药剂学 第十八章 制剂新技术(第3节微型包囊技术).ppt

第三节 微型包囊技术,2019/3/2,药剂学,2,一、概述,微型包囊技术(Microencapsulation)是利用天然的或合成的高分子材料(称为囊材)作为囊膜，把固态或液态药物(称为囊心物)包裹成微小囊状物的技术，简称微囊化；所得到的产品称为微型胶囊 (microcapsule)，简称微囊。 若使药物溶解或分散在高分子材料中，形成骨架型的微小球状实体则称为微球(Microsphere)。微球和微囊的粒径属微米级，而粒径小到纳米级的分别称纳米囊(nanocapsule)和纳米球(nanosphere)，它们都作为药物的载体应用的新型给药系统 (New drug delivery system)。,2019/3/2,药剂学,3,药物微囊化的应用特点,(1) 掩盖药物的不良气味及口味 (2) 提高药物的稳定性 (3) 防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性 (4) 使液态药物固态化便于应用与贮存 (5) 减少复方药物的配伍变化 (6) 控制药物释放速率 (7) 使药物浓集于靶区 (8) 将活细胞、疫苗等生物活性物质包囊不引 起活性损失或变性,2019/3/2,药剂学,4,二、囊心物与囊材,(一) 囊心物 微囊的囊心物(core material)即是被包囊的特定物质，它可以是固体，也可以是液体。除主药外，可以包括提高微囊化质量而加入的附加剂，如稳定剂等。 应注意囊心物与囊材的比例要适当，如果囊心物过少，将可能生成许多无囊心物的空囊。,2019/3/2,药剂学,5,(二) 囊材,对囊材的一般要求是： 性质稳定、无毒、无刺激性； 有适宜的释药速率； 能与大多数药物配伍，不影响药理作用 及含量测定 具有一定的强度和可塑性，能完全包封 囊心物； 具有一定的粘度、渗透性等； 常用的囊材可分为天然的、半合成或合成的高分子材料。,2019/3/2,药剂学,6,1. 天然高分子材料,(1) 明胶 明胶是蛋白质的水解产物，是由18种氨基酸交联而形成的直链聚合物。 因制备时的水解方法不同，可分为A型和B型（但两者的成囊性无明显差别，溶液粘度均在0.20.75 cPas之间）： 酸法明胶(A型):等电点为79，10g/L溶液25的 pH为3.86.0 碱法明胶(B型):等电点为4.75,10g/L溶液25的 pH为5.07.4，稳定而不易长菌。 作为微材时的用量为20100g/L。 加入1020甘油或丙二醇可改善明胶囊壁的弹性。 加入低粘度乙基纤维素可减少膜壁的细孔。,2019/3/2,药剂学,7,(2) 阿拉伯胶,系由糖苷酸及阿拉伯胶的钾、钙、镁盐所组成，一般常与明胶等量配合使用，也可与白蛋白配合作复合囊材。 作为囊材时的用量为20100g/L。,2019/3/2,药剂学,8,(3) 海藻酸盐,系多糖类化合物，海藻酸钠可溶于不同温度的水中，不溶于乙醇、乙醚及其它有机溶剂；可与甲壳素或聚赖氨酸合用作复合材料。 因海藻酸钙不溶于水，故海藻酸钠可用加入CaCl2而固化成囊。 Sodium alginate (海藻酸钠),2019/3/2,药剂学,9,(4) 壳聚糖(chitosan),壳聚糖是甲壳素(chitin)脱乙酰化后制得的一种天然聚阳离子型多糖，可溶于酸性水溶液，无毒、无抗原性，在体内能被溶菌酶等酶解，具有优良的生物降解性和成膜性，在体内可溶胀成水凝胶。,2019/3/2,药剂学,10,2. 半合成高分子材料,作囊材的半合成高分子材料多系纤维素衍生物，其特点是成盐后溶解度增大、毒性小、粘度大、。 (1) 羧甲基纤维素盐 羧甲基纤维素钠(CMC-Na)常与明胶配合作复合囊材，在酸性下不溶。