大肠癌辅助化疗(2008).ppt

,大肠癌辅助化疗(2008),Pr Thierry André, MD Faculté Paris VI, Pierre et Marie Curie Department of Hepato-gastro-enterology Pitié Salpétrière Hospital and GERCOR Paris, France,辅助治疗的临床应用,大肠癌辅助化疗的效果现已被广泛接受 但是 有必要进行更加合理的病人选择 药物的毒副作用是一个重要的问题 有关II期大肠癌的辅助化疗尚存在不同的观点,大肠癌生存率 New American Joint Committee on Cancer （第六版）,OConnell, J Natl Cancer Inst 2004; 96:1420-25,从数据分析来看， IIIa期的5年生存率明显优于IIb期 (p .001),年数,化疗无益 化疗治愈 手术已经可以治愈,III期大肠癌的辅助治疗,0,20,40,60,80,100,0,1,2,3,4,5,暴露于毒性作用中,仅行手术,手术+辅助化疗,12 20%,%,总生存率,60%,20%,20%,20%,辅助化疗的进展,1990: 5FU（静推）+左旋咪唑*1年1 1996: III期大肠癌 5FU + LV *6个月(ASCO)2-4 2003: 5FU滴注 (LV5FU2 或5FUCI)5-6,1 Moertel CG. N Engl J Med 1990;322:399-401 2 Haller DG et al. Proc Am Soc Clin Oncol 17:256a, 1998 (abstr) 3 Wolmark N et al. J Clin Oncol 1999;17:3553-3559. 4 O'Connell MJ et al. J Clin Oncol 1998;16: 295-300. 5 André T et al. J Clin Oncol, 2003; 21:2896-903 6 Saini A et al. Br J Cancer 2003;88(12):18591865,口服类氟脲嘧啶在辅助治疗中的应用 (1),X-ACT - 1° 终点: DFS - III期,NSABP C06 - 1°终点: OS - II期及III期,Twelves,C et al. N. Engl. J. Med. 2005 ;352, 2696-2704 Wolmark N, et al. J Clin Oncol 2005 ; 23 : 1092s : a 3500,口服类氟脲嘧啶在辅助治疗中的应用(2),X-ACT (n=1987),NSABP C06 (n= 1953),初始终点有趋势达到了 更长的无病生存期(ITT),DFS capecitabine 64.2% FU-LV 60.6%,68,3%,66,9%,100,80,60,40,20,0,0,1,2,Year,% DFS,3,p=0.0528,100,80,60,40,20,0,0,1,2,3,4,n 死亡 FU-LV 771 173 UFT-LV 782 180,Year,OS,% OS,78,7%,5,6,78,7%,p = 0,88,DFS,HR = 0.87 (95% CI: 0.751.00),Twelves,C et al. N. Engl. J. Med. 2005 ;352, 2696-2704 Wolmark N, et al. J Clin Oncol 2005 ; 23 : 1092s : a 3500,主要终点: 3年DFS 次要重点: 安全性, OS,LV5FU2,FOLFOX4: LV5FU2 + oxaliplatin 85 mg/m²,N=2246 II期: 40% III期: 60%,MOSAIC: 研究设计,FOLFOX4 : LV5FU2 + OXA 85mg/m²,5-FU输注(维持)*,5-FU输注(维持)*,D1,5FU静推400 mg/m²,D2,LV,LV,5FU静推400 mg/m²,OXA,MOSAIC,* Baxter LV5 输注器 C1009 * Baxter 一日用输注器 C1071,两组的DFS比较(ITT),DFS (月),概率,HR: 0.77 0.65 0.91 p =0.002,FOLFOX4 (n=1123) 78.2% LV5FU2 (n=1123) 72.9%,FOLFOX4组危险度减少23%,3年,André, et al. N Engl J Med 2004;350:23432351,5.3%,MOSAIC,III期患者的DFS,概率,DFS (月),FOLFOX4组中III期病人危险度下降24%,HR: 0.76 0.62-0.92,FOLFOX4 (n=672) 71.8% LV5FU2 (n=675) 65.5%,3年,André, et al. N Engl J Med 2004;350:23432351,MOSAIC,6.3%,DFS (3年) vs OS (5年) : 大肠癌辅助治疗研究中的终点,对于5年OS而言,3年DFS是一个很好的预测指标 这些数据支持了以3年DFS作为大肠癌辅助治疗研究中的主要终点,HR: 3年DFS vs 5年OS,Sargent D, et al. . J Clin Oncol. 