第十章注射剂.ppt

第十章 注 射 剂 (injectiones),一、概述 （一）注射剂的含义与特点 1注射剂的含义： 注射剂（亦称针剂），系指药物制成的灭菌溶液、乳浊液、混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末等，专供体内注射的一类剂型。 2、注射剂的特点 （1）吸收快、药效迅速。由于药液直接注入组织或血管，尤其静脉注射，通常注射刚结束血药浓度已达高峰，故特别适用于抢救危重病人，或给病人提供能量。 （2）适用于昏迷、不能吞咽或其他消化系统障碍患者的用药。,第十章 注 射 剂 (injectiones),（3）药物不受消化道中的食物、消化液及酸的影响。 （4）可产生局部定位作用，如局麻、关节注射、穴位注射等。 （5）注射时疼痛。 （6）用药不方便，一般自己不能使用。 （7）因注射用药要超越人体防卫第一防线，即皮肤与粘膜，而且有相当部分不经解毒器官肝脏，所以质量要求特高，否则易发生严重危害。 （8）工艺复杂，必需具相应的生产条件和设备，成本高。因此，口服给药疗效好的药物，就不一定制成注射剂使用。,第十章 注射剂（附眼用溶液剂）,第十章 注 射 剂 (injectiones),（二）分类 1、按分散体系分 溶液型注射剂：水溶液型、非水和油溶液型。 胶体溶液型：包括亲水胶体和疏水胶体 混悬型注射剂：在水中溶解度小的药物或缓释型注射剂、可制成水或油为溶剂的混悬型注射液。一般仅供肌内注射。 乳油型注射剂：与水不相混溶的液体药物，如油类，可制成乳浊型注射液。 注射用无菌粉针剂和片剂：系将药物的无菌粉末或灭菌片剂分装在灭菌安瓿或其他适宜容器中；也可将无菌药液按无菌操作法分装在灭菌的容器中，经冷冻干燥成粉末或海绵状；临用前以适当的灭菌注射溶剂溶解成混悬液。凡制成溶液后不稳定的药物均可制成粉针剂。,第十章 注 射 剂 (injectiones),2、按给药途径分 皮内注射剂：主要用于皮试，一次注射量在0.2ml以下。 皮下注射剂：水溶液型注射液；凡有刺激性的药物或混悬液不宜皮下注射；用量12ml。 肌内注射剂：水溶液、混悬液和乳浊液均可用；一般一次用量为15ml。 静脉注射剂：常作为急救、补充体液和供给营养之用；既可推注也可滴注。大剂量的静脉注射剂又称为“输液剂”。不得加入抑菌剂。 脊椎腔注射剂：质量要求应与静脉注射剂相同的水溶液，一次注入量不得超过10ml。不得加入抑菌剂。,第十章 注 射 剂 (injectiones),（三）注射剂质量要求 所有各种注射剂，除应有制剂的一般要求外，还必须符合下列各项质量要求： 无菌；注射剂内不应含有任何活的微生物，必须符合中国药典无菌检查的要求。 无热原：注射剂内不应含热原，特别是用量一次超过5ml以上、供静脉注射或脊椎注射的注射剂，必须是热原检查合格的。 澄明：溶液型注射剂内不得含有可见的异物或混悬物，应符合卫生部关于澄明度检查的有关规定。 安全：注射剂必须对机体无毒性反应和刺激性。 等渗：对用量大、供静脉注射的注射剂应具有与血浆相同的或略偏高的渗透压。 pH值：注射剂应具有与血液相等或相近的pH值。 稳定：注射剂必须具有必要的物理稳定性和化学稳定性，以确保产品在贮存期安全、有效。 此外，有些注射剂还应检查是否有溶血作用、致敏作用等，对不合规格要求的严禁使用。,第十章 注 射 剂 (injectiones),二、热原 （一）热原的含义、来源、组成、基本性质 1、含义 热原系指微量的由微生物产生的能引起恒温动物体温异常升高的物质的总称。它包括细菌性热原、内源性高分子热原、内源性低分子热原及化学热原等。这里所指的“热原”，主要是指细菌性热原，是某些细菌的代谢产物、细菌尸体及内毒素。致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌的产物。 注入人体的注射剂中含有热原量达1g/kg就可引起不良反应，发热反应通常在注入1小时后出现，可使人体产生发冷、寒颤、发热、出汗、恶心、呕吐等症状，有时体温可升至40以上，严重者甚至昏迷、虚脱，如不及时抢救，可危及生命。该现象称为“热原反应”。,第十章 注 射 剂 (injectiones),2、来源 细菌性热原是由细菌在生长、繁殖过程中产生的代谢产物，以及细菌死亡后从细菌尸体中释放出内毒素等混合而成。