药理学 第27章 抗高血压药.ppt
抗高血压药 Antihypertention drugs,第27章,第一节 概述 一、血压和高血压,血压 影响血压形成的因素 血压=输出量 x 总外周阻力 心输出量：心率、心肌收缩力、回心血量等 外周阻力：血管的紧张度以及血液的粘滞度等 血压的主要生理调节系统 交感神经系统 肾素-血管紧张素-醛固酮系统 血管内皮松弛因子-收缩因子系统,高血压 指在安静静息状态下，动脉血压持续高于正常范围,即： 收缩压18.7kPa(140mmHg) 和/或 舒张压12.0kPa(90mmHg)。 分型 原发性高血压 占90%， 原因未明, 对症治疗 继发性高血压 占510%，病因明确, 对因治疗 如肾A狭窄、肾炎、嗜铬细胞/内分泌疾病、脑部炎症、肿瘤、外伤、妊娠等,二、预后与危害 可并发心肌肥厚和心力衰竭 最终导致脑、心、肾的损害 为脑卒中和冠心病等的危险因素,三、抗高血压药物治疗目的 控制血压，使血压降至理想血压范围内 ( 140/90 mm Hg) 减轻或消除症状 改善病人生活质量 减少或防止心、脑、肾等并发症的发生 降低病死率，延长生命,四、抗高血压药作用机理与分类,针对高血压发生的病理生理机制，药物主要从以下环节发挥作用 降低血容量 降低交感神经活动 减弱肾素-血管紧张素-醛固酮 扩张血管,抗高血压药物分类,分类 利尿药：氢氯噻嗪 交感神经抑制药 影响肾素-血管紧张素系统的药物 血管紧张素I转化酶抑制药（ACEI）：卡托普利等 血管紧张素受体（AT1）阻断药：氯沙坦等 Ca2+通道阻滞药 硝苯地平等 血管扩张药 直接舒张血管药 肼屈嗪、硝普钠 钾通道开放药 吡那地尔等,一、利尿药 抗高血压作用机理 初期降压 与其排Na+利尿使血容量减少有关。 长期降压 因排Na+使细胞内Na+降低，通过Na+-Ca2+交换机制，使胞内Ca2+减少 降低血管平滑肌对血管收缩剂的反应性 诱导动脉壁产生扩血管物质,第二节 常用抗高血压药,各类利尿药降压特点和应用 中效利尿药 抗高血压以噻嗪类利尿药为主 特点 降压缓慢、温和、持久 可增强其它类降压药的降压作用 消除其它降压药引起的水Na+潴留副作用 长期应用不发生耐受性,缺点 大量久用可致高脂血症，降低血K+，Na+，Mg2+ 增加尿酸和肾素活性 降低糖耐量 应用 常作为“基础降压药”，与其它降压药合用，治疗中、重度高血压。单用可治疗轻度高血压,高效利尿药 利尿作用强，不降低肾血流量 副作用大 仅短期用于高血压危象及伴有慢性肾功能不良的高血压患者。,吲达帕胺 Indapamide,新型非噻嗪类利尿药 作用特点 利尿、直接扩张血管(阻滞钙离子内流)、降低血管对缩血管物质的反应性而降压 促进血管内皮产生EDRF 抗心肌肥厚 口服吸收完全,生物利用度较高不引起脂质代谢紊乱 可致血糖、尿酸升高, 血钾降低 用于轻、中度高血压, 尤其伴高血脂者,二、肾素血管紧张素系统降压药 （一）血管紧张素转化酶抑制剂 Angiotensin Converting Enzyme Ingibitors，ACEI,卡托普利（Captopril, 巯甲丙脯酸） 依那普利（Enalapril） 雷米普利（Ramipril） 赖诺普利（Lysinopril） 培哚普利（Perindopril）,肾素-血管紧张素-醛固酮系统 Renin angiotensin aldosterone system, RAAS,血管 紧张素,血管 紧张素,BP,醛固酮 ,心室重构 血管重构,血管紧 张素原,肾素,缓激肽,ACEI的药理作用及机理 舒张血管，降低血压 降压机理 抑制循环中RAAS 减少血管紧张素的生成,降低外周阻力及醛固酮分泌 抑制局部组织中RSSA 减少NE释放，降低交感神经对心血管系统的作用。 减少缓激肽（BK）的降解 扩张血管,降压特点 降压时不伴有心率 可防止和逆转高血压患者血管壁增厚与心肌细 胞增生肥大 不易引起脂质代谢障碍 可糖尿病、肾病、肾实质性损害患者肾小球的损伤 能提高高血压病人生活质量，降低死亡率 应用 各型高血压，尤其是肾性高血压； 难治性心衰,临床评价 可较好改善高血压病患者生活质量 可减少与高血压并发脑卒中 可提高心力衰竭患者的生存率 作用于肾小球出球微动脉，减少蛋白漏出，故可治疗和预防蛋白尿 可减少糖尿病的蛋白尿，改善胰岛素抗性，有助于糖尿病高血压治疗 能改善左心室的“重构”，提高生存率 降压的同时可使心室肥厚逆转。