足剂量ARB对降压及靶器官保护的应用探讨.ppt

,足剂量ARB对降压及靶器官保护的应用探讨,北京医院 心内科 齐欣,RAAS系统与高血压,循环RAS 血管紧张素原,转换酶,血管紧张素 I,血管紧张素 II,肾素,小动脉平滑肌收缩,醛固酮 分泌,交感神经 冲动发送,外周阻力,外周阻力,高血压,RAS在心血管事件链中的作用,1. Adapted from Dzau, Braunwald. Am Heart J 1991;121:12441263.,心/脑血管 死亡,终末期心脏病 脑损害 & 痴呆,终末期 肾病,危险因素 高血压 糖尿病,内皮 功能障碍,微量 白蛋白尿,充血性心衰/ 再发卒中,肾性 蛋白尿,大量 蛋白尿,心肌梗死 & 卒中,动脉粥样硬化 和左室肥厚,心室扩大 充血性心衰,重塑,Ang,AngII增加心血管事件的致病机制,血压升高 氧化应激,内皮功能紊乱,内皮素 儿茶酚胺, NO 局部介质,生长因子 细胞因子 基质,蛋白质水解 炎症,VCAM/ICAM 细胞因子,PAI-1, 血小板聚集, 组织因子,血管收缩,血栓形成,炎症反应,斑块破裂,血管损伤与重塑,临床事件,2. Dzau VJ. Hypertension. 2001;37:1047-1052.,Ang II,AngII 是形成肾病的病理生理核心,血管紧张素 II,3. Brewster, Perazella. Am J Med 2004;116:263272,肾小球硬化,超滤过 肾小球毛细血管高压,肾血管内皮损伤 氧化应激,慢性肾病,细胞、组织 增生、纤维化,炎症,肾单位减少,科素亚®全球第一个RAS抑制剂,1受体阻滞剂,1950,1960,1970,1980,1990,2000,利尿剂,受体阻滞剂,利血平 (1949),卡托普利 (1981),血管紧张素II受体拮抗剂,科素亚 (1995),维拉帕米 (1963),钙拮抗剂,硝苯地平 (1975),血管紧张素转换酶抑制剂,普奈洛尔 (1965),速尿 (1964),哌唑嗪(1977),氢氯噻嗪 (1958),RAS抑制剂全面干预心血管事件链,肾小球血管收缩 炎症 纤维化 钠重吸收,肾脏,肥大 纤维化,心脏,增生肥大 炎症 氧化 纤维化 血管收缩,血管,反馈回路,AT1 receptor,Renin,Ang I,Angiotensinogen,Ang II,生物效应,ACE,ACE = 血管紧张素转换酶; Ang = 血管紧张素,ACEIs,ARB,4. Adapted from: Müller DN, Luft FC. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:2218,不能完全抑制RAAS活性 使得ARB的靶器官保护作用未能充分显示,尽管ACEI和ARB治疗能够给患者带来益处，但是仍有相当一部分患者发生肾脏疾病和死亡。有研究者推测目前ACEI和ARB肾脏保护作用受到限制的原因是由于不能够完全地抑制RAAS的活性。,5. Hou FF, Zhou QG. Nephrology 2010 ;15 :5760.,ARB靶器官保护存在剂量依赖性,ELITE II 平均剂量 41 mg,OPTIMAAL 平均剂量 45 mg,LIFE 平均剂量 82 mg,RENAAL 平均剂量 86 mg,阳性结果,中性结果,系列研究提示： ARB类药物的保护作用与剂量相关,HEAAL研究 氯沙坦 50mg vs 150mg,阳性结果,可否使用氯沙坦100mg， 使其降压和保护作用最大化？,氯沙坦100mg强效降压,氯沙坦100mg强效降压,一项在健康人群中进行的氯沙坦剂量-反应研究显示： 氯沙坦降压疗效呈剂量依赖性，100mg降压疗效最大,6. Doig JK, et al. Journal of Cardiovascular Pharmacology 1993;21:732-738.,一项在轻至中度高血压伴2型糖尿病患者中展开的为期8周的研究显示： 氯沙坦100mg进一步降低伴糖尿病高血压患者血压,氯沙坦100mg强效降压,氯沙坦 50mg(n=87) 治疗4周,氯沙坦 100mg(n=33) 继续治疗4周,针对所有患者,针对未达标*患者,血压自基线下降均值（mmHg）,P0.001,P0.001,P0.001,P0.001,*治疗4周后血压130/85mmHg；,7. Pablos-Velasco PL et al., J Hypertens 