当细菌存在于药液中，并具备细菌生长繁殖的条件，如水分、适宜细菌生长的温度与酸碱度，又有足够的营养物质，细菌就会快速生长繁殖，就有可能产生热原。大多数细菌和霉菌都能产生热原，其中革兰阴性杆菌类产生热原的致热作用最强，其次是革兰阳性杆菌类，革兰阳性球菌则较弱，霉菌、酵母菌、甚至病毒也能产生热原。,第十章 注 射 剂 (injectiones),3、组成 热原通常是磷脂多糖与蛋白质结合而成的复合物。磷脂多糖是复合物的活性中心，致热作用最强。化学组成因菌种不同而有所差异。分子量为5×1045×105，分子量越大致热作用也越强。 4、基本性质 （1）水溶性：热原溶于水，浓缩液往往有乳光。 （2）不挥发性：热原本身不挥发，但可随水蒸气的雾滴夹带入蒸馏水中，蒸馏水器设隔膜装置。 （3）耐热性：热原在60加热1小时不受影响，100也不会分解，120加热4小时能破坏98%左右，在180200干热2小时或250上干热45分钟可彻底破坏。,第十章 注 射 剂 (injectiones),（4）滤过性：热原体积小，为1nm5nm，能通过一般的除菌滤器。但用小于1nm孔径的微孔滤膜或超滤器滤过，则可滤去绝大部分甚至全部热原。 （5）可吸附性：热原能被活性炭、白陶土、硅藻土等吸附，但属非特异性吸附，药物也会被吸附而损失；同时可被离子交换树脂，尤其阴离子交换树脂所交换而除去。 （6）可被强碱、强酸、氧化剂等破坏，故可用强碱或强酸、清洁液来处理带热原的容器。,第十章 注 射 剂 (injectiones),（二）注射剂污染热原的途径 L、注射用水：注射用水含热原是注射剂污染热原的主要来源。由于蒸馏器结构不合理，操作不当，容器不洁，放置时间过久等都会污染热原。 2、原辅料：某些原辅料，如中药提取物、蔗糖、含蛋白为主生物制品等，由于细菌容易繁殖而引起热原污染。3、容器与设备：配制注射剂的容器、用具、管道、滤器等，用前未彻底清洗、灭菌和除尽热原，可污染热原。 4、制造过程与生产环境：工作人员不按操作规程生产，操作时间过长，环境未净化和气温太高，产品未及时灭菌或灭菌不彻底，都能增加污染机会而产生热原。 5、输液器具：有时注射用输液本身并不含热原，而是输液用器具，如：胶皮管、艾裴氏滴管、针头等未除净热原而污染。,第十章 注 射 剂 (injectiones),（三）除去注射剂中热原的方法 1、除去容器、用具上热原的方法 高温法：凡能耐受高温处理的容器、用具，如注射用玻璃针筒及其他玻璃容器，在洗净后于250加热半小时以上，可有效地破坏热原。 酸碱处理法：热原可被强酸或强碱所破坏，所以玻璃、瓷制及塑料可用酸液或碱液处理，以重铬酸钾硫酸清洁液浸泡更为方便。,第十章 注 射 剂 (injectiones),2、除去药液中热原的方法 吸附法：常选用优质活性炭（针剂用），常用量为0.1%0.2%（g/ml）。热原多时，用量可增加至0.5%（g/ml），加热至6080，1530分钟，吸附；也可用硅藻土处理，以除去热原。 超滤法： 离子交换法：由于热原这类大分子上含磷酸根与羧酸根，往往带有负电荷，故易被强碱性阴离子交换树脂所交换，从而除去热原。 凝胶滤过法（也称分子筛滤过法） 用于生化制剂，以除去热原。 反渗透法,第十章 注 射 剂 (injectiones),（四）热原的检查方法 1、家兔发热试验 将一定量的供试品，静脉注入家兔体内，在规定时间内，观察家兔体温升高的情况，以判定供试品中所含热原的限度是否符合规定的方法。具体工作、环境、家兔的条件及操作方法，应严格按中国药典1995年版热原检查项下规定执行。 2、鲎试验法 本法利用一种低温海洋动物-鲎的血细胞（变形细胞）溶解物（又称鲎试剂）与微量细菌内毒素或热原发生凝胶反应，从而检测微量的内毒素或热原的一种实验技术。该法实质上是一种酶反应，因为鲎血细胞中含有一种高分子量的凝固酶原和一种可凝固蛋白原，前者经内毒素（即热原）激活转化成具有活性的凝固酶，通过酶解作用，使凝固蛋白原转变成凝固蛋白，凝固蛋白又经过交联酶的作用相互聚合形成凝胶。,第十章 注 射 剂 (injectiones),胶凝的速度与内毒素浓度成正比。 已知反应的最适温度为3638， 最适pH值为67.5。 本法虽具有操作简便、迅速、灵敏度高（比家兔发热试验法高10倍左右）等优点，但若操作不当，会出现一定数量的假阳性反应，一般多作预测和筛选试验之用，对革兰阴性杆菌以外的内毒素不敏感。