,不良反应 低血压（2%）：应从小量开始 刺激性干咳（15%），因肺血管激肽、PGs所致 高血K+、血管神经性水肿 肾功能受损，肾血管狭窄者更甚，肾功能不全者慎用 含SH化学结构的ACEI可引起皮疹、味觉、嗅觉缺损、白细胞缺乏等,ACEI是抗高血压药物治疗的一个重大进步！,（二）AT1 受体阻断剂 Antagonists of angiotensin receptor,血管紧张素受体（AT） 分型：AT-1和AT-2。 与G 蛋白相关的AT-1受体介导Ang的血管收缩、促肾上腺分泌和释放儿茶酚胺、醛固酮并影响水盐代谢等作用； AT-2受体功能还不完全清楚。,AT1阻断药的特点 选择性强 不影响ACE介导的激肽的降解 不引起咳嗽和血管神经性水肿 对AT效应的拮抗作用更完全,洛沙坦 （losartan 科索亚）,作用有高度选择性和特异性； 口服吸收迅速，生物利用度为33%，半衰期为2小时 而代谢活性产物半衰期为6-9小时； 主要在肝脏代谢，大部分随胆汁排泄，部分随尿排出;,1. 降血压： 选择性阻断AT受体拮抗Ang的血管收缩、 醛固酮释放、心肌和血管平滑肌增殖 2 .不降低肾小球滤过率甚至升高，更好肾脏保护作用 3 .促进尿酸排泄：对痛风性高血压好,【药理作用】,【临床应用】,1、各型高血压： 降压特点：1）口服起效快，作用维持久： 24h平稳降压，36周后达最大效应 2）不良反应较ACEI少： 较少引起干咳及血管神经性水肿； 2、充血性心力衰竭：改善左心室肥厚 ； 【不良反应】眩晕、低血压、皮疹、高血钾。,三、受体阻断药,代表药：普萘洛尔 Propranolol 降压作用特点 动脉压，1520% 不引起体位性低血压 肾素分泌 不易产生耐受性,降压机制 阻断受体通过以下环节引起降压 抑制心收缩力和减慢心率，心输出量BP 抑制肾素分泌 外周交感神经活性：阻断突触前膜的2受体抑制NA释放的正反馈NA释放 中枢降压作用 以上存在多种降压机制，在某种疾病发病过程中，可能是某种机制起主导作用,降压作用特点 口服起效缓慢(需数周） 降压作用温和（与thiazides相似) 不引起体位性低血压 长期应用不易产生耐受性 长期用药不可骤然停药，应逐渐减量（10-14d),临床应用 轻、中度高血压 轻度: 口服单用（一线药物） 中、重度高血压 利尿药，+血管扩张药, +ACEI/ARB 高肾素型高血压 心排出量偏高型高血压 伴心动过速、心绞痛、心律失常、脑血管病的高血压疗效较好 不作为老年性高血压患者首选 因常合并心衰，慢阻肺，外周血管等疾病,禁忌证 心衰 窦性心动过缓 房室传导阻滞 支气管哮喘 外周血管痉挛性疾病 注意事项 能延长Insulin降血糖持续时间 长期应用可血甘油三酯 小剂量开始用药，每天不超过300mg；不能骤然停药，应首先逐渐减量.,其他-blockers,拉贝洛尔Labetalol: 、 -blockers 降压时血管扩张，外周阻力明显下降 容易发生直立性低血压 卡维地洛 Carvedilol 非选择性blockers 具有血管扩张性能 (与阻断1有关),四、钙拮抗药,抗高血压常用二氢吡啶类 作用机制 基本作用是抑制细胞外Ca+内流 阻滞L型电压依赖性钙通道胞内Ca2+舒张小动脉 明显抑制血管对NA及血管紧张素的反应性（高血压大鼠） 抑制内皮素诱导的肾血管的收缩 逆转左心室肥厚,抗高血压优点 血压越高，降压效果越明显；对正常人无降压作用 选择性扩张小A，主要外周血管阻力和后负荷 不降低心、脑、肾血流量，适合合并有以上脏器病变的高血压患者 预防和逆转心肌、血管平滑肌肥厚；可保护缺血心肌 降压同时不影响血脂、血糖、尿酸及电解质等代谢 耐受性好，内在性利尿作用；抗动脉粥样硬化作用 适合老年性高血压病人：此类病人多有高容量、低肾素现象，并有大动脉顺应性的降低,抗高血压缺点 反射性心率增快，心搏出量增加；反射性增加血浆肾素活性；合用blockers，ACEI/ARBs可减轻此反应，并增加其降压作用; Nifedipine的扩血管作用较强，故常有头痛，面部潮红等;,硝苯地平（Nifedipine 