2002;20(4):715-719.,氯沙坦100mg强效降压,一项在高血压合并糖尿病，冠心病，左心室肥大，心衰和外周动脉疾病患者中展开的为期10-14周的研究显示： 氯沙坦100mg为基础的降压治疗强效降低高血压伴糖尿病或冠心病患者的血压,氯沙坦100mg的使用比例为45.7%,8. Bonner G, et al., Curr Med Res Opin 2009; 25(4): 981-990.,SBP,DBP,血压自基线下降均值（mmHg）,氯沙坦100mg强效降压,氯沙坦50/100mg治疗 加用利尿剂治疗,*基线血压：SBP 160±13mmHg;DBP 96±7mmHg *治疗6个月后血压：SBP 137±8mmHg;DBP 82±6mmHg,9. Lozan JV, et al., Nephro Dian Transplant; 2001; 16suppl 1: 85-89.,SBP/DBP自基线下降均值(mmHg),DBP,SBP,mmHg,患者SBP/DBP达标率(90mmHg,%),一项在高血压伴2型糖尿病和微量白蛋白尿患者中展开的为期6个月的研究显示： 滴定至氯沙坦100mg，82%的患者DBP达标,一项在高血压伴高尿酸血症患者中展开的为期12周的研究显示： 氯沙坦100mg与厄贝沙坦300mg降压幅度相当,氯沙坦100mg强效降压,10. A Dang et al. Journal of Human Hypertension. 2006; 20: 45-50,氯沙坦100mg强效降蛋白尿,氯沙坦100mg强效降蛋白尿,尿白蛋白排出量增加是肾脏损害的标志 微量白蛋白尿证实是心血管事件的独立预测因素,氯沙坦100mg强效降蛋白尿,一项在伴有蛋白尿但不合并糖尿病的慢性肾功能不全患者中展开的为期3.7年的研究显示： 氯沙坦100mg与氯沙坦50mg相比更显著降低蛋白尿,11. Hou FF, et al. J Am Soc Nephrol 2007; 18:1889-1898.,蛋白尿的变化,贝那普利常规剂量组 (n=90) 贝那普利倍增剂量组 (n=90) 氯沙坦常规剂量组 (n=90) 氯沙坦倍增剂量组 (n=90),第1组 vs 第3组 P0.05 第2组 vs 第4组 P0.05,氯沙坦100mg强效降蛋白尿,RENNAL研究亚洲人群亚组显示： 氯沙坦显著降低亚洲糖尿病肾病患者的蛋白尿,47% P=0.001,12. Chan JCN et al. Diabetes Care 2004; 27:874879.,氯沙坦100mg强效降尿酸,尿酸是多种心血管相关死亡的危险因素 高血压、CVD、CKD的危险因素 新近研究认为其可能是代谢综合征与该类患者肾脏病变之间的纽带 血尿酸水平的降低可逆转成人新发高血压的发生率，并延缓已确诊伴CKD高血压患者的肾功能不全进展 尿酸增高是新发糖尿病的独立危险因素 尿酸增加与卒中独立相关,氯沙坦100mg强效降尿酸,13. Adel E. Berbari. ESH Update on Hypertension Management. 2010.,氯沙坦100mg强效降尿酸,一项在高血压伴高尿酸血症患者中展开的为期2个月的研究显示： 氯沙坦较厄贝沙坦显著降低高血压伴高尿酸血症患者的血尿酸水平,依那普利20mg,氯沙坦50mg,氯沙坦100mg,厄贝沙坦150mg,厄贝沙坦300mg,P0.05,P0.05,血尿酸水平较基线改变均值（mol/L）,14. Gregoire Wurzner et al. Journal of hypertension. 2001; 19: 1855-1860,氯沙坦100mg强效靶器官保护作用,LIFE研究： 氯沙坦显著降低心血管复合终点风险,百分率（%）,LIFE研究显示： 氯沙坦较阿替洛尔显著降低心血管死亡、卒中和心梗复合终点发生的风险达13%,16. Dahlof. B, et al., Lancet,2002,359:995-1003.,LIFE研究中有50%的患者使用氯沙坦100mg,*排除ACEI，ARB，-受体阻滞剂,16. Dahlof. B, et al., Lancet,2002,359:995-1003.,RENNAL研究：氯沙坦显著降低糖尿病肾病患者终末期肾病(ESRD)风险,RENNAL研究显示： 氯沙坦较氯安慰剂显著降低糖尿病肾病患者终末期肾病(ESRD)风险达28%,月,ESRD发生率（%）,0,12,24,36,48,0,10,20,30,安慰剂 762 