2005 ; 23 :8664 -70.,随机分组临床试验中得出的数据显示,submited,以OXA+FU+LV作为II/III期大肠癌辅助治疗方案改善了总生存,Thierry André and Aimery de Gramont, for the Multicenter International Study of Oxaliplatin/5-Fluorouracil/Leucovorin in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer (MOSAIC) Investigators,MOSAIC,有效率统计中各个截点,1. André, et al. N Engl J Med 2004;350:23432351,MOSAIC,患者中毒副作用的评价,远期安全性,André, et al. submited,MOSAIC,外周感觉神经异常在使用FOLFOX4治疗的病人中发生概率,André, et al. submited,MOSAIC,5年DFS: II期和III期患者,截止到: 2006.6,3.8%,7.5%,p=0.258,p=0.005,André, et al. submited,MOSAIC,6年OS: ITT,截至到: 2007.1,OS (月),率,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0.9,0.7,0.5,0.3,0.1,0,6,12,18,24,60,30,36,42,48,54,66,96,72,78,84,90,数目 FOLFOX4 245/1123 (21.8%) LV5FU2 283/1123 (25.2%) HR 95% CI: 0.84 0.711,2.5%,p=0.046,André, et al. submited,MOSAIC,6年OS: II期以及III期,截止到: 2007.1,FOLFOX4 II期 LV5FU2 II期 FOLFOX4 III期 LV5FU2 III期,0.1%,4.2%,p=0.996,p=0.029,André, et al. submited,MOSAIC,总结: OS,截至到: 2007.1,André, et al. submited,MOSAIC,0.5,0.7,0.9,1.1,1.3,1.5,Hazard Ratio,1,III期,高危II期,II期,III期,高危II期,II期,OS,DFS,亚组分析的DFS及OS的危险比,Favours FOLFOX4 Favours LV5FU2,André, et al. submited,MOSAIC,MOSAIC 结论,在III期大肠癌辅助治疗中，OXA+ LV5FU2可以显著提高5年DFS及6年OS 运用oxaliplatin+ FL方案，除周围感觉神经异常以外，并没有发现其它的长期不良反应 在II期大肠癌辅助治疗中， FOLFOX4无明显效果 为观察OS改善而进行的长期随访结果也支持了：在大肠癌辅助治疗研究中， DFS不仅能作为观察生存的代替终点，而且亦能作为一个完整的终点而被应用,NSABP C-07,- II期、III期的大肠癌患者 - 三年DFS,分层： N- VS N+,DFS (%),0,5,0,6,0,7,0,8,0,9,1,0,1,2,3,4,FLOX,FU/LV,4.3%,Kuebler JP et al. J Clin Oncol 2007 ; 25 ;2198-2204,p = 0.002 HR: 0.81 0.70 0.93,危险度下降19%,NSABP C-07 DFS,3y 5y FLOX 76.1% 69.4% FULV 71.5% 64.2% 4.6% 5.2%,Wolmark, et al. ASCO 2008,D(n) 5y 6y FLOX 259 80.3% 77.7% FULV 301 78.3% 73.5% 42 2.0% 4.2%,p = 0.06 HR: 0.85 0.72 1.01,危险度下降15,NSABP C- 07 总体生存评价,Wolmark, et al. ASCO 2008,C-07及Mosaic 加用OXA的获益,André, et al. submited Wolmark, et al. ASCO 2008,辅助化疗中的联合用药 现有证据显示,1de Gramont, et al. ASCO 2005; 2Wolmark, et al. ASCO 2005 3Saltz, et al. ASCO 2004; 4Van Cutsem, et al. ASCO 2005; 5Ychou, et al. ASCO 2005,III期大肠癌辅助治疗（2008年）,标准: 12周期的FOFOX4 但 如出现II或III级的神经毒性则停用OXA,LV5FU2仍继续使用 相对于Roswell Park方案联合奥沙利铂，我们更倾向于选择FOLFOX4,1 André, et al. N Engl J Med 2004;350:23432351 2 Kuebler JP et al. J Clin Oncol 2007 ; 25 ;2198-2204,在一些特殊病例中可考虑使用口服的氟尿嘧啶类药物(患者 拒绝静脉用药等),年,化疗无益,化疗治愈,手术即已治愈,II期大肠癌,0,20,40,60,80,100,0,1,2,3,4,5,毒性作用,仅行手术,手术化疗,3 %,80%,5%,15%,II期结直肠癌的辅助治疗：一个难以权衡的问题,R²E²SCT,复发的风险 (II期肿瘤*f (临床预后因子+生物学预后因子) + 期望寿命 (其他疾病 f (年龄) + 意外 f (生存) ) + 治疗可能的有效率 (5FU f(RR*分期) +OXA f(RR*分期*DFS/OS) 复发后的治疗效果 (手术 f(R0 切除率)+化疗 f(PFS)+靶向治疗f(PFS) + 副反应 5级 f(5FU+OXA) + 副反应 5级f(5FUOXA) 