2019药理学精品教学（汕头大学）影响血液及造血系统的药物.ppt

影响血液及造血系统的药物,学习目标,在本次课结束时，每位同学能 说出肝素的药理作用、临床应用和不良反应； 辨析低分子量肝素与肝素的异同； 指出香豆素类与肝素的异同；香豆素类与其它药物的相互作用 列举抗血小板药的分类和代表药； 指出各纤维蛋白溶解药的优缺点； 列举促凝血药的分类和代表药； 区别各抗贫血药的适应证； 概述促白细胞增生药和血容量扩充药的临床应用。,血液的功能,运输功能：O2，营养物质，代谢产物， CO2 ，激素 缓冲pH 维持体温 生理性止血 机体防御,第一节 抗凝血药 第二节 纤维蛋白溶解药 第三节 抗血小板药 第四节 促凝血药 第五节 抗贫血药 第六节 促白细胞增生药 第七节 血容量扩充药,内 容,抗凝系统,血液凝固,纤维蛋白溶解, 纤维蛋白原(fibrinogen) 凝血酶原 (prothrombin) 组织凝血激素 Ca2+ 前加速素 前转变素 抗血友病因子(AHF) 血浆凝血激酶(PTC) Stuart-Prower因子 血浆凝血激酶前质(PTA) 接触因子 纤维蛋白稳定因子 Pre-K：前激肽释放酶 HMWK：高分子激肽原 PL/PF3：血小板的磷脂,抗凝血酶 (antithrombin , AT-) 肝素(heparin) 蛋白C 蛋白S 肝素辅助因子(heparin cofactor, HC) 组织因子通路抑制剂(TFPI) 内皮表面辅助因子凝血酶调解素(thrombomodulin, TM) ,纤溶酶原 (plasminogen) 纤溶酶原激活物 纤溶酶 (plasmin),凝血过程,蛋白质有限水解 “瀑布”样的反应链,凝血过程,三条通路 内源性激活通路：完全靠血浆内的凝血因子 外源性激活通路：损伤的血管外组织释放因子发动 共同通路：从激活的因子到纤维蛋白形成 三阶段 a 凝血酶原 凝血酶a 纤维蛋白原 纤维蛋白,内源性凝血系统,外源性凝血系统,凝血过程及抗凝血药的作用靶点,蛋白C,活性蛋白C,Thrombomodulin血管内皮细胞,Ka：激肽释放酶 Pre-K：前激肽释放酶 HMWK：高分子激肽原 PL：血小板磷脂,第一节 抗凝血药,抗凝血药,抗凝血药(anticoagulants)是一类干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物，主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。 包括： 凝血酶间接抑制药 肝素(heparin) 、低分子量肝素(LMWH) 凝血酶直接抑制药 水蛭素(hirudin)、阿加曲班(argatroban) VitK拮抗药 香豆素类(coumarin),肝素(heparin),【化学结构与来源】 1916年由William Henry Howell的研究生McLean从肝脏中分离，Howell命名。 直链粘多糖硫酸酯； 大分子，分子量为530 kDa，平均12 kDa； 存在于肥大细胞、血浆及血管内皮细胞中； 强酸性，带大量负电荷； 药用肝素由猪小肠粘膜和牛肺提取。,凝血酶间接抑制药,【体内过程】 口服不被吸收，常静脉给药；肌内注射易引起局部出血和刺激症状，禁用。 血浆蛋白结合率高(80%)，分布容积小； 60%集中于血管内皮，大部分经单核-巨噬细胞系统破坏，极少以原形从尿排出。 肝素抗凝活性t1/2与给药剂量有关。 静脉注射100，400，800U/kg，抗凝活性t1/2分别为1，2.5和5小时； 肺栓塞、肝硬化患者t1/2 延长。,【药理作用】 肝素在体内、体外均有强大抗凝作用。静脉给药，立即起效。使CT和APTT延长，对PT影响弱。 抗凝作用依赖于抗凝血酶（antithrombin ，AT-）； AT-是凝血酶（a）及因子a、a、a、a等含丝氨酸的蛋白酶的抑制剂；对外源性通路的因子无抑制作用； AT-与a通过精氨酸-丝氨酸肽键相结合，形成AT-a复合物而使酶灭活； 肝素与AT-的赖氨酸结合后引起AT-构象改变，使AT-所含的精氨酸残基更易与凝血酶的丝氨酸残基结合； 一旦肝素AT-凝血酶复合物形成，肝素就从复合物上解离，再次与另一分子AT-结合而被反复利用； AT-凝血酶复合物则被单核-巨噬细胞系统所消除。 肝素分子越长则酶抑制作用越大。,肝素对凝血酶的灭活作用,上图：没有肝素时，AT-III 是一个慢性抑制剂。 