715 610 347 42 氯沙坦 751 714 625 375 69,风险降低 28% P=0.002,17. Brenner BM et al N Engl J Med 2001;345(12):861869.,RENNAL研究中有71%的患者使用氯沙坦100mg,氯沙坦100mg 是降压疗效与肾保护的最佳使用剂量,50,*,*#,*,*,*,*,*,*,时间（周）,P0.05 vs 基础值 P0.05 vs 前一剂量,较基线改变 (%),100,150,50,0,0,18. Laveman GD, et al. AJKD 2001;38:1381-4,一项剂量应答研究显示： 氯沙坦100mg是降压疗效与肾保护的最佳剂量,与其他ARB相比， 氯沙坦100mg降压和保护剂量一致,根据美国说明书,19. Adv Ther 2010;27:257-84,氯沙坦100mg安全性如何？,氯沙坦100mg起始治疗耐受性良好,一项在伴有心血管风险的原发性高血压患者中展开的为期10-14周的研究显示： 氯沙坦100mg起始治疗整体耐受性良好，无严重不良反应发生,8. Bonner G, et al., Curr Med Res Opin 2009; 25(4): 981990,大剂量氯沙坦耐受性良好,HEAAL研究显示： 氯沙坦150mg总体临床相关不良事件发生率很低,* 随访时间=从分组到研究结束或首要终点出现 * 包括脱落药物,20. Konstam MA et al, Lancet 2009; 374: 184048,氯沙坦100mg适用于哪些患者？,2010版中国高血压防治指南 推荐ARB适应症,ARB可降低高血压患者心血管事件危险；降低糖尿病或肾病患者的蛋白尿及微量白蛋白尿。尤其适用于 伴左室肥厚 心力衰竭 心房颤动预防 糖尿病肾病 冠心病 代谢综合征 微量白蛋白尿或蛋白尿患者 不能耐受ACEI的患者,氯沙坦是高血压合并糖尿病患者的首选,氯沙坦可同时抑制RAS系统和交感神经系统的过度激活，降低血压 氯沙坦对糖脂代谢的作用，使高血压合并糖尿病的患者获益更多 RASI对糖代谢的有利影响已经得到证实，可改善胰岛素抵抗，具有减少新发糖尿病的作用 氯沙坦代谢产物EXP3179 可激活PPAR-，促进脂联素分泌，进一步改善胰岛素抵抗,一项纳入143,153例入组时无糖尿病的患者的的荟萃分析显示： ARB降压治疗最大幅度减低新发糖尿病的发生,ARB 最大程度降低糖尿病发生,21. Lancet 2007; 369: 20107,氯沙坦是高血压合并糖尿病患者的首选,氯沙坦是高血压伴慢性肾病患者的首选,改善肾脏血流动力学 降低血压，减轻肾血管阻力，增加肾血流量和肾小球滤过率 抑制肾小球硬化 ARB通过阻断ANGII的致肾小球硬化作用，延缓肾脏病进展 减少蛋白尿 降低肾小球跨膜压力；降低肾小球基底膜对大分子的通透性；减少足细胞血管内皮生长因子表达 改善内环境和循环功能 通过抑制ANGII提高机体对胰岛素的敏感性，改善糖尿病患者代谢紊乱，同时降低血脂和血尿酸，改善心功能。,总 结,氯沙坦100mg的优势体现在哪里? 强效降压 强效降蛋白尿和尿酸 强效心、肾保护作用 氯沙坦100mg的安全性如何? 安全耐受 哪些患者可以使用科素亚®100mg? 合并冠心病、糖尿病的高危患者 合并慢性肾病的患者,谢 谢!,40,哪些病人能起始使用科素亚100mg?,长期使用氯沙坦100mg促进PPAR-活性 显著增加PPAR-下游基因表达,一项纳入15名使用氯沙坦100mg至少2月患者的前瞻性临床试验显示： 长期使用氯沙坦100mg促进PPAR-活性，显著增加PPAR-下游基因表达,22. Hypertension.2009;54:738-743,一项在高血压伴高尿酸血症患者中展开的为期12周的研究显示： 氯沙坦较厄贝沙坦显著降低高血压伴高尿酸血症患者的血尿酸水平,氯沙坦100mg强效降尿酸,氯沙坦,厄贝沙坦,P0.001,10. A Dang et al. Journal of Human Hypertension. 2006; 20: 45-50,氯沙坦100mg强效降尿酸,一项在轻中度高血压的患者中展开的为期12周的研究显示： 氯沙坦较缬沙坦显著降低轻中度高血压患者的血尿酸水平,氯沙坦,缬沙坦,P=0.01,15. Rush et al. CLINICAL THERAPEUTICS. 2001; 23(8): 1166-1179,12周后血尿酸水平较基线改变均值 （mg/dl）,