胰腺癌化学治疗新进展ppt课件.ppt

胰腺癌化学治疗新进展 20091230 上海市第十人民医院 刘卫星 概 述 胰腺癌的发病率在中国逐年升高; 2005年 : 3.6 例/10万； 预计2010年：4.25 例/10万； 新发病例将达：6万例； 诊断分期情况： I I期期II II期期III III 期期IVAIVA期期IVBIVB期期 7.3%7.3%3.3%3.3%7.8%7.8%35.9%35.9%47.1%47.1% 转移性胰腺 癌病人 83% 转移性胰腺 癌病人 83% Yang L, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14(1):243-250. 根治术后的根治术后的5 5年生存率有提高：年生存率有提高： üü 8080年代：年代：3.4%-7.1%3.4%-7.1% üü 90 90年代：年代：10%-27%10%-27% 手术切除的胰腺癌患者在手术切除的胰腺癌患者在2 2年内约年内约80%-95%80%-95%出现复发，包出现复发，包 括局部和远处转移；括局部和远处转移； 姑息切除术的姑息切除术的3 3年生存率几乎为年生存率几乎为0%0%； 中位生存时间中位生存时间 üü 根治术：根治术：1818个月个月 üü 局部晚期：局部晚期：6 61010个月个月 üü 转移性：转移性：3 36 6个月个月 治疗现状 临床诊疗指南肿瘤分册，人民卫生出版社 2007. 综合治疗是未来的趋势 手术 仍然是唯一根治手段 辅助化疗的效果趋于肯定； 晚期胰腺癌的化疗吉西他滨-标准一线方案！ 联合方案? 靶向治疗? 可手术切除胰腺癌的辅助治疗 手术是胰腺癌唯一可能根治的方法； 术后复发较高预后不佳； 术后辅助治疗的生存益处： 由争议趋于肯定； 以5FU为基础的辅助治疗III期试验比较 试验人数 中位生存期 (月) P 值 观察组辅助治疗组 观察组 vs 辅助放化疗 (5-FU为基础的同期放化疗) GITSG14311200.035 EORTC211412.617.10.099 ESPAC-1328917.915.90.05 观察组 vs 单纯化疗 (5-FU/CF) 证实获益 ESPAC-128915.520.10.009 结 论 相 反 注意：ESPAC-1：辅助化疗可改善生存，但和放疗同时进行的术后辅助化疗对生存无益，甚至不利 1. Kalser MH, Ellenberg SS. Arch Surg. 1985; 120(8): 899-903 2. Klinkenbijl, JH, et al. Ann Surg. 1999; 230(6): 776-82 3. Neoptolemos JP, et al. N Engl J Med. 2004; 350(12): 1200-10 新的药物应用证实了辅助化（放）疗获益 Neuhaus: Proc ASCO.2005(Abstract 4013) Regine : Proc ASCO.2006(Abstract 4007) 全身化疗可用于胰腺癌的术后辅助治疗，新药物的临床 研究证实：6个月的辅助化疗能显著获益； 但是仍需要进一步的多中心、前瞻性、随机对照的大型 临床研究，以期得出权威性的结论。 趋于肯定 争论 显著延长生存时间：提高生存3.55个月 最佳支持治疗的中位生存时间：2.25月3.75月 含吉西他滨化疗的中位生存时间：5.7月9月 提高生活质量也是治疗的重要目的； 晚期胰腺癌化疗的必要性 Mallinson CN. Chemotherapy in pancreatic cancer: results of a controlled, prospective, randomised, multicentre trial 1980 Andersen JR. A controlled trial of combination chemotherapy with 5-FU and BCNU in pancreatic cancer 1981(8) Frey C. Randomized study of 5-FU and CCNU in pancreatic cancer: report of the Veterans Administration Surgical Adjuvant Cancer Chemotherapy