,第十章 注射剂（附眼用溶液剂）,（四）热原检查方法,1热原检查法 家兔法检查 灵敏度为0.001ug/ml 试验结果接近人体真实情况 操作繁琐费时。,2细菌内毒素检查法 鲎试剂检测或量化由革兰阴性菌产生的细菌内毒素 比家兔法灵敏10倍，操作简单易行 其对革兰阴性菌以外的微生物产生的内毒素不灵敏 尚不能完全代替家兔法。,第十章 注 射 剂 (injectiones),三、注射剂的溶剂 （一）注射用水 1、注射用水的含义：无热原的重蒸馏水 纯化水经蒸馏所得的水。注射用水是制备注射剂时首选的注射用溶剂，用量最大，范围最广。注射用水的质量规格在中国药典中有严格、具体的要求，必须严格执行。检查项目有：酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等。此外，热原检查必须合格。,第十章 注射剂（附眼用溶液剂）,2 . 注射用水制备方法 工艺流程 （1）原水处理 自来水处理成为纯化水 方法 A .离子交换法 B .电渗析法 C .反渗透法,原水,纯化水,注射剂用水,灭菌注射用水,第十章 注射剂（附眼用溶液剂）,饮用水,纯化水,注射用水,电渗析或反渗透装置,细过滤器,阳离子树脂床,阴离子树脂床,脱气塔,多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机,混合树脂床,热贮水器（80）或65以上保温循环或4以下无菌状态贮存,注射用水的制备工艺流程:,第十章 注射剂（附眼用溶液剂）,离子交换法 可以去除绝大部分水阴阳离子（比电阻大于100万cm，对细菌和热源也有一定的去除作用。 化学纯度高 设备简单 耗能小，成本低,第十章 注射剂（附眼用溶液剂）,常用交换树脂 阳离子树脂床、阴离子树脂床、 混合树脂床串联,阳离子交换树脂： 氢型：RSO3- H+ 钠型（稳定）Na+,阴离子交换树脂： 氢氧型：RN +(CH3)3OH- 氯型（稳定）： Cl-,处理原水的流程： 阳床 脱气塔（CO2）阴床混合床 新树脂：处理、转型 旧树脂（老化）：再生-强酸、碱,第十章 注射剂（附眼用溶液剂）,混合树脂床串联,第十章 注射剂（附眼用溶液剂）,B.电渗析法 成本更低 化学纯度不如离子交换法，电阻率10万cm 原理：,负极,阳离子膜,淡水,阴离子膜,正极,盐水,+,+,+,+,+,+,盐水,第十章 注射剂（附眼用溶液剂）,C.反渗透法（图示） 半透膜：膜材为醋酸纤维素膜和聚酰胺膜 浓度差：两侧分别为盐溶液和纯水 外压力：大于渗透压，达到盐、水分离,1.醋酸纤维素膜 2.聚酰胺膜,纯水,盐溶液,施加的外压力,第十章 注射剂（附眼用溶液剂）,（2）蒸馏法（药典法） 制备注射用水最经典的方法。用蒸馏水器制得。 小量生产 塔式蒸馏水器 大量生产 多效蒸馏水机或汽压式蒸馏水器,第十章 注射剂（附眼用溶液剂）,塔式蒸馏水器结构示意图,1.蒸汽进口 2.蒸汽选择器 3.加热蛇管 4.废气排出器 5.溢流管 6.水位玻管 7.隔沫装置 8.挡水罩 9.第一冷凝器 10.第二冷凝器 11.排气孔,第十章 注射剂（附眼用溶液剂）,第十章 注 射 剂 (injectiones),（3）反渗透法 何谓渗透与反渗透？如果在一U形管内用一半透膜将纯水和盐溶液隔开，则纯水就透过半透膜扩散到盐溶液一侧，这就称为“渗透”。两侧液柱产生的高度差，即表示此盐溶液所具有的渗透压。但若开始时就在盐溶液上施加一个大于此盐溶液渗透压的压力，则盐溶液中的水将向纯水扩散，结果水就从盐溶液中分离出来，这就称为“反渗透”。,第十章 注 射 剂 (injectiones),用反渗透法制备注射用水时，必须选用适宜的反渗透膜，如：三醋酸纤维素膜。若供反渗透用的多孔性膜的化学结构适宜，使得它能在同盐水溶液相接触时，此膜的表面选择性地吸附水分子而排斥溶质。这样，在膜与溶液的界面上将形成一层纯水层。其厚度视界面性质而异，或为单分子层，或为多分子层，通常认为纯水层为12个分子的厚度。加压下，界面上纯水层中的纯水便不断通过毛细管（反渗透膜）而渗出，即纯水从盐水中分离的过程。 反渗透的装置有：板框式、管式、螺旋式和中空纤维式四种。,第十章 注 射 剂 (injectiones),反渗透法制备注射用水的流程：一般采用二级反渗透系统， 即进水膜过滤（5m）一级泵一级渗透器二级泵二级渗透器纯水。 采用反渗透法制备的纯水能完全达到注射用水的标准，而且又比较经济。