药理学课件 17.抗贫血药.ppt

作用于血液及造血系统的药物,血液是机体赖以生存最重要的物质之一。血液在血管内保持液态流动、血细胞数量和功能的稳定，以及血容量的维持是正常发挥血液生理功能的重要条件。血液流动性能或造血功能的改变可导致多种疾病：若凝血亢进或纤溶能力不足可引发血管内凝血，并形成血栓栓塞性疾病，若凝血功能低下或纤溶亢进可引起出血性疾病；铁、铜、多种维生素及造血因子等造血必需物质的缺乏，将导致造血功能障碍而出现贫血；而各种原因引起大量失血造成的血容量降低，可导致休克，危及生命。,一些作用于血液及造血系统代表性药物的发现及治疗原则的建立，树立了治疗血液及造血器官疾病的里程碑：1916年，Mclean首次发现了具有抗凝血活性的物质肝素，使药物抗凝取得了历史性的进展；20世纪30年代，纤维蛋白溶解药开始应用，在急性心肌梗死、脑梗死等血栓性疾病的治疗中发挥重要作用；随着对血小板对血栓形成的深入认识，抗血小板药物逐渐成为研究的热点，进一步拓展了抗凝药物及抗凝机制的研究。,抗贫血药铁剂的应用始于16世纪；1925年发现维生素B12能治愈恶性贫血；本世纪70年代，由于分子生物学技术的发展，基于基因工程的造血生长因子开始用于临床，治疗各种原因引起的血细胞数量减少和（或）功能的降低，开创了药物治疗血液和造血器官疾病的新纪元。,抗贫血药,铁剂 叶酸 VtaminB12,常用的口服铁剂,硫酸亚铁（ferrous sulfate） 枸橼酸铁铵（ferric ammonium citrate） 富马酸亚铁（ferrous fumarate） 注射铁剂 右旋糖酐铁（iron dextran） 山梨醇铁（iron sorbitex）,【药理作用及机制】,铁为机体必需的微量元素，是构成血红蛋白、肌红蛋白、细胞染色质及组织酶（细胞色素酶、细胞色素氧化酶、过氧化酶等）的组成成分。 正常成年男子体内铁的总量约为46 mg/kg，女子约为35mg/kg。对铁的需要量可因不同年龄和生理状态而有所差别。 铁有两个来源，一为内源性铁，来源于衰老的红细胞释放出的铁的重新利用，这是机体铁的重要来源，另一是外源性铁，即从食物中获得的铁。在正常情况下，每日从食物中只需补偿每天所丧失的1 mg铁即可。但对生长发育期的婴儿、儿童、青少年和孕妇，铁的需要量将相对或绝对地增加。 各种原因造成机体铁缺乏时均可影响血红蛋白的合成而导致贫血，铁剂可起到补铁的作用。,铁主要在十二指肠和空肠上段被吸收。食物中的铁和ferric ammonium citrate、iron dextran，iron sorbitex等铁剂均为高价铁（Fe3+）或有机铁，胃酸、食物中果糖、半胱氨酸和维生素C等可将其还原为二价铁（Fe2+）而促进吸收。胃酸缺乏，服用抗酸药、高钙、高磷酸盐食品及四环素类药物等均可妨碍铁的吸收。铁剂的吸收率与体内储存铁有关，正常为10%，当发生缺铁性贫血时可提高至30%。 进入血浆的铁经氧化后以转铁蛋白（fransferrin）为载体，转运至骨髓和幼红细胞膜上，与转铁蛋白受体结合后经胞膜内陷作用进入细胞，用于合成血红蛋白。去铁的转铁蛋白被释出细胞外可继续发挥作用。铁主要经肠粘膜和皮肤细胞脱落而排出体外。,【体内过程】,铁制剂用于治疗缺铁性贫血，疗效极佳。尤其对慢性失血（如月经过多、子宫肌瘤、痔疮出血等）、营养不良、儿童生长发育、妊娠等所引起的贫血疗效较好，用药后一般症状迅速改善，网织红细胞数于治疗后511日达高峰、血红蛋白每日可增加约0.1%0.3%，约48周接近正常。