调脂治疗与提高hdl的质量_王宁夫.ppt
调脂治疗与提高HDL的质量,杭州市第一人民医院 王宁夫,HDL与冠心病,1952年，Littmann首次发现冠心病患者的血浆HDL-C水平较正常人低。 60年代后Gofman等 发现冠心病组的HDL-C水平普遍较低，而正常对照组的HDLC处于正常或高于正常水平。 1993年JAMA荟萃19个前瞻性研究资料：其中15个研究结果表明，血浆低HDL-C与冠心病的发生呈显著负相关。,HDL与冠心病,Framingham心脏研究(FHS) 脂质与临床死亡率追踪研究(LRCF) 冠状动脉一级预防试验(CPPT) 多危险因素干预试验(MRFIT) 低HDLC与高发冠心病的危险性密切相关 血浆HDLC每升高0026mmolL，男性冠心病发生的危险性降低2(FHS，CPPT，MRFIT)，女性降低3(FHS)。,100,160,220,Risk of CHD,即使LDL-C较低时, 低HDL-C仍然是冠心病风险的 独立预测因素,HDL-C (mg/dL),LDL-C (mg/dL),25,Adapted from Gordon T et al. Am J Med 1977;62:707-714.,45,65,85,调脂治疗应重视提高HDL-C的功能,降低LDL-C是调脂治疗首要目标，但不是惟一目标。 低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高与高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平降低对动脉粥样硬化性心血管病同样危险。 他汀类药物广泛应用于冠心病的一级预防和二级预防，但只能将心血管事件减少1/3，其中HDL-C水平低是主要原因之一。 降低动脉粥样硬化性心血管病的危险，升高HDL-C水平可能是降低LDL-C外的另一个潜在治疗方向 比升高HDL-C水平更重要的是提高它的功能。,HDL的类型与作用,高密度脂蛋白(HDL) 是一组不均一的脂蛋白，具有异质性。 HDL对心血管的保护作用与HDL亚型在血中的相对含量、颗粒大小有关， HDL亚型组成异常可能与动脉粥样硬化及冠心病的发生、发展密切相关。,HDL的类型与作用,preB1-HDL preB-HDL preB2-HDL preB3-HDL HDL HDL2b HDL2a A-HDL HDL3a HDL3b HDL3c,与细胞胆固醇的流出有关,与细胞胆固醇的酯化、转运及清除有关,HDL的类型与作用,已有的证据显示，冠心病患者血清中preB1-HDL、HDL3b、HDL3c水平显著升高，HDL2b显著减少。,冠状动脉病变严重程度与HDL亚类分布相关,大颗粒HDL2b百分含量随病变程度增加，呈现显著递减式减少; 小颗粒的preB1-HDL、HDL3b及HDL3a则恰好相反，同时随冠脉狭窄程度的增加，TG水平呈现递增式增加。 冠脉狭窄程度积分(CSS)与血清中preB1-HDL、HDI 3a、HDL3b呈正相关，与HDL 2b呈负相关(PO01)。 多元逐步回归分析结果显示，apoB100、HDL2b、TG、HDL-C、TCHDL-C、apoAI都是CHD的独立危险因素。,健康男人与女人中HDL颗粒大小与冠心病发生危险的关系,EPIC-Norfolk研究中，高密度脂蛋白颗粒大小与冠心病发生危险相关，颗粒越小，发生冠心病的危险程度越高。,升高HDL-C水平的问题,2006年ILLUSTRATE研究随访24个月 与阿托伐他汀单药组相比，torcetrapib阿托伐他汀组HDL-C水平升高61%，LDL-C水平降低20%，但冠脉斑块的体积变化两组无显著差异。 中期分析结果表明联合治疗组死亡率、心肌梗死、心绞痛、血管重建术和心衰的发病危险均高于阿托伐他汀单药组 醛固酮水平和血压升高 该试验于2006年12月被提前终止。,Torcetrapib作用,在接受Torcetrapib治疗组中，死亡和心血管事件发生的危险因素升高，该试验提前终止！,Anacetrapib,2007年12月，另一个CETP抑制剂Anacetrapib的首个研究结果问世。 该研究显示，Anacetrapib具有剂量依赖性的调脂作用。HDL-C最高升幅为129%，LDL-C最高降幅为38%。 在健康人群中的研究显示，Anacetrapib并未使血压升高，初步证实CETP缺乏与高血压之间无必然联系， 其安全性尚需大规模人群长期研究确定。,改善HDL-C的功能更为重要,升高HDL-C不一定是针对HDL-C为治疗靶点 血浆稳态HDL-C水平并不代表HDL-C体内功能即胆固醇逆转运的速率 血浆HDL-C水平对心血管疾病（CAD）有重要影响，而HDL本身结构和功能的改变也对CAD有重要作用。 “好”HDL具有抗炎作用，能促进胆固醇逆转运，减少单核细胞趋化蛋白(MCP-1)生成； “坏”HDL具有促炎症作用，其促进胆固醇逆转运的能力减弱，抗炎和抗氧化活性降低。 HDL-C结构改变可导致功能降低或丧失，从而失去抗动脉粥样硬化作用。,延缓或预防动脉粥样硬化,HDL-C血管保护作用机制主要有促进胆固醇逆转运（RCT）、抗氧化作用、抗炎作用、清除毒性磷脂、减轻内皮功能不全、抗血栓和促纤溶作用。 HDL-C抗动脉粥样硬化主要与RCT有关。 RCT指将外周组织（包括动脉壁）游离胆固醇通过血浆脂蛋白转运至肝脏，并通过肝脏排泄的过程。 HDL-C是冠心病患者获益的重要潜在因素,HDL抑制动脉粥样硬化斑块进展,黏附分子,单核细胞,内膜,血管腔,内皮细胞,LDL,LDL,单核细胞趋化因子 （MCP-1）,巨噬细胞,细胞因子,泡沫细胞,HDL 促进胆固醇逆向转运,被修饰的 LDL,HDL抑制LDL的氧化,HDL抑制黏附因子的表达,胆固醇逆向转运：HDL的功能更重要,ABCA1 = ATP结合盒转运体 LCAT=胆固醇酰基转移酶; LDLR =LDL受体; CETP = 胆固醇酯转运蛋白; SR-BI清道夫受体类别B, I型； SR-A清道夫受体类别A LXR = 肝脏 X 受体; FC = 游离胆固醇；,HDL的理想调整,升高HDL-C水平并改变其亚型分布。 提高HDL-C2/HDL-C3的比值， 增加apoA/apoA, 增加HDL体积，减少HDL密度。,升高HDL研究,升高HDL方法,规律有氧运动2月后HDL-C水平升高5 戒烟者可使HDL-C浓度升高4 mgdL 体重每下降1公斤HDL-C升高0.35 mgdl,升高HDL-C的常见药物,烟酸类和贝特类药物。 烟酸是目前最有效的升高HDL-C的药物，它能增加较大的HDL亚型的浓度（H4，H5），但对较小的亚型（H1，H2，H3）没有影响。 烟酸所致的这种HDL亚型的变化对临床是有利的。 最近研究表明烟酸和辛伐他汀联合治疗，较大的HDL亚型增加对动脉粥样硬化消退有重要预测作用,HDL动脉粥样硬化治疗研究（HATS） 辛伐他汀（平均用量13mg/d）和烟酸（平均用量2.4g）联合组 降低一级复合心血管终点事件（60%，P=0.02）。 冠脉造影治疗组动脉粥样硬化斑块消退0.4%（P0.001）， 在代谢综合征亚组，辛伐他汀联合烟酸组降低心血管事件40%，冠脉病变进展减少90%。,贝特类药物有利于清除血液循环中富含甘油三酯的脂蛋白，降低血浆中甘油三酯水平。它可以促进RCT，提高血浆HDL-C水平。 除了传统升高HDL-C的药物外，针对HDL-C代谢的多个调节步骤的靶点的开发的药物是未来发展的热点。,载脂蛋白-（apoA）的治疗,apoA是HDL中的主要蛋白，几乎存在于所有的HDL中 通过转基因使apoA过度表达，或通过静脉内输注apoA可以显著延缓、甚至逆转动物动脉斑块的进展。 apo A-I水平的提高可反应HDL-C“质”的改善。,加速巨噬细胞胆固醇流出和逆转运,噻唑烷二酮,胰岛素增敏剂，促进巨噬细胞胆固醇流出,使血浆HDL-C水平升高3%5，降低胰岛素抵抗. 罗格列酮（Ragaglitazar）能增加HDL-C、降低甘油三酯，提高2型糖尿病患者和动物糖尿病模型的胰岛素敏感性。 肝脏X活化受体（LXR）激动剂能够减轻鼠的动脉粥样硬化程度。有人推测LXR激动剂作为提高胆固醇逆转运和抗动脉粥样硬化,apoAIMilano治疗,apoAIMilano是一种ApoA的基因突变，虽然血浆HDL-C水平低，却可延长寿命，抑制动脉粥样硬化发生。 临床试验:每周输注重组apoAMilano磷脂复合物共5周后， 冠脉粥样硬化斑块的体积较基线时明显缩小。 没有提高体内HDL-C水平， 机制是通过促进胆固醇逆向转运或增强HDL的功能 apoAMilano比野生型apoA具有更强的抗氧化能力，而不是增加HDL-C的数量。,口服apoA模拟肽(D-4F),动物试验表明，它可以使动脉粥样硬化斑块显著缩小，但无升高HDL-C的作用。 它的主要作用可能是提高HDL-C的抗炎功能。 D-4F也可促进小鼠体内巨噬细胞的胆固醇逆向转运。,调脂治疗的方向,降低LDL-C是调脂治疗的首要目标，但不是调脂的惟一目标。 多途径干预应为今后调脂治疗的主导方向。 提高HDL-C水平可延缓或预防动脉粥样硬化的发生， 注重HDL-C水平的同时，改善HDL-C功能的药物开发是发展的重要方向。 针对HDL代谢和胆固醇逆向转运的治疗措施,从而阻止乃至逆转动脉粥样硬化,并进一步减少心血管事件”。,谢谢!,