美国药典十九版已收载此法为制备注射用水的法定方法之一。 （4）综合法 自来水过滤器电渗析器离子交换树脂床多效蒸馏器注射用水。现在普遍采用综合法制备注射用水，质量最高。,第十章 注射剂（附眼用溶液剂）,（5）注射用水的收集与贮存 1. 初馏液不要 2. 检查合格后带有无菌过滤装置的密闭系统收集 3. 80°C以上保温、65°C 以上保温循环或于4°C 以下无菌状态下贮存 4. 12内小时用完 5. 贮存：从制备到使用不超过12小时。,第十章 注 射 剂 (injectiones),(二）注射用油的质量标准、精制法 某些药物不溶于水而溶于油，又需制成注射剂；或者需要在体内缓慢释放而呈现长效作用时，可选用麻油、茶油等植物油作溶剂。 1、质量标准 中国药典规定，注射用油的质量标准是：应无异臭，无酸败味；色泽不得深于规定的黄色6号标准比色液；在10时应保持澄明。碘值为79128。皂化值为185200。酸值不大于0.56。 2、精制法,第十章 注 射 剂 (injectiones),中和：取植物油，测定酸值，根据测定结果加比计算量大20%30%的氢氧化钠（或钾）。为此先将碱配成约18%35%的溶液，另将油置蒸气夹层锅中，加入上述碱液并不断搅拌，缓缓升温至6070，保持30分钟，静置过夜。 油皂分离：取样测定油液酸值（在0.3以下），合格后即行滤过。 脱色脱臭：取上述滤清的油液，在搅拌下加热至50，加入油量3%的活性白陶土及0.5%活性炭（两者用前须经160，烘烤1小时），继续加温至80，不断搅拌30分钟，静置过夜。用板框压滤机滤过至油液完全澄明，经酸值、水分、杂质等项目检查合格方可。 灭菌：精制油应在150160干热灭菌12小时后，备用。,第十章 注 射 剂 (injectiones),（三）注射用其他溶剂 1、乙醇 某些在水中溶解度小，或在水中不稳定，但在乙醇中能溶解且稳定的药物，如洋地黄甙等，可用乙醇作溶剂。采用乙醇的浓度要适宜，既保证药物溶解，又应避免刺激性及其他毒副反应。 2、甘油 利用它对许多药物具有较大溶解度的特性，常与乙醇、丙二醇或水等合并作混合溶剂用。一般不单独作注射溶剂。,第十章 注 射 剂 (injectiones),3、丙二醇 丙二醇溶解范围广，常与注射用水配成不同浓度的复合溶剂使用，可供静脉和肌内注射。而丙二醇水溶液有冰点下降特点，故可配制防冻注射剂。 此外，聚乙二醇、油酸乙酯、二甲基乙酸胺、二甲基亚砜、苯甲酸苄酯等，有时也作为注射溶剂之用。,第十章 注 射 剂 (injectiones),四、注射剂的附加剂 （一）增加主药溶解度的附加剂 1、聚山梨酯-80（吐温-80） 2、胆汁 3、甘油等等 （二）注射用助悬剂或乳化剂 1、助悬剂与乳化剂应符合下列质量要求：无抗原性、无毒性、无热原、无刺激性、不溶血；耐热，在灭菌条件下不失效；有高度的分散性和稳定性，用少量即可达到目的；供静脉注射用的助悬剂、乳化剂必须严格控制其粒径大小，一般应小于1nm，个别粒径不大于5nm。,第十章 注 射 剂 (injectiones),2、常用的助悬剂： 吐温-80、司盘-85、普流罗尼F68，羧甲基纤维素（CMC-Na）、MC、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、明胶、甘露醇、山梨醇、单硬脂酸铝、硅油等。 3、常用的乳化剂： 卵磷脂、豆磷脂、普流罗尼F68、氧乙烯丙烯聚合物、聚山梨酯-80、油酸山梨坦（司盘-80）等。,第十章 注 射 剂 (injectiones),（三）防止主药氧化的措施及附加剂 防止主药氧化除采用降低温度，避免光照，驱尽氧气，调至稳定性好的pH值及控制微量金属离子等措施外，加入抗氧剂（水溶性、油溶性）也起重要作用。 1、常用抗氧剂及用量：焦亚硫酸钠（0.1%0.2%）、亚硫酸氢钠（0.1%0.2%）、亚硫酸钠（0.1%0.2%）、硫代硫酸钠（O.1%）、硫脲（0.05%0.1%）、抗坏血酸（0.05%0.2%）、二丁基苯酚（BHT）、叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、维生素E等。,第十章 注 射 剂 (injectiones),2、常用金属络合剂：依地酸二钠或依地酸钠钙，常用量为0.01%0.05%。