费用,如何优化患者的选择? II期大肠癌中的预后相关因素,淋巴管 血管 神经 的侵犯,分化差,肿瘤侵犯深度 (T4),检测的淋巴结数 (小于8-10),穿孔 梗阻,微卫星不稳,T3N0不伴有不良预后因素 : 预后接近于I期 T4 N0 或T3 N0 伴有不良预后因素 : 预后接近于III期,II期大肠癌的辅助治疗: 我们该如何选择?,一些主要meta分析中的不同结果,Gray R et al, Lancet 2007;370:20209,QUASAR 研究,化疗组 对照组 5年OS 80,3 % 77,4 % RR : 0,83 (IC95 : 0,71-0,97),100,80,60,40,20,0,0,2,4,8,年数,OS II期 (Dukes B),p = 0,04,6,10,5-FU + AF (Mayo 或 Roswell Park 6个月) ± LV (n = 1 622) 对照(n = 1617),R,患者特点,MOSAIC中II期患者的特点,*: 在此研究中，潜在的复发危险因素都是预先制定的,DFS (月),高危II期患者的DFS曲线,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,比率,*T4 和/或 肠梗阻 和/或 穿孔 和/或 分化差 和/或 脉管侵犯 和/或 10 被检测淋巴结数 截至到:2006.6,0 6 12 18 24 30 36 42 48,7.2%,HR 0.74,FOLFOX4 286例高危II期 LV5FU2 290例高危II期,0.521.06,MOSAIC,II期患者（伴微卫星不稳）的总生存,HR: 3.15 (1.07-9.29) p=0.03,N = 55,N = 47,未治疗组 93% 治疗组 75%,5年OS,Sargent, et al. ASCO 2008,1027 例, 52% II期, 16% 微卫星稳定,II期 : 总结 (1),对于II期患者而言,辅助治疗仍有争议；至关重要的是需要确定可信的预后因素来帮助制定治疗计划. 倾向于应用辅助治疗 (QUASAR) 3. ASCO 指南可协助我们进行决策1 个体化评价治疗效益及风险是有必要的 www.adjuvantonline.com,1Benson AB et al, J Clin Oncol 2004; 22:3408-3419 2 André T, Sargent D et al. Current Issues in Adjuvant Treatment of Stage II Colon Cancer. Ann Surg Oncol. 2006 Apr,II期 : 总结(2),对于低危II期(T3N0 无危险因素）及微卫星不稳（被确认为未治疗病人的一个预后预测指标，并且在MMR异常的患者中，以5-FU为基础的药物治疗并无获益）的大肠肿瘤患者而言，并不一定需要使用辅助化疗 对于高危II期（ T4 或肠梗阻或分化差或被检测淋巴结10个）而言，可考虑使用氟脲嘧啶（口服 ）辅助治疗。FOLFOX4对某些病人（ T4 或肠梗阻或分化差或被检测淋巴结10个）可以作为一种治疗的选择。,André T, Sargent D et al. Current Issues in Adjuvant Treatment of Stage II Colon Cancer. Ann Surg Oncol. 2006 Sargent, et al. ASCO 2008,辅助治疗的前景展望,有关Avastin/Xeloda® 用于辅助治疗的研究,ASCO 2008 - Daprès C.J. Allegra et al., abstract 4006 actualisé,大肠癌 II期及III期 主要终点 : 3年DFS,改良FOLFOX-6 (n = 1 354),改良FOLFOX-6 + BEV (n = 1 356),BEV,安全性评价的初始结果 NSABP C-08,动脉血栓栓塞事件，出血，消化道穿孔或任何原因的死亡等几率并没有增加 出现较多：疼痛，伤口并发症， 高血压，蛋白尿 出现较少：血小板减少，过敏反应,R, 大肠癌辅助治疗中， BEV具有良好的耐受性,4,重要临床试验 有关于以Xeloda/Avastin为基础的辅助治疗,2004,2005,2006,2007,2008,2009,2010,2011,XELOX 1° efficacy,AVANT 1° efficacy,NSABP C-08 1° efficacy,抗EGFR 的辅助治疗,昔妥西单抗（ cetuximab）在辅助治疗中的评价,重要的问题 OXA标准适中的累及用量,C-07 667 / 765 mg/m2 Mosaic 810 / 1020 mg/m2,NSABP C07: 9周期 每次85 mg/m2 MOSAIC: 12周期 每次85 mg/m2,Kuebler JP et al. J Clin Oncol 2007 ; 25 ;2198-2204 André, et al. N Engl J Med 2004;350:23432351,重要的问题,我们需要12个周期的FOLFOX方案吗? MOSAIC中平均用10个周期 NSABP C-07中OXA的剂量强度要小于MOSAIC中的 将来我们需要用几个周期的OXA呢? 6或者8个周期足够了吗? TOSCA (意大利的一项研究) 3或者6个月的Folfox大肠癌辅助治疗,大肠癌辅助治疗 临床进步的3大领域 未来的挑战,神经毒性的减少 钙镁的应用 治疗时间长度 (少于 6个月 ?),效率 FOLFOX4 口服FU XELOX? Bevacizumab ? Cetuximab ?,理智地选择治疗方式 - 分子标志 遗传学,毒性,选择,感谢您的聆听,