Study Group 1981(1) Palmer KR. Chemotherapy prolongs survival in inoperable pancreatic carcinoma 1994(6) Glimelius B. Chemotherapy improves survival and quality of life in advanced pancreatic and biliary cancer 1996(6) 药物 有效率（%） 5-FU 1628 MMC 2133 Streptozotocin 27 ADM 8 CCNU 16 IFO 322 EPI 024 DDP 21 早期研究有效单药中5FU是最重要的突破 5-FU单药与联合方案的期对照研究表明： 前期的联合方案未能超越单药5FU方案 研究者方案nRR（%）MST（m） Cullinan （1985） 5-FU50305.1 FAM507.64.7 FA44304.7 Cullinan（ 1990） 5-FU6474.5 FAP59153.5 5-FU+CTX+MTX +VCR+MMC 61214.5 Rougier（ 1999） 5-FU10301年OS 9% FP104121年OS17%（ P=0.08） Maisey（ 2001） 5-FU1068.35.1 5-FU+MMC10220 6.5 Cullinan. JAMA 1985; 253:2061-7. Cullinan. Cancer 65:2207-2212,1990. Rougier. Pro Am Soc Clin Oncol 18: A1050,1999. Maisey. Proc Am Soc Clin Oncol 20:A507,2001. 11 Burris Ha 3rd, Moore MJ, Anderson J, et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol, 1997; 15(6):2403-13 随机III期临床研究设计 晚期PC患者 N=126 主要研究终点：CBR 次要研究终点：RR、TTP、OS 吉西他滨 5-FU P值 病例数 63 63 PR 5.4% 0% SD 39.3% 19% CBR 24 % 5 % 0.0022 MST 5.7 月 4.2月 0.0025 TTP 2.1 月 0.9月 0.0013 1年生存率 18 % 2 % 0.0009 Burris, et al. J Clin Oncol 1997;15:2403-2413. 吉西他滨单药是新的突破，进一步提高了疗效： 临床研究证实健择优于5-FU 13 吉西他滨组的1年生存率比5-FU组提高9倍 Burris Ha 3rd, Moore MJ, Anderson J, et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol, 1997; 15(6):2403-13 50% 40% 30% 20% 10% 0% 46% 31% 24% 6% 18%18% 2% n=30n=19n=14n=4n=9 n=2 6 months9 months12 months 时间 吉西他滨® n=63 生存率 5-FU n=63 14 临床受益反应(Clinical Benefit Response,CBR)定义为： 至少下列一项指标好转(持续4周或以上)，并且无任一项指标恶化： 镇痛药用量减少50% + 疼痛强度减轻50% = 体力状况改善20分 体重增加7%无体液潴留 + 每日记录，每周总结 每周评估，用KPS评分 = 每日评价，用MPAC卡每周总结 每周称体重 临床受益反应胰腺癌的一项 新的化疗评估标准 15 吉西他滨®组23.8%获得临床受益反应(CBR ) ) Burris Ha 3rd, Moore MJ, Anderson J, et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol, 1997; 15(6):2403-13 40% 30% 20% 10% 0% 23.8%23.8% 4.8% n=15n=3 p=0.0022 获得CBR的病人百分率 病人数 吉西他滨® n=63 5-FU n=63 临床受益反应的意义 减轻病人的疼痛； 提高病人的生活质量； 增强病人战胜疾病的信心； 吉西他滨联合5-FU治疗晚期胰腺癌的 疗效 各种吉西他滨和5-FU联合方案的临床研究迅速增加 5-FU的用法差异大（Bolus给药，标准剂量持续输注，高 剂量24-48小时持续输注），难以评价结果 总的RR为3.7-25%，中位生存期4.4-10.3月 吉西他滨联合5-FU是否优于吉西他滨单药？ 