此外，有环己二胺四醋酸钠、N-羟基乙二胺三醋酸 3、充入惰性气体（N2、CO2）驱除氧气： 将高纯度的惰性气体N2或CO2通入供配液的注射用水或已配好的药液中，使之饱和以驱尽溶解的氧气。并在药液灌入安瓿后立即通入N2或CO2，以置换药液面上空间的氧气，然后再封口。,第十章 注 射 剂 (injectiones),（四）抑菌剂（苯酚、甲酚、氯甲酚、三氯叔丁醇、苯甲醇等等） 为了防止注射剂在制造和使用过程中污染微生物，特别是采用低温灭菌、滤过除菌或无菌操作法制备的注射液，以及多剂量的注射液，应加入适宜抑菌剂。但用于静脉或脊髓注射的注射液一律不得加抑菌剂；剂量超过5mL的注射剂加抑菌剂时应特别慎重。 1、抑菌剂应符合下列要求：（l）抑菌效能可靠；（2）对人体无毒害；（3）与主药无配伍禁忌，不影响药效与质量检查；（4）性质稳定，不易受温度、pH等影响而影响抑菌效果；（5）不与橡胶塞起反应。,第十章 注 射 剂 (injectiones),2、注射剂中常用的抑菌剂及用量： （1）苯酚（0.25%0.5%） （2）甲酚（0.25%0.3%） （3）氯甲酚（0.05%0.2%） （4）三氯叔丁醇（025%05%） （5）硝酸苯汞（0001%0002%） （6）苯甲醇（1%3%） （7）尼泊金类（0.1%左右）等。,第十章 注 射 剂 (injectiones),（五）止痛剂（三氯叔丁醇、苯甲醇、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因） 为减轻注入注射剂时人体产生疼痛，应酌加局部止痛剂。 常用的止痛剂及用量： 1、苯甲醇（1%左右） 2、盐酸普鲁卡因（0.5%2.0%） 3、盐酸利多卡因（0.2%l.0%） 4、三氯叔丁醇（0.3%0.5%）。,第十章 注 射 剂 (injectiones),（六）调整pH值的附加剂（盐酸、枸橼酸、氢氧化钠、枸橼酸钠、磷酸二氢钠和磷酸氢二钠） 从机体的适应性和稳定性考虑，药液应调至适宜的pH值范围。在药物稳定性良好的前提下，药液的pH值最好在正常人体液的pH值7.4左右，或在pH值7.07.6之间。仅有少数品种，允许pH值在49之间。 为使药物稳定，应针对具体药物寻找出最稳定的pH值。常用调pH值的附加剂：盐酸、硫酸、枸橼酸、氢氧化钠（钾）、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等。,第十章 注 射 剂 (injectiones),（七）调整渗透压的附加剂及调整方法 维持血浆的渗透压，不仅是细胞生存所必需，而且与保持体内水分平衡有关，故注射剂的渗透压应尽量与血浆相等。然而机体对渗透压具有一定的调节功能，只要输入量不太大，速度不太快，不致产生不良影响。故临床上静注10%、50%葡萄糖等高渗溶液是无害的。可是大量注入低渗溶液，有可能导致溶血现象，必须避免。 1、调整渗透压的附加剂：氯化钠、葡萄糖 2、渗透压的调整方法（冰点降低数据法、氯化钠等渗当量法）,第十章 注 射 剂 (injectiones),3、等渗溶液与等张溶液的概念 等渗溶液：凡与血浆、泪液具相同渗透压的溶液称为等渗溶液，例如：0.9%氯化钠溶液 等张溶液：与红细胞膜张力相等的溶液称为等张溶液。例如：0.9%氯化钠溶液 例题：配制2%硫酸阿托品注射液200mL，加多少氯化钠才能调成等渗?（1%硫酸阿托品水溶液冰点下降0.08，硫酸阿托品E=0.13）. 解：冰点降低数据法： W=(0.520.08×2) / 0.58×200/100=1.24克 氯化钠等渗当量法： W=(0.90.13×2) ×200/100=1.28克,第十章 注射剂（附眼用溶液剂）,1冰点降低数据法,2氯化钠等渗当量法 与1g药物呈等渗效应的氯化钠量称为氯化钠等渗当量，用E表示,第十章 注射剂（附眼用溶液剂）,配制1000ml 2%盐酸普鲁卡因溶液，需加多少克氯化钠可成为等渗溶液? （利用冰点降低数据法和氯化钠等渗当量法计算） 解：1.利用冰点降低数据法： 100ml该溶液需氯化钠量X(0.52 a)/b (0.52 0.12·2)/0.58 0.48g 故配制1000ml该溶液需加氯化钠4.8g。 2.