CMC-Na遇水溶胀，体积可增大10倍，水溶液粘度大，有抗盐能力和一定的热稳定性。,2019/3/2,药剂学,11,(2)醋酸纤维酞酸酯,醋酸纤维酞酸酯（cellulose acetate phrhalate, CAP），肠溶材料，略有醋酸味； 不溶于酸性水溶液、乙醇中，但可溶于pH6的水溶液； 用作囊材时可单独使用，用量一般在30g/L左右，也可与明胶配合使用。,2019/3/2,药剂学,12,(3) 乙基纤维素,乙基纤维素(EC)的化学稳定性高，适用于多种药物的微囊化，不溶于水、甘油、丙二醇，可溶于乙醇、易溶于乙醚； 但EC遇强酸易水解，故对强酸性药物不适用。,2019/3/2,药剂学,13,(4) 甲基纤维素,甲基纤维素(MC)在水中溶胀成澄清或微浑浊的胶体溶液，在无水乙醇、氯仿或乙醚中不溶。 用作囊材的用量为1030g/L，亦可与明胶、CMC-Na、聚维酮(PVP)等配合作复合囊材。,2019/3/2,药剂学,14,(5) 羟丙甲纤维素,羟丙甲纤维素(HPMC)于冷水中能溶胀成澄清或微浑浊的胶体溶液，pH值4.08.0，在无水乙醇、乙醚或丙酮中几乎不溶。,2019/3/2,药剂学,15,3.合成高分子材料,作囊材用的合成高分子材料，有生物不降解和生物可降解的两大类。 生物不降解且不受pH影响的囊材有聚酰胺等。 生物不降解但可在一定pH条件下溶解的囊材有聚丙烯酸树脂类等。 生物可降解的材料近年来得到广泛的应用，如聚碳酸酯、聚氨基酸、聚乳酸、乙交酯丙交酯共聚物、-己内酯与丙交酯共聚物、聚氰基丙烯酸烷酯类等。,2019/3/2,药剂学,16,聚酯类生物可降解材料,聚酯类是迄今研究最多、应用最广的的合成高分子，它们基本上都是羟基酸或其内酯的聚合物。常用的羟基酸是乳酸(1actic acid)和羟基乙酸(glycolic acid)。 由乳酸缩合得到的聚酯称聚乳酸，用PLA表示； 由羟基乙酸缩合得的聚酯称聚羟基乙酸，用PGA表示； 由乳酸与羟基乙酸缩合而成的聚酯，用PLGA表示，亦可用PLG表示。 有的聚酯类（如PLGA）已被FDA批准作为注射用微球、微囊以及组织埋植剂的载体材料。,2019/3/2,药剂学,17,三、微囊化的方法,物理化学法 物理机械法 化学法,2019/3/2,药剂学,18,(一) 物理化学法,本法是在液相中进行的，在一定条件下，囊材（包裹着囊心物）形成一个新相从液相中析出，故又称为：相分离法。 本法的微囊化步骤大体可分为四步 ： 囊心物的分散、囊材的加入、囊材的凝聚沉积、囊材的固化。,2019/3/2,药剂学,19,相分离法中的微囊化步骤示意图 a囊心物分散在液体介质中 b加入囊材 c囊材的凝聚沉积 d囊材的固化,2019/3/2,药剂学,20,1.单凝聚法,它是在高分子囊材(如明胶)的溶液中，加入强亲水性的凝聚剂，以降低囊材的溶解度而凝聚成囊的方法，也是最早使用的一种微囊化方法。,物理化学法（即相分离法）又可再分为： 单凝聚法、复凝聚法、溶剂-非溶剂法、改 变温度法和液中干燥法。,2019/3/2,药剂学,21,基本原理和工艺流程 ：,明胶分子水合膜中的水被凝聚剂夺走，因而明胶在该体系中的溶解度急剧降低、分子间形成氢键而凝聚成微囊，最后从溶液中析出。,凝聚剂：强亲水性电解质硫酸钠,2019/3/2,药剂学,22,影响成囊的因素,浓度过低不能胶凝，增加明胶浓度可加速胶凝； 温度高过不能胶凝，降低温度可加速胶凝。,交联剂的影响：,必须加入交联剂，才能得到不可逆的微囊。 交联固化是通过胺醛缩合反应使明胶分子互相交联起来； 使用甲醛作交联剂的最佳pH范围是89。 交联剂不足则微囊易粘连，交联过度，所得明胶微囊脆性太大。