表皮生长因子受体抑制剂引起的皮肤不良反应-中国临床治疗共识.ppt
表皮生长因子受体抑制剂引起的皮肤不良反应 中国临床治疗共识(第三稿),2008年3月2日,王洁 北京大学临床肿瘤学院 北京肿瘤医院,表皮生长因子受体抑制剂引起的皮肤不良反应中国临床治疗共识(草案) 概述,EGFRIs在非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌等实体瘤治疗 中发挥重要作用。但此类药物的应用普遍伴有不同程度皮 肤不良反应 EGFRIs相关皮肤不良反应可能干扰正常治疗、影响患者生 活质量及疗效。故在不改变EGFRIs治疗前提下，有效控制 皮肤不良反应具有重要意义 目前缺乏探索EGFRIs相关皮肤不良反应治疗选择的临床对 照研究结果，循证医学证据有限，以下的治疗策略主要基 于专家共识,共识内容,EGFRIs相关皮肤毒性的病因及发病机制 临床表现及发生率 分级 治疗 预防,EGFRIs相关皮肤不良反应的病因,EGFR TKI skin toxicities 机制,Lacouture M. Nat Rev Cancer 2006;6:80312,EGFRIs相关皮肤不良反应的机制,相关皮肤不良反应的发生机制尚未完全明确 通常认为对滤泡以及滤泡间细胞表皮生长信号传导通路的干扰是关键的原因 EGFR在表皮中起着重要作用:刺激表皮细胞生长、抑制其分化、保护细胞抵抗紫外线相关损伤、抑制炎症并加速创面愈合 药物抑制EGFR后可影响角质化细胞的增生，分化，迁移以及黏附，这一理论有助于解释丘疹脓疱及干燥病的形成,Lacouture M. Nat Rev Cancer 2006;6:80312,EGFRIs相关皮肤不良反应的病理学表现,EGFRIs相关皮肤不良反应的病理学表现,Lacouture M. Nat Rev Cancer 2006;6:80312,EGFRIs相关皮肤不良反应的病理学表现,Lacouture M. Nat Rev Cancer 2006;6:80312,共识内容,EGFRIs相关皮肤毒性的病因及发病机制 临床表现及发生率 分级 治疗 预防,EGFRIs相关皮肤不良反应的临床表现,EGFRIs相关的皮肤不良反应的临床表现及发生率,EGFR 抑制剂相关皮疹,通常在治疗开始后的710天出现,可以自愈和再现,可逆的，并随治疗中止而消失,皮疹发展的进程,皮疹的临床表现,EGFRIs相关的皮肤不良反应的临床表现及发生率,Erbitux 治疗后的甲沟炎,甲沟炎的临床表现,Iressa 治疗后的甲沟炎,EGFRIs相关的皮肤不良反应的临床表现及发生率,毛发的毒性临床表现,EGFRIs相关的皮肤不良反应的临床表现及发生率,皮肤干燥的临床表现,EGFRIs相关皮肤不良反应的发生率,Clinical Lung Cancer, Vol. 8, Suppl. 1, S7-S14, 2006,EGFRIs相关皮肤不良反应的发生率 （肺癌）,EGFR-TKI 相关皮肤不良反应发生率 % 各级（3/4度）,共识内容,EGFRIs相关皮肤毒性的病因及发病机制 临床表现及发生率 分级 治疗 预防,EGFRIs相关皮肤不良反应分级 NCI-CTCAE标准(3.0版),局限于头面和上躯干部 几乎无主观症状 对日常生活无影响 无继发感染,范围比较广泛 主观症状轻 对日常生活有轻微的影响 无继发感染的征象,范围广泛 主观症状严重 对日常生活影响较大 有继发感染的可能,Grade 1,Grade 2,Grade 3/4,Lynch TJ, et al. Oncologist 2007;12:61021,痤疮样皮疹的分级,分 级,共识内容,EGFRIs相关皮肤毒性的病因及发病机制 临床表现及发生率 分级 治疗 预防,治 疗,病人教育：皮肤毒性与生存的关系 药物治疗：局部、全身 剂量调整与停药,病人教育,加强与患者的沟通交流，用药前医护人员即告之可能发生的皮肤不良反应 合理解释皮疹严重程度与疗效和生存期的关系* 协同家属给予患者各方面的支持 指导患者采取正确的预防措施,证据级别：专家共识 推荐级别：专家共识,* 证据级别：III 推荐级别：专家共识,皮疹与疗效、生存的相关性,皮疹的严重程度同疗效正相关 皮疹患者的生存期显著优于未出现皮疹的患者 BR21和TRUST试验均证实了在EGFR-TKI中，特罗凯有较高的皮疹发生率，且皮疹可以作为临床获益的信号,特罗凯II期临床试验: 皮疹与生存相关,Survival distribution