利用氯化钠等渗当量法： X0.009VEW 0.009·1000 0.18·1000·2% 5.4g,第四节 注射剂的制备,（一）注射剂的生产工艺流程,纯化水,原辅料,注射剂成品,安 瓿,饮用水,原水处理,配制,粗滤,注射用水,干燥灭菌,精滤,灌装,冷却,熔封,灭菌检漏,质量检查,包装,印字,蒸馏,过 滤,洗瓶,过滤,第十章 注射剂（附眼用溶液剂）,切割,圆口,五、注射剂的制备,第十章 注 射 剂 (injectiones),（二）中药提取物的制备 1、水提醇沉法 系指处方中药材加水煎煮，既提取出有效成分，如：生物碱盐、甙类、有机酸类、氨基酸、多糖类等；同时也提出一些水溶性杂质，如：淀粉、蛋白质、粘液质、鞣质、色素、无机盐等。若往水煎液中加入适量乙醇，可以改变其溶解性能而将杂质部分或全部除去。当乙醇浓度达到60%70%时，除鞣质、树脂等外，其他杂质已基本上沉淀而除去。如果分23次加入乙醇，浓度又逐步提高，最终达到75%80%，则除去杂质的效果更好。,第十章 注 射 剂 (injectiones),药液醇沉时，一般放置1224小时或24小时以上，若能低温冷藏则更有利于杂质的充分沉淀。 水煎液往往还有一些水不溶性杂质，醇沉也难以除去，应在醇沉、滤过、回收乙醇后，再加水混匀，冷藏24小时，又可除去一些杂质。如此醇、水交替处理，杂质除得完全，提高注射液的澄明度。,第十章 注 射 剂 (injectiones),2、醇提水沉法 系指将中药原料用一定浓度的乙醇用渗漉法、回流法提取，即可提取出生物碱及其盐、甙类、挥发油及有机酸类等；虽然多糖类、蛋白质、淀粉等无效成分不易溶出，但树脂、油脂、色素等杂质却仍可提出。为此，醇提取液经回收乙醇后，再加水处理，并冷藏一定时间，使杂质沉淀除去。40%50%的乙醇可提取强心甙、鞣质、蒽醌及其甙、苦味质等；60%70%乙醇可提取甙类；更高浓度乙醇则可用于生物碱、挥发油、树脂和叶绿素的提取。,第十章 注 射 剂 (injectiones),3、蒸馏法及双提法 系指将药材粗粉或薄片放入蒸馏器内，加水适量，待充分吸水膨胀后，加热蒸馏或通水蒸气蒸馏，收集馏出液。若药材中有效成分为挥发油或其他挥发性成分，则可存在于馏出液内。为提高蒸馏效率和防止有效成分被热破坏，也可用减压蒸馏法。柴胡、野菊花、鱼腥草、艾叶、徐长卿、防风、细辛、大蒜、薄荷、荆芥等均宜用蒸馏法提取有效成分。 如果处方内药材既需要挥发性成分，又需要不挥发性成分时，可采用“双提法”。双提法是先将药材用蒸馏法提出挥发性成分，再以水提醇沉法或其他方法提取不挥发性成分，最后将两部分合并，供配注射液用。,第十章 注 射 剂 (injectiones),4、超滤法 中药水煎液中有效成分的分子量多在1000以下，而一般无效成分（鞣质、蛋白质、树脂等）分子量较大，在常温和一定压力下，将中药提取液通过装有高分子多微孔膜的超滤器，可达到去除杂质，保留有效成分的目的。 常用高分子膜有醋酸纤维膜（CA膜）、聚砜膜（PS膜）等。通常选用截留蛋白质分子量为1000030000膜孔范围，用于中药注射剂的制备。,第十章 注 射 剂 (injectiones),本法的特点是： 以水为溶剂，保持传统的煎煮方法； 操作条件温和，不加热，不用有机溶剂，有利于保持原药材的生物活性和有效成分的稳定性； 易于除去热原、除去鞣质等杂质，注射剂的澄明度和稳定性较好。,第十章 注 射 剂 (injectiones),（三）除去中药提取物中鞣质的方法 许多中药材中均含有鞣质，如果不除尽，不仅制剂的稳定性差，且注射时比较疼痛，往往在注射部位结成硬块。除去鞣质通常用下列几种方法。 1、明胶沉淀法与改良明胶沉淀法 明胶是一种蛋白质，与鞣质在水溶液中能形成不溶性的鞣质蛋白，因而可除鞣质，该反应在pH4.05.0时最灵敏。,第十章 注 射 剂 (injectiones),1）明胶沉淀法： 在中药水煎浓缩液中，加入2%5%明胶溶液，至不产生沉淀为止，静置、滤过除去沉淀，滤液浓缩后，加乙醇，使含量达75%以上，以除去过量明胶。 2）改良明胶沉淀法： 水煎液浓缩，加入2%5%明胶后稍经放置，不须滤过即再加入乙醇至含酸量达70%80%，静置过夜，滤过即得。,第十章 注 射 剂 (injectiones),2、醇溶液调pH值法 将中药的水煎液浓缩加入乙醇，使其含酸量达80%或更高，冷处放置，滤除沉淀后，用40%氢氧化钠调至pH为8，此时鞣质生成钠盐且不溶于乙醇而析出，经放置，即可滤过除去。 3、聚酰胺除鞣质法 聚酰胺又称锦纶、尼龙、卡普隆，是由酰胺聚合而成的高分子化合物。分子内含有许多酰胺键，可与酚类、酸类、醌类、硝基类化合物形成氨键而吸附这些物质。