,明胶溶液浓度与温度的影响：,2019/3/2,药剂学,23,交联固化反应式（胺醛缩合反应）,若药物不宜在碱性环境，可改用戊二醛代替甲醛，在中性介质中使明胶交联：,2019/3/2,药剂学,24,其他影响成囊的因素, 凝聚剂种类的影响 用电解质作凝聚剂时，阴离子对胶凝起主要作用，强弱次序为：枸橼酸酒石酸硫酸醋酸氯化物硝酸溴化物碘化物,2019/3/2,药剂学,25, 药物吸附明胶的量,药物一般多带正电荷而具有一定电位，加入明胶后，因为药物又吸附了带正电的明胶，使药物的电位值增大。 有关研究发现：凡电位的增加值较大者(990mV)，均能制得明胶微囊；而电位的增加值较小者(08mV)，往往就无法包裹成囊。,2019/3/2,药剂学,26, 增塑剂的影响,在单凝聚法制备明胶微囊时加入山梨醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油等增塑剂，可减少微囊聚集与粘连、降低囊壁厚度，制得的微囊具有良好的可塑性，不粘连、分散性好，且加入的增塑剂量同释药tl/2之间呈负相关。,2019/3/2,药剂学,27,2. 复凝聚法,系指使用两种带相反电荷的高分子材料作为复合囊材，在一定条件下交联包裹囊心物凝聚成囊的方法。基本原理是：,将溶液pH值调至明胶的等电点以下(如pH 4.04.5)使之带正电，而阿拉伯胶仍带负电，由于电荷互相吸引交联形成正、负离子的络合物，溶解度降低而凝聚成囊。,2019/3/2,药剂学,28,复凝聚法的工艺流程,2019/3/2,药剂学,29,3. 溶剂非溶剂法,是在囊材溶液中加入一种对囊材不溶的溶剂(非溶剂)，引起相分离，而将药物包裹成囊的方法。常用囊材的溶剂非溶剂的组合见表18-5。 药物可以是固体或液体，但必须在溶剂和非溶剂中均不溶解，也不起反应。 疏水囊材（如EC）应该用有机溶剂溶解之，如药物是疏水的，则可与囊材共同溶解于该有机溶剂；如药物是亲水的，应将药物混悬或乳化在囊材溶液中。再加入争夺有机溶剂的非溶剂，使疏水囊材溶解度降低，从溶液中分离出来，过滤，除去有机溶剂即得微囊。,2019/3/2,药剂学,30,2019/3/2,药剂学,31,4. 改变温度法,无需加凝聚剂，而通过控制温度成囊。乙基纤维素(EC)作囊材时，可先在高温溶解，后降温成囊。如需改善粘连，可使用聚异丁烯(PIB)作分散剂。用PIB (平均分子量Mav3.8×l05 )与EC、环己烷组成的三元系统，在80溶解成均匀溶液，缓慢冷至45，再迅速冷至25，EC可凝聚成囊。,5. 液中干燥法,从乳状液中除去分散相、挥发性溶剂以制备微囊的方法称为液中干燥法，亦称乳化溶剂挥发法。,2019/3/2,药剂学,32,（二） 物理机械法,喷雾干燥法(spray drying) 该法是先将囊心物分散在囊材的溶液中，再将此混合物喷入惰性热气流中使液滴收缩成球形，干燥，即可得微囊，可用于固态或液态药物的微囊化。,2019/3/2,药剂学,33,2. 喷雾冻凝法(spray congealing),该法是将囊心物分散于熔融的囊材中，再喷于冷气流中凝聚而成囊的方法。常用的囊材有蜡类、脂肪酸和脂肪醇等，它们均是在室温为固体，而在较高温度能熔融的囊材。,利用离心力使囊心物高速穿过囊材的液态膜，再进入固化浴固化制备微囊的方法称为多孔离心法。,3. 多孔离心法,2019/3/2,药剂学,34,3. 空气悬浮法(fluidized bed coating),亦称流化床包衣法，系利用垂直强气流使囊心物悬浮在包衣室中，囊材溶液通过喷嘴射撒于囊心物表面，使囊心物悬浮的热气流将溶剂挥干，囊心物表面便形成囊材薄膜而得微囊。,2019/3/2,药剂学,35,（三） 化学法,利用在溶液中单体或高分子通过聚合反应或缩合反应，产生囊膜而制成微囊，这种微囊化的方法称为化学法。 本法的特点是不加凝聚剂，常先制成W/O型乳状液，再利用化学反应或用射线辐照交联。 化学法主要分为界面缩聚法和辐射化学法两种。