心痛定）,作用特点 可口服、舌下含服，起效快，持效6-8h 降压同时不降低重要器官血流量 可逆转高血压患者心肌肥厚，对缺血心肌有保护作用 不引起脂质代谢与葡萄糖耐量改变 舒张血管，反射性引起心力、心率、肾素（加用受体阻断药）,临床应用 轻、中、重度高血压 血压波动大：降压急剧，持续时间短，对重要脏器影响大 建议使用其缓释剂或控释剂 不良反应 血管舒张头痛、头晕、脸部潮红 心悸，踝部水肿,第二代：多为二氢吡啶类,尼群地平、尼索地平、氨氯地平、非洛地平 第二代优点： 对血管平滑肌的选择性更强。 长效制剂，显效缓慢，可避免快速降压所引起的交感神经活性增强的不良反应。 抗动脉粥样硬化的作用更强。,尼群地平（nitrendipine） 对血管平滑肌选择性较高，对心脏作用弱， 增加冠脉流量，适于各型高血压。 尼索地平（nisoldipine） 选择性舒张冠状血管 硝苯地平 410倍，增加冠脉侧枝循环和冠脉流量，对心率及心肌收缩力的影响极小，尤其适用于冠心病合并高血压者。 氨氯地平（amlodipine） 长效，血管选择性高，对心率、房室传导及心肌收缩力均无明显影响，t1/23050h，口服一次维持24h。,一、抗去甲肾上腺素能神经药 中枢性抗高血压药：可乐定等 神经节阻断药：美加明等 抗去甲肾上腺素能神经末梢药：利血平、胍乙啶等 肾上腺素受体阻断药 受体阻断药：普萘洛尔等 受体阻断药：酚妥拉明、酚苄明等 1受体阻断药：哌唑嗪等 和受体阻断药：拉贝洛尔,第三节 其它抗高血压药,一、抗去甲肾上腺素能神经药,（一）中枢性抗高血压药 可乐定 Clonidine 甲基多巴 Methyldopa 莫索尼定 Moxonidine,可乐定 Clonidine,咪唑啉类衍生物 药理作用 降压作用 口服吸收良好，起效快 降压效力中等偏强 中枢镇静作用 轻度直立性低血压 久用肾血流量降低水钠潴留耐受性 促进内源性阿片肽释放：扩管，BP 中枢镇静、抑制胃肠运动和分泌作用,降压作用机制,中枢机制 延脑孤束核次一级抑制性神经元突触后膜2受体 延髓腹外侧核吻侧端I1-咪唑啉受体,外周交感神经活性,血压,外周机制 激活外周交感神经末梢突触前膜2受体,NA释放,血压,增强交感神经末梢NA释放 的负反馈调节,应用 中度高血压 口服 重度高血压 +利尿药 高血压危象 静脉点滴 吗啡类药物所致戒断症状,1-blockers 哌唑嗪 prazosin 特拉唑嗪 terazosin 多沙唑嗪 doxazosin,（四）肾上腺素受体阻断药 1受体阻断药-哌唑嗪 prazosin,药理作用特点 高度选择性阻断血管平滑肌突触后膜1受体,舒张小动脉和静脉 对突触前膜2受体无作用,不影响其负反馈功能 降压时不引起心率加快，对心排出量无明显影响 对肾血流量和肾小球滤过率无影响，不影响肾素分泌, 可应用于肾功不全,问题:为什么降压作用优于酚妥拉明等受体阻断剂?,选择性阻断突触后膜1受体,外周小动脉扩张,突触后膜1受体阻断,临床应用 适用于中度高血压及并发肾功能不良者 不良反应 一般反应 鼻塞、口干、嗜睡等 首剂效应 部分病人首次给药出现严重体位性低血压，出现头痛、心悸、出汗、甚至晕厥等症状。 避免方法：首次剂量减为0.5 mg并在临睡前服用。,肼屈嗪（Hydralazine, 肼苯哒嗪）,特点 扩张小动脉, 中效降压药，适用于中度高血压 可诱发心绞痛发作 大剂量可导致全身性狼疮样综合征400mg/日， 发生率1020%,二、直接血管的药物,三、钾通道开放剂,激活平滑肌细胞的k（ATP）胞内K+外流 胞膜超极化Ca2+内流小A舒张BP,米诺地尔 Minoxidil,需经肝转化才有活性 主要作用于小A，对小V无影响 降压作用强大而持久，主要治疗严重高血压和肾 性高血压 主要不良反应是反射性兴奋交感神经导致的心动过速和水钠潴留,抗高血压药物的应用原则,高血压病的治疗目的 控制血压于正常水平，减少致死性及非致死性并发症的发生，延长病人生命。 确切平稳持续降压 长期用药 根据病情、药物特点及合并症选药 联合用药 剂量个体化 根据“最好疗效最少不良反应”的原则，选择最佳剂量。,高血压并发其他病症时的选药,