鞣质为多元酚的衍生物，亦可被吸附，从而达到除去的目的。 4、超滤法,第十章 注射剂（附眼用溶液剂）,注射剂容器 安瓿 西林小瓶 输液瓶 软包装,（四）注射剂容器和处理方法,第十章 注射剂（附眼用溶液剂）,安瓿 种类 有颈安瓿 SFDA强制推行使用 粉末安瓿 颜色 无色透明 琥珀色 玻璃种类 1. 中性玻璃 低硼硅酸盐 稳定性较好，作近中性或弱酸性注射剂的容器。 2. 含钡玻璃 耐耐碱性能好 3. 含锆玻璃 较高的化学稳定性，耐酸、耐碱性均好，不易受药液侵蚀,第十章 注射剂（附眼用溶液剂）,安瓿的处理 1.洗涤 洗涤的步骤 洗涤的方式 丢水洗涤法：三次， 5ml 加压喷射气水洗涤法（质量高）气-水-气-水 （4-8次），大安瓿 超声波洗涤法 最后的洗涤用水应是新鲜注射用水,第十章 注射剂（附眼用溶液剂）,安瓿的处理 2.干燥或灭菌 干燥 120-140 °C干燥2小时以上（一般安瓿） 150-170 °C干热灭菌2小时以上（无菌安瓿） 灭菌 180 °C，90分钟 无菌操作、低温灭菌的安瓿 24小时内使用 大量生产进行干燥多采用隧道式红外线干燥烘箱,第十章 注射剂（附眼用溶液剂）,加压喷射气水洗涤机,隧道式红外线干燥箱,第十章 注 射 剂 (injectiones),（五）注射剂配液、初滤、精滤、 1、配液室的洁净要求 配液室的环境、设计要求、通风降温及空气灭菌等均应符合药品生产管理规范。室内用具应力求简单，工作台面要求便于清洁和灭菌。地面要平整，工作时保持潮湿，防止尘土飞扬；工作后保持干燥，避免霉菌滋生。 2、配液用具及处理 配液用具应采用由中性硬质玻璃、搪瓷、耐酸耐碱的陶瓷及无毒聚氯乙烯、聚乙烯等塑料制成的。不宜用铝制品。,第十章 注 射 剂 (injectiones),玻璃器皿和容器可用清洁液处理后，再以自来水刷洗，最后用注射用水荡洗干净。 塑料容器及管道可先用较稀的清洁液处理后，再以自来水刷洗，然后用注射用水抽洗数次。乳胶管一般先用蒸馏水煮沸2030分钟，再用注射用水反复抽洗；亦可用1%NaOH溶液浸泡10分钟，用自来水搓揉冲洗，再用注射用水抽洗至干净。使用后的管道应立即洗净，如暂时不用，可浸泡在1%1.5%苯酚溶液中，以防止微生物生长。,第十章 注 射 剂 (injectiones),3、中药注射液的浓度表示法 （1）按有效成分的百分浓度表示：适用于有效成分已明确，并已提取出单体者，可注明每毫升注射液内含单体多少克、毫克或微克。例如丹皮酚注射液每毫升含丹皮酚5mg。 （2）按总提取物的百分浓度或每毫升含总浸出物的量表示：适用于干燥提取物（未制成单体的）配制的注射液，例如毛冬青注射液每毫升中含毛冬青提取物1822mg。 （3）按每毫升注射液相当于多少克中药材来表示：适用于有效成分不明确的中药注射液，例如用200g黄芪经提取精制后，配成100ml黄芪注射液，即lml黄芪注射液相当于2g黄芪药材。,第十章 注 射 剂 (injectiones),4、进一步除尽杂质的方法 （1）吸附法：吸附剂，如：活性炭、滑石粉等在水溶液中既能吸附树脂、鞣质、色素等杂质，又能改善注射剂的澄明度，还有助滤作用。活性炭在应用前应于150干烤45小时，可除去炭中的气体使之活化，也能破坏热原质。应用时溶液加热至80左右，能增强其吸附作用。活性炭同时吸附一些有效成分，如：生物碱、甙类、有机酸等。滑石粉虽吸附力较小，但对胶体有良好的分散作用。临用前应在115活化1小时。纸浆与药液混合，有较好的助滤和脱色作用。,第十章 注 射 剂 (injectiones),（2）热处理与冷藏法：亦称变温法 注射液中的某些高分子杂质，如树脂、鞣质等如未除尽，在水中呈胶体状态，不易凝聚和沉淀，但经加热处理，煮沸30分钟或115加热1520分钟，能破坏其胶体状态而使之凝聚，再在04冷藏24小时，又能降低其动力学稳定性，使沉淀析出，即可滤过除去杂质。,第十章 注 射 剂 (injectiones),5、注射液的滤过 滤过一般分为初滤和精滤。药液中沉淀物较多时，如加活性炭的药液须初滤后方可精滤。 常用于初滤的滤材有：滤纸、长纤维脱脂棉、绸布、绒布、尼龙布等。常用的滤器有：三角玻璃漏斗、布氏漏斗、滤棒。精滤常用滤器有：垂熔玻璃漏斗、微孔滤膜及滤器等。