2个随机研究： 期研究中RR没有差异 期研究中MST 分别为6.7比5.4月（P=0.11）， 联合组仅有改善生存期的倾向 不支持吉西他滨联合5-FU，无论给药方式如何 Di Costanzo. Ann Oncol 11:61,2000(suppl 4)(abstr278) Berlin . J Clin Oncol. 2002 ;20(15):3270-5. 顺 铂 v顺铂单药有效率21%; v多项研究显示，与吉西他滨联合RR 9%31%， MST 5.6月9.6月 v 部分研究显示吉西他滨联合DDP能够改善RR，但与 吉西他滨单药的CBR和生存期相似 vDDP的加入增加了骨髓抑制和胃肠道毒性 吉西他滨联合顺铂方案 GEM+DDP vs GEM 期临床 GEM+DDP组GEM组P值 MST 7.5月6.0月0.15 PFS 5.3月3.1月0.053 CBR60.2%40.2 %0.01 Heinemann: J Clin Oncol,2006,24(24) 进一步分层分析 Boeck等对Heinemann研究资料进一步分层分析，发现 KPS评分是影响中位总生存期的一个重要因素。 KPS评分较 好的患者更有可能从接受GP方案化疗中获益，而KPS评分较 差的患者则无法取得。 中位总生存期统计 G+PGEMP KPS90100322天206天0.051 KPS7080143天147天0.64 Boeck S:Proc Am Soc Clin Oncol，2005（Abstract 4105） 没有显著性 差异 吉西他滨®顺铂与吉西他滨®单药比较 (GOIM/GISCAD/GOIRC研究) 研究设计设计 ： ASCO 2009 Colucci et al., Abstract # 4504 入组 (n=400) 18-75岁 KPS50 局部晚期/转移性胰腺 癌 吉西他滨® 1000mg/m2 每周×7 休2周后，D1、8、15，q4w (n=199) 主要终点： OS 次要终点： ORR/CBR PFS/QOL 不良反应 吉西他滨 ®1000mg/m2 每周×7 休2周后，D1、8、15，q4w +顺铂25mg/m2 每周*(n=201) R 研究结结果： 吉西他滨®顺铂与吉西他滨®单药比较 (GOIM/GISCAD/GOIRC研究) 吉西他滨®组吉西他滨®顺铂组P值 OS(m)8.37.20.38 mPFS(m)3.93.80.80 ORR(%)10.112.90.37 CBR(%)23.015.10.057 ASCO 2009 Colucci et al., Abstract # 4504 研究结结果： 血液学毒性 非血液学毒性 两组组无差别别 吉西他滨®顺铂与吉西他滨®单药比较 (GOIM/GISCAD/GOIRC研究) 吉西他滨®组() 吉西他滨®顺铂组( ) 贫血所有级别3950 3级15 中性粒细胞 减少 所有级别3644 3级1425 血小板减少所有级别2957 3 J Clin Oncol. 2005 May 20;23(15):3509-16. 局部晚期或转移性胰腺癌患者 GERCOR /GISCAD Intergroup 中位生存期 (月) P=0.13; HR=1.20 95%CI: 0.95-1.54 P=0.17; HR=1.21 95%CI: 0.91-1.63 P=NS 结论：相比吉西他滨单药，GEMOX未能显著延长总生存期 伊立替康联合吉西他滨未能超越吉西他滨单药 局部晚期和转移性胰腺癌患者 Stathopoulos et al; Br J Cancer. 