,2019/3/2,药剂学,36,1. 界面缩聚法(interface polycondensation),在分散相（水相）与连续相（有机相）的界面上发生单体的缩聚反应而聚合形成微囊，故亦称为界面聚合法。,2019/3/2,药剂学,37,2. 辐射化学法(chemical radiation),利用60Co产生射线的能量，使聚合物（明胶或PVA）发生交联固化，形成微囊。该法工艺简单，但一般仅适用于水溶性药物，并需有辐射条件。,工艺流程：,2019/3/2,药剂学,38,四、影响微囊粒径大小的因素,1. 囊心物大小的影响,通常如果要求微囊的粒径约为l0m时，囊心物粒径应达到l2m；要求微囊的粒径约为50m时，囊心物粒径应在6m以下。,2. 囊材用量的影响,囊心药物粒子愈小，其表面积愈大，要制成囊壁厚度相同的微囊，则所需囊材愈多。故而，在囊心粒径相同的条件下，囊材用量愈多，所制得的微囊粒径愈大。,2019/3/2,药剂学,39,3. 制备方法的影响,制备方法影响微囊的粒径，相分离法制成微囊粒径可小到2m，而用空气悬浮法制成微囊粒径一般大于35m。,4. 制备温度的影响,温度不同时，制得微囊的收率、大小及其粒度分布均有所不同。例如，在40、45、50、55和60用单凝聚法制备明胶微囊时，后二者粒径较小（小于2.0m的占大多数），前三者粒径较大，（大于5.5m的微囊分别占34.7、33.0和65.0）,2019/3/2,药剂学,40,5. 制备时搅拌速率的影响,一般来说，在一定的范围内高速搅拌，微囊粒径小，低速搅拌粒径大。 但搅拌速率不宜太高，因为过高的搅拌速率，会使微囊碰撞、合并而粒径变大，并产生大量气泡、降低微囊的产量和质量（如造成微囊的变形等）。,2019/3/2,药剂学,41,6. 附加剂浓度的影响,例如，采用界面缩聚法（搅拌速率一致），分别加入浓度为低浓度（0.5）或高浓度（5）的Span 85时，前者制得的微囊小于100m，而后者制得的微囊小于20m。,2019/3/2,药剂学,42,五、在灭菌和放置过程中影响微囊形态的因素,1. 温度的影响 微囊经过高温灭菌处理，往往形态发生变化，如粘连、变形等，囊膜也可能因溶蚀而变薄或破裂。 2. 附加剂的影响 在微囊注射液中加不同附加剂，可以改善囊膜的稳定性。,2019/3/2,药剂学,43,1. 药物透过囊壁扩散而释放,当囊壁较厚时，药物的释放可分为4个阶段： 初期的突释(burst effect) ：来自微囊外表面药物； 慢速释放：来自囊内的药物透过囊壁扩散； 较快速的稳态扩散释放：来自囊内的药物饱和溶液，维持时间最长： 较缓慢的后期释放，来自的残留不饱和的药物溶液。,六、 微囊中药物的释放机制,微囊中药物释放的机制主要有以下3种：,2019/3/2,药剂学,44,2. 药物随囊壁的溶解而释放,囊壁的溶解属于物理化学过程，其速率主要取决于囊材的性质、体液的体积、组成、pH值以及温度等。除囊壁溶解外，应注意囊壁因外力、摩擦等而引起的裂缝和破裂，也会加速药物释放。,2019/3/2,药剂学,45,3. 药物随囊壁的消化降解而释放,这是在酶作用下的生化过程。当微囊进入体内后，囊壁可受胃蛋白酶或其它酶的消化降解成为体内的代谢产物，其第一阶段可以仅表现为囊壁材料分子量变小，而微囊的外形无变化，囊材仍保持不溶性，进一步的降解使囊材开始溶解，微囊的外形也开始变化。这两个阶段都可以提高药物释放的速率。,2019/3/2,药剂学,46,七、微囊质量的评定,1. 微囊的形态与粒径 2. 微囊的载药量与包封率 3. 微囊药物的释放速率,微囊的包封率(entrapment rate),2019/3/2,药剂学,47,微囊的载药量： 微囊中所含药物的重量百分率称为载药量(drug- loading rate)。,