砂滤棒适用于大生产初滤（粗滤）；垂熔玻璃滤器G3常压过滤，G4加压或减压过滤，G6灭菌过滤，此类滤器可热压灭菌，用后要用水抽洗，并以清洁液或1%2%硝酸钠硫酸液浸泡处理；板框压滤机用于大生产预滤；微孔滤膜用于精滤（0.450.8m）或无菌过滤（0.220.3m）。,第十章 注射剂（附眼用溶液剂）,垂熔玻璃滤器,砂滤棒,第十章 注射剂（附眼用溶液剂）,微孔滤膜滤器,第十章 注射剂（附眼用溶液剂）,板框压滤机,钛滤器,第十章 注 射 剂 (injectiones),滤过方式有三种： （1）自然滤过： 通常采用高位静压滤过装置。该装置适用于楼房，配液间和储液罐在楼上，待滤药液通过管道自然流入滤器，滤液流入楼下的贮液瓶或直接灌入容器。利用液位差形成的静压，促使经过滤器的滤材自然滤过。此法简便、压力稳定、质量好，但滤速慢。,第十章 注 射 剂 (injectiones),（2）减压滤过装置：是在滤液贮存器上不断抽去空气，形成一种负压，促使在滤器上方的药液经滤材流入滤液贮存器内。 （3）加压滤过装置：系用离心泵输送药液通过滤器进行滤过。其特点是：压力稳定、滤速快、质量好、产量高。由于全部装置保持正压，空气中的微生物和微粒不易侵入滤过系统，同时滤层不易松动，因此滤过质量比较稳定。适用于配液、滤过、灌封在同一平面工作。 不论采用何种滤过方式和装置，由于滤材的孔径不可能完全一致，故最初的滤液不一定澄明，需将初滤液回滤，直至滤液澄明度完全合格后，方可正式滤过，供灌封。,第十章 注射剂（附眼用溶液剂）,加压滤过装置,减压滤过装置,第十章 注 射 剂 (injectiones),6、注射液的灌封 灌封包括灌注药液和熔封。灌封间是无菌制剂生产的关键区域，其洁净度应达到100级。 （1）灌注 为了保证注射剂使用时有足够的剂量，以补偿在给药时由于瓶壁粘附和注射器及针头在吸液时造成的损失，安瓿中注射液的实际灌注量应等于标示量加上附加量。 灌注时要求做到：A装量准确，每次灌注前必须先试灌若干支，按照中国药典规定的“注射剂的装量检查法”检查，符合规定后再行灌注；B灌注时应注意尽量不使灌注针头与安瓿颈内壁碰撞，以免玻屑落入安瓿；C药液不可粘附在安瓿颈壁上，以免产生焦头或爆裂。 常用的灌注器：手工竖式灌注器、手工横式灌注器、双针或多针灌注器、电动灌封机等。 若需充入惰性气体以防药液氧化时，要让惰性气体完全置换掉安瓿中的空气，一般认为2次充气比1次充气的效果好。,第十章 注射剂（附眼用溶液剂）,注射剂的灌封 灌装和熔封 100级 在同一台机器上完成 灌装 要求：暴露在环境空气中进行，严格控制环境洁净度，缩短药液暴露时间 熔封 要求：严密不漏气，安瓿顶端圆整光滑 方式：拉丝封口 顶封 对于易氧化药物：,通N2或CO2,灌注药液,通N2或CO2,熔封,第十章 注 射 剂 (injectiones),（2）熔封 安瓿的熔封应严密，无缝隙、不漏气；安瓿封口应长短一致，颈端应圆整光滑，无尖锐易断的尖头及易破碎的球状小泡。 小量生产常采用双焰熔封灯进行熔封，属“拦腰封口”；大量生产时多采用自动安瓿灌封机，为顶端自然熔封。但目前多采用拉封法。,第十章 注 射 剂 (injectiones),7、注射液的灭菌和漏气检查 （1）灭菌 熔封后的安瓿应立即灭菌，不可久置。灭菌方法主要根据主药性质来选择，既要保证灭菌效果，又不破坏主药的有效成分。具体方法见药剂卫生章中有关内容。 一般小容量的中药注射剂，大多采用湿热灭菌，10030分钟45分钟；容量较大的安瓿可酌情延长灭菌时间。对热稳定的产品，可用热压灭菌。 每批灭菌后的注射液，均需进行“无菌检查”，合格后方可移交下一工序。,第十章 注 射 剂 (injectiones),（2）漏气检查 安瓿熔封时，有时由于熔封工具或操作等原因，少数安瓿顶端留有毛细孔或微隙而造成漏气。漏气安瓿则易污染微生物而药液变质，不得应用，因此必须查出漏气安瓿，予以剔除。检查方法有下列两种： A将安瓿浸入有色溶液（如：005%曙红、酸性大红G或亚甲蓝等）中，再置灭菌器内灭菌；或将灭菌后的安瓿趁热浸入有色溶液中，当冷却时，因安瓿内压力降低，有色溶液借助负压由漏孔进入安瓿内，而使药液染色，即可检出。 B将安瓿置于密闭容器内，抽去容器内空气后再放入有色溶液，由于漏气安瓿内空气也被抽出，当放入空气时，有色溶液借助大气压力进入漏气安瓿而被检出。若药液色泽较深，可在减压后灌入常水，如药液色泽变浅，即表示漏气。,第十章 注 射 剂 (injectiones),六、注射液的质量检查 1、澄明度检查 澄明度检查实