2006 Sep 4;95(5):587-92. Epub 2006 Aug 8. N=180吉西他滨/伊立替康吉西他滨单药 RR16.1%4.4% TTP (月)3.53.0 局部晚期TTP (月)7.73.9 MST (月)6.36.6 28 胰腺癌荟萃分析 (2003 ,2007 1155a 胰腺癌2003年荟萃分析-研究设计 晚期胰腺癌Meta分析 10项临床试验 （2112例患者） 5-FU 吉西他滨单药 基于吉西他滨的联合方案 新药Vs.Vs. 30 吉西他滨®单药治疗晚期胰腺癌 生存期明显优于传统药物和新药，未被基于吉西他滨的联合方案所超越 吉西他滨 ®是目前治疗晚期胰腺癌的标准药物 注：对照组用于危险比的计算 M. C. Fung, H. Ishiguro, S. Takayama, et al. Survival benefit of chemotherapy treatment in advanced pancreatic cancer: A meta-analysis. Proceeding of the ASCO 2003; 1155a 胰腺癌2003年荟萃分析-研究结果 2007吉西他滨®联合方案与吉西他滨®单药比较的 荟萃分析 共分析了16项随机临床研究，15项研究可进行评估 病人总数 4,465 (Gem 2,243, Gem+X 2,222) ;评估指标： OS ASCO 2007 - Heinemann V et al., Abstract # 4515 Evaluable Trial No.HRp-value Total Gem+X vs. Gem150.910.004 Gem + platinum vs. Gem 50.850.01 Gem + fluoropyrimidine vs. Gem60.900.03 Gem + capecitabine vs. Gem30.830.01 Gem + other cytotoxic vs. Gem40.99ns Poor PSGem+X vs. Gem51.08ns Good PS0.76p0.001 X = cytotoxic agent 32 Yang Q et al; J Clin Oncol 2008, 26: suppl. Abs. No. 15661. 胰腺癌2008年荟萃分析-研究设计 入组 18项研究；3881例晚期胰腺癌病例 主要研究终点 6个月/12个月总生存率 方案含吉西他滨联合组对照组 第一组吉西他滨+顺铂 吉西他滨 单药 第二组吉西他滨+氟尿嘧啶 第三组吉西他滨+伊立替康 第四组吉西他滨+奥沙利铂 第五组吉西他滨+卡培他滨 33 方案 含吉西他滨联合 组 对照组 6个月OS 风险改变* P 12个月OS 风险改变* P 第一组吉西他滨+顺铂 健择单药 5%0.247%0.37 第二组吉西他滨+氟尿嘧啶2%0.464%0.19 第三组吉西他滨+伊立替康-1%0.880%0.97 第四组吉西他滨+奥沙利铂11%0.00075%0.06 第五组吉西他滨+卡培他滨7%0.035%0.08 Yang Q et al; J Clin Oncol 2008, 26: suppl. Abs. No. 15661. 胰腺癌2008年荟萃分析-研究结果 风险改变（Risk Diference）：为两组间生存率的差值 Meta分析结论： 联合方案较吉西他滨单药是否能给晚期胰腺癌患者带来生存的获益，还需要进一步的临床研究的确 认。 吉西他滨单药仍然是目前治疗晚期胰腺癌的标准治疗方案，卓越疗效未被超越。 34 胰腺癌的III期临床研究 35 作者III期临床试验病人数IV期病人(%)PFS(TTP)MSTORR(%)1-yr(%) 1Kindler 吉西他滨/贝伐单抗302854.85.713.1NA 吉西他滨/安慰剂300844.3611.3 2Philip吉西他滨/西妥昔单抗735NR3.56.512NA 吉西他滨3614 3Moore吉西他滨/厄罗替尼285NR 3.75* 6.24*8.6* 23* 吉西他滨2843.555.91817 4Herrmann吉西他滨/卡培他滨160804.38.41532 吉西他滨159793.97.21230 6Stathopoulos吉西他滨/伊立替康7178(2.8)6.41524.3 吉西他滨7486(2.9)6.51021.8 7Heinemann吉西他滨/顺铂98805.37.510.225.3 吉西他滨97793.16.58.224.7 8Oettle吉西他滨/力比泰283903.96.2 14.8*NA 吉西他滨282913.36.37.1 9Reni吉西他滨/顺铂/表阿霉素/5-Fu5271 5.4*NA38.538.50% 吉西他滨47703.38.521.30% 10Louvet吉西他滨/奥沙利铂15768 5.8*9 26.8*34.7 吉西他滨156703.77.116.327.8 11Rocha-Lima吉西他滨/伊立替康180823.56.3 16.1*21 吉西他滨180813.06.64.422 12Berlin吉西他滨/5-Fu160892.26.76.9NA 吉西他滨16290 3.4*5.45.6 自从吉西他滨®进入临床应用以来，已成为晚期胰腺癌的标准化疗药物，并成为 检验所有新治疗药物的参照标准。 