但体内贮存铁量恢复正常值需要较长时间，故重度贫血患者最好连用数月。,【临床应用】,铁制剂可刺激胃肠道引起恶心、呕吐、上腹部不适、腹泻等，Fe3+较Fe2+多见。也可引起黑便，便秘，这可能是因Fe2+与肠蠕动生理刺激物硫化氢结合后，减弱了肠蠕动所致。 注射用铁剂可引起局部刺激及皮肤潮红，发热、荨麻疹等过敏反应。严重者可发生心悸、血压下降等。 小儿误服铁剂1 g以上可发生急性中毒，表现为急性循环衰竭、休克、胃粘膜凝固性坏死。可应用去铁胺（deferoxamine）灌胃或肌内注射以结合残存的铁进行急救。,【不良反应】,叶酸（F）由蝶啶核、对氨苯甲酸及谷氨酸三部分组成，广泛存在于动、植物中，尤以酵母、肝及绿叶蔬菜中含量较多，人体必须从食物中获得folic acid。,叶酸（folic acid）,叶酸不耐热，食物烹调后可损失50%以上。成人每日摄入200g、妊娠及哺乳妇女每日摄入300400叶酸，即可满足生理需要。,叶酸为机体细胞生长和分裂所必须的物质，缺乏时可致巨幼红细胞性贫血。叶酸缺乏的主要原因是：需要量增加，如妊娠、婴儿期及溶血性贫血；营养不良、偏食、饮酒；应用叶酸对抗药甲氨喋呤、甲氧苄氨嘧啶等；吸收不良、胃和小肠切除、胃肠功能紊乱等。,【药理作用与机制】,叶酸的转化过程,食物中的叶酸需在人体内转化为四氢叶酸方可起效 FH2合成酶 FH2还原酶 F-FH2-N5甲基FH4 VitB12 FH4,食物中的folic acid多以聚谷氨酸的形式存在，吸收前必须在肠粘膜水解成单谷氨酸叶酸形式才易吸收。吸收后，部分被还原和甲基化成甲基四氢叶酸，后者与大部分未经还原的folic acid一起进入肝脏等组织中，经细胞膜上叶酸蛋白受体介导folic acid进入细胞内，其中80%以N5-甲基四氢叶酸的形式储存。N5-甲基四氢叶酸需经N5-甲基四氢叶酸转甲基酶作用转化为四氢叶酸才能发挥作用，脱氧腺苷维生素B12是此酶的辅酶，故当维生素B12缺乏时，可使四氢叶酸合成受阻。Folic acid及其代谢产物主要经肾脏排泄，也可经胆汁和肠道排出。,【体内过程】,Folic acid可用于各种原因所致的巨幼红细胞性贫血。尤其对营养不良或婴儿期、妊娠期巨幼红细胞性贫血疗效较好。治疗时，以folic acid为主，辅以维生素B12。叶酸对抗药甲氨蝶呤、乙氨嘧啶等引起的巨幼红细胞性贫血，因二氢叶酸还原酶受抑制，四氢叶酸的生成障碍，故需用甲酰四氢叶酸钙(calcium leucovorin)治疗。 对维生素B12缺乏导致的“恶性贫血”，folic acid仅能纠正异常血象，不能改善神经损害症状。故治疗时应以维生素B12为主，folic acid为辅。 Folic acid对缺铁性贫血无效。,【临床应用】,Vitamin B12 是一类含钴的水溶性B族维生素。一般指氰钴胺（cyanocobalamin），还有羟钴胺、硝钴胺、氯钴胺等，作用相同。药用vitamin B12为氰钴胺和羟钴胺。在体内具有辅酶活性的维生素B12为甲基钴胺和5-脱氧腺苷钴胺。 正常人每日需vitaminB12仅12g，但必须从外界摄取。主要来源于动物性食品如肝、肾、心脏及乳、蛋类食品。妊娠和哺乳妇女食物中每日需提供2.33.0g方可保证机体需要。,Vitamin B12,VitaminB12参与体内核酸、胆碱、蛋氨酸的合成以及脂肪、糖的代谢。