH释放及发挥作用，治疗不稳定膀胱收缩。,五、MR阻滞剂之应用,M3R介导排尿期收缩，M2R介导贮尿期ACH的活动。 选择性M3R阻滞剂对不稳定膀胱治疗不理想，应采用M2R阻滞剂，或非亚型选择性药物。,五、MR阻滞剂之应用,MR及1AR阻滞剂对LUTS症状治疗有效，此两者在LUTS发生上可能都有关系，其综合用药最好。,五、MR阻滞剂之应用,奥昔布宁（oxybutynin，1972上市）是M3R及M1R阻滞剂，对平滑肌亦有直接松弛作用，但所需剂量较临床用药剂量为大，在唾液腺、心脏等处作用强于膀胱，其所致副反应（口干）限制其应用。,五、MR阻滞剂之应用,改善病人耐受性的办法 采用缓释剂、植入性缓释器、腔内用药、直肠栓剂、合用唾液腺分泌刺激剂或改变其药物旋光结构等法。,五、MR阻滞剂之应用,darifinacin是选择性更强的M3R阻滞剂，此药临床试验正在进行，是否优于托特罗定和奥昔布宁尚无结论。,五、MR阻滞剂之应用,托特罗定（tolterodine，1998上市）是膀胱选择性、非亚型选择性MR阻滞剂,对M1RM5R的阻滞作用差异不大，与奥昔布宁腮腺亲和力比为1:8，因此较其他MR阻滞剂口干的副作用为小，可保持有效性而提高耐受性。,五、MR阻滞剂之应用,自主神经系药物应用进展 1、器官选择性（膀胱） 2、亚型特异性（M2R,非M3R） 3、与1AR阻滞剂合用 4、1a/1dAR阻滞剂合用,六、脊髓内自主神经递质药物应用,排尿中枢（脑桥一为排尿中枢（PMC，M区），一为贮尿中枢（PSC，L区），均与黑质有联系，两者间无互相联系的神经通路,六、脊髓内自主神经递质药物应用,M区发出神经纤维到骶髓排尿中枢，而L区发出神经纤维到阴部神经核，逼尿肌外括约肌协调在骶髓S24实现，通过M区来的纤维，尚与氨基羟丁酸能的中间神经元形成突触，发出抑制性冲动到阴部神经核，令外括约肌松弛。,六、脊髓内自主神经递质药物应用,氨基羟丁酸能的中间神经元药物可以利用，在鞘内注射其激动剂力奥来素，可缓解截瘫病人之排尿困难；口服对逼尿肌亢进、对外括约肌痉挛均有益。,六、脊髓内自主神经递质药物应用,与排尿有关中枢神经递质（5HT、多巴胺、ACH、 NE、阿片、神经肽、NO、谷氨酸）及外周神经递质（ ACH、 NE、NO、PG、VIP、P物质、NPY、ATP、脑啡肽、神经激肽）种类繁多，其研究利于排尿功能障碍疾患诊断治疗。,THE END!,衷心感谢大家光临指导！ 长征美国强生排尿障碍诊治中心愿竭诚为排尿障碍患者服务。 热线电话：02163508825。 周15上班时间有人接受咨询。,