胰腺癌III期临床研究 吉西他滨®联合生物靶向药物 吉西他滨®联合厄罗替尼与吉西他滨®单药的比较 Malcolm J. Moore, 2005 ASCO 吉西他滨®联合生物靶向药物 SWOG S0205CALGB 80303 Gem + Cetuximab (366 pts) Gem (369 pts) Gem + bevacizumb (302 pts) Gem (300 pts) OS（月）6.56.05.76.0 P=0.14 PFS (m)3.53.04.84.3 P=0.058 总体缓解率 (%) CR PR SD PD 0 12 38 40 1 13 30 47 1.9 11.2 40.7 - 3 8.3 35.7 - 吉西他滨®基础上的生物靶向治疗与吉西他滨®单药的比较 ASCO 2007 - Philip PA et al., Abstract # LBA4509 Kindler HL et al., Abstract # 4508 Prof.Moore的研究(吉西他滨/厄罗替尼)是唯一证实吉西他滨®标准 治疗基础上加上分子靶向治疗可以延长生存期的试验，但MST延长 0.33个月，临床应用价值有限。 美国临床肿瘤协会的专家们认为鉴于部分患者OS绝对受益超过1个 月以上，才批准选择适当的患者试用之。 大多数生物靶向药物与健择®联合未能显示出生存优势，新的治疗 在提高胰腺癌疗效上有待更多研究 吉西他滨®联合生物靶向药物 Moore MJ, et al. J Clin Oncol. 2007; 25(5): 1960-1966. 39 吉西他滨®单药治疗恶性肿瘤的耐受性，数据来自22个临床研究 发生率1% WHO3度/4度的不良事件 吉西他滨®剂量800-1250mg/m2，30分钟静脉滴注 吉西他滨®单药治疗胰腺癌副反应小，耐受性好 Eli Lilly and Company. Gemzar(r) (Gemcitabine HCL) for injection prescribing information (online). Available from URL: http:/pi.lilly.com/us/gemzar.pdf Accessed 2005 Sep 19. 吉西他滨® - 局部晚期或转移性胰腺癌一线用药 晚期胰腺癌一线化疗的发展 Saif MW. JOP. J Pancreas (Online) 2008; 9(4):391-397. 年份重要事件 1996研究了很多药物，但缺乏有效方案 1996FDA批准吉西他滨的适应症 1996-2005没有任何两药联合明显好于吉西他滨单药 1999SFDA批准吉西他滨用于晚期胰腺癌 2005除联合厄洛替尼外，吉西他滨联合卡培他滨 或GEMOX疗效未能超越吉西他滨单药 2006吉西他滨联合贝伐单抗没有显著优势 2007吉西他滨联合西妥昔单抗没有显著优势 一般状况良好的患者（90-100）可以考虑使用含吉西他滨铂 类或5FU类联合方案； 吉西他滨单药 vs 健择联合体力状况 决定 KPS评分较差患者（70-80%），吉西他滨单药是最佳选 择； 晚期胰腺癌药物治疗小结 以吉西他滨为主的化疗能显著延长生存时间； 吉西他滨为主的化疗方案对改善生活质量有益，是标准 的一线选择。 吉西他滨为主的联合方案对KPS90分者有益，否则选择 单药，或参加临床试验 靶向药物在胰腺癌中的应用尚需继续探索。 总 结 1. 胰腺癌发病率增加,但预后仍很差 2. 综合治疗是今后的发展趋势 3. 术后辅助化疗或联合放化疗有助于改善胰腺癌预后 4. KPS评分较差患者（70-80%），吉西他滨单药是标 准治疗, 而KPS状况好者可以使用吉西他滨为基础 的联合化疗； 5. 晚期胰腺癌患者使用吉西他滨化疗应足剂量足疗程 ；