在幼红细胞的成熟、肝脏功能和神经组织髓鞘的完整性方面发挥重要作用。 VitaminB12参与叶酸的代谢，vitaminB12通过从5-甲基四氢叶酸获得甲基，促进叶酸的循环利用。当vitaminB12缺乏时，叶酸代谢循环受阻，可导致叶酸缺乏症。 VitaminB12可促进有鞘神经纤维的合成，故缺乏时，会导致神经功能障碍。,【药理作用及机制】,口服vitaminB12必须与胃粘膜壁细胞分泌的“内因子”（一种相对分子质量为5 0 103的糖蛋白）结合，形成复合物，使其不易被破坏，然后进入回肠通过高特异性的受体介导的转运系统吸收。某些疾病可致胃粘膜萎缩，引起内因子缺乏，而导致肠道吸收vitaminB12障碍。VitaminB12吸收后由转钴蛋白（transcobalamine ）转运至肝脏，部分在肝脏贮存，其余由胆汁排泄，有肝肠循环。口服vitaminB12主要由肠道排出，注射时大部分自肾脏排泄。,【体内过程】,VitaminB12主要用于恶性贫血和其他巨幼红细胞性贫血，也可作为神经系统疾病（如神经炎、神经萎缩等）、肝脏疾病、白细胞减少症、再生障碍性贫血等辅助治疗。 VitaminB12本身无毒，但有可能引起过敏反应，包括过敏性休克，故不应滥用。,【临床应用】,大量失血或大面积烧伤可使血容量降低，导致休克。迅速扩充血容量是治疗休克的基本疗法。本类药物能扩充血容量，维持重要器官的血液灌注。其共同的特点是：作用持久，无毒性，不具抗原性及热原性。 右旋糖酐 右旋糖酐（dextran）为高分子化合物，是葡萄糖的聚合物。临床上常用的有中相对分子质量（相对分子质量约为75 103 ）、低相对分子质量（平均相对分子质量(2040) 103也称“脉通” ）及小相对分子质量（平均分子质量是10 103 ）右旋糖酐，分别称为dextran70、dextran40、dextran20、dextran10。临床常用的为前两种。,血 容 量 扩 充 药,1扩充血容量 静脉滴注后通过提高血浆胶体渗透压而扩充血容量。中分子dextran相对分子质量大，此作用维持时间长，可达12 h。低分子dextran相对分子质量小，易自肾脏排出，t1/2约为3 h。小相对分子质量dextran作用更短，仅维持3 h。主要用于低血容量性休克。 2抗血栓 dextran可抑制红细胞、血小板集聚及纤维蛋白聚合，从而降低血液粘滞性，改善微循环。中分子dextran可降低某些凝血因子和血小板的活性，可用于防止休克后期弥散性血管内凝血，也可用于防治心肌梗死和脑血栓形成及试用于外科术后防止血栓形成。低分子和小分子dextran改善微循环作用较佳，用于中毒性、外伤性及失血性休克。也用于DIC和血栓性静脉炎。 3渗透性利尿 低分子和小分子dextran因相对分子质量较小，易自肾脏排出，渗透性利尿作用强。,【药理作用及应用】,偶见过敏反应和发热、荨麻疹等，罕有血压下降、呼吸困难等严重反应。 连续应用时，少量较大分子的dextran蓄积可致凝血障碍和出血。 禁用于血小板减少症、出血性疾病、血浆中纤维蛋白原低下等。 心功能不全、肺水肿及肾功能不佳者慎用。,【不良反应 】,本类药不能与维生素C、维生素K、维生素B12、双嘧达莫混合给药； 含盐的dextran不能与ACTH、氢化可的松，琥珀酸钠混合使用； 与庆大霉素合用会增加肾毒性。,【药物相互作用 】,