function,Time (月),Grade 2/3 (n=17),Grade 1 (n=26),No rash (n=14),0 5 10 15 20 25 30,1.00 0.75 0.50 0.25 0,*vs no rash,J Clin Oncol 2004;22:323847,BR.21研究中特罗凯生存期与皮疹的关系,除去入组试验28日内死亡的患者,两者间相互关系数据源自多变量分析,生存概率,1.0 0.75 0.50 0.25 0,0 6 12 18 24 30 36,生存期 (月),0度 (n=86)中位: 3.3个月 1度 (n=135)中位: 7.1个月 2+度 (n=223)中位: 11.1个月,Wacker B, et al. Clin Cancer Res 2007;13:391321,TRUST 台湾地区 PFS: 无皮疹/1度皮疹 vs 2度皮疹*,中位无进展生存 2 度皮疹: 36.0 周 无皮疹/1度皮疹： 18.0周 (p0.0001),*populations are 11.94% and 17.95% censored, respectively,Tarceva plus gemcitabine phase III study in pancreatic cancer: survival by grade of rash,Hazard ratio (rash)=0.71, p0.0001,Survival probability,Time (months),0 5 10 15 20,43,11,16,1-year survival,10.51,5.75,5.29,Median survival (months),Grade 2 (n=103),Grade 1 (n=108),Grade 0 (n=79),NCIC-CTG analysis Moore M, et al. J Clin Oncol 2005;23(Suppl. 16 Pt I):1s (Abs. 1),皮疹与生存获益:西妥昔单抗,Saltz L, et al. Proc ASCO 2003;22;204 (Abs. 817),20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0,中位生存期 (月),p=0.0001*,p=0.06*,p=0.004*,p=0.004*,CRC (伊立替康) (n=120),CRC (单药) (n=57),HNSCC (顺铂) (n=79),Pancreatic (吉西他滨) (n=41),*Log-rank p-value CRC = colorectal cancer,EGFRIs相关皮肤不良反应的推荐治疗规范,证据级别：专家共识 推荐级别：专家共识,or,or,EGFRIs相关皮肤不良反应的推荐治疗规范,证据级别：专家共识 推荐级别：专家共识,证据级别：专家共识 推荐级别：专家共识,EGFRIs相关皮肤不良反应的推荐治疗规范,甲沟炎的推荐治疗规范,证据级别：专家共识 推荐级别：专家共识,有关EGFRIs减量或停药的专家建议,EGFRIs减量或停药须作为III度皮肤不良反应治疗失败后的最后选择，只有皮肤反应持续2-4周仍无法消除时才中断治疗 EGFRIs停药期间，对皮疹的治疗不能停止，因为可能持续很长时间 部分患者仅需暂时停药，待皮疹改善后即可继续用药,证据级别：专家共识 推荐级别：专家共识,共识内容,EGFRIs相关皮肤毒性的病因及发病机制 临床表现及发生率 分级 治疗 预防,合理的预防性措施是控制EGFRIs皮肤不良反应的重要步骤: 嘱患者注意避光，靶向药物多有光敏反应，尤其是小分子 抑制剂 每天要保持身体的清洁及干燥部位皮肤的湿润。勿接触碱 性和刺激 性强的洗漱用品，沐浴后涂温和的润肤露 建议使用SPF15的广谱防晒用品 若患者出现皮疹，则按以下共识进行处理,预防及教育,证据级别：专家共识 推荐级别：专家共识,有趾甲倒刺（逆剥）的患者用药过程中可能出现甲沟炎及局部增生反应， EGFRIs治疗期间需改变足部受力习惯、穿宽松、透气鞋 EGFRIs治疗前一周即热温水泡足（在用药中继续）或食用盐+水+白萝卜片 （或花椒）（煮沸） 泡足后涂抹护肤物或硅霜可预防足部皮疹的发生 积极治疗足癣,结 语,目前全球范围内均缺乏EGFRIs相关皮疹不良反应治疗经验及循症医学证据 中国应以此共识指导治疗, 积累临床数据。在此基础上，进行前瞻性临床研究,THANKS！,