中图：肝素通过一高亲和力的戊糖与AT-III结合，引起AT-III构象改变，由一慢性抑制剂转化为快速抑制剂。肝素可加速这一反应达千倍以上。 下图：AT-III与凝血酶共价结合，肝素从复合体中解离下来参与再利用。,其它作用 降血脂：使血管内皮释放脂蛋白脂酶，水解乳糜微粒及VLDL。停药后 “反跳”。 抗炎：抑制炎症介质活性和炎症细胞活动。 抗血管内膜增生：抑制血管平滑肌细胞增生。 抑制血小板聚集：可能是继发于抑制凝血酶的结果。,【临床应用】 血栓栓塞性疾病：防止血栓形成与扩大，如深静脉血栓、肺栓塞、脑栓塞以及急性心肌梗塞。 弥漫性血管内凝血（DIC）：应早期应用，防止因纤维蛋白原及其他凝血因子耗竭而发生继发性出血。 防治心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外周静脉术后血栓形成。 体外抗凝：心导管、血液透析等抗凝。,【不良反应】 自发性出血 控制剂量，监测凝血时间和部分凝血酶原时间（partial thromboplastin time，PTT） 注射鱼精蛋白（protamine）：强碱性，带正电，1.01.5 mg灭活100 U肝素。 血小板减少症：肝素引起的一过性血小板聚集有关。与免疫反应有关，PF4-肝素-IgG。停药后约4天可恢复。 型轻，为一过性； 型严重，可引起动、静脉血栓。 偶有过敏反应 长期应用可致骨质疏松和骨折 孕妇应用可致早产及胎儿死亡,凝血功能异常的检查,出血时间 （bleeding time，BT） 指在一定条件下，人为刺破皮肤后，血液从自然流出到自然停止所需的时间。这是反映毛细血管壁和血小板止血功能的常用筛选试验。 参考值 Duke法：13 min（即针刺耳垂或手指，此法敏感性和准确性较差，应逐步被淘汰） IVY法：27 min（较Duke法敏感，但试验条件未能标准化，重复性不好） TBT法：2.39.5 min（改良IVY法，是目前较理想的方法） 临床意义 BT延长： 血小板数量异常影响正常的止血过程，如原发性血小板减少性紫癜、血栓性血小板减少性紫癜、原发性血小板增多症等。 血小板功能缺陷不能发挥正常止血作用，如先天性血小板无力症、骨髓增生异常综合征等。 血管性假血友病因子(vWF)缺乏，影响血小板的粘附和聚集，如血管性假血友病(vWD)。 毛细血管壁结构和功能异常，不能发挥正常止血作用，如遗传性出血性毛细血管扩张症等。 显著的凝血因子缺乏和弥漫性血管内凝血(DIC)晚期，凝血严重不足，生理性血栓形成障碍，使止血作用减弱。 BT缩短：主要见于较严重的血栓前状态和血栓性疾病，血小板和凝血因子活性增强，导致血液呈高凝状态，止血作用增强，如妊娠高血压综合症、心肌梗死、脑血管病变及DIC高凝期等。 要求：由于阿司匹林、口服抗凝剂、抗炎药等可引起BT延长，故试验前应遵医嘱。,凝血功能异常的检查,凝血时间（clotting time，CT） 血液离开血管，在体外发生凝固的时间。它与出血时间不同，主要是测定内源性凝血途径中各种凝血因子是否缺乏，功能是否正常，或者是否有抗凝物质增多。根据标本来源，凝血时间测定有：毛细血管采血法和静脉采血法。 原理：在一定条件下，观察血液离体后至完全凝固所需的时间。测定应采用试管法。 正常值：412min。 临床意义：凝血时间延长见于较显著的因子、减少，高度的凝血酶原减少，纤维蛋白原减少及血中有抗凝药物或大量 FDP时。当因子、等减少不显著时，凝血时间仍正常。故此试验不适于做判定因子、有无异常的过筛试验。,凝血功能异常的检查,活化部分凝血酶时间（activated partial thromboplastin time, APTT） 37条件下，以白陶土激活因子和，以脑磷脂（部分凝血活酶）代替血小板第三因子，在Ca2+参与下，观察乏血小板血浆凝固所需的时间，是内源凝血系统较敏感和常用的筛选试验。 临床意义: 延长: 因子、 和血浆水平减低，如血友病甲、乙。因子减少还见于部分血管性假血友病患者。 严重的凝血酶原(因子) 因子、和纤维蛋白原缺乏，如肝脏疾病、阻塞性黄疸、新生儿出血症、肠道灭菌综合征、吸收不良综合征、口服抗凝剂。应用肝素以及低(无)纤维蛋白原血症。 纤容活力增强，如继发性、原发性纤溶以及血循环中有纤维蛋白(原)降解物(FDP)。 血循环中有抗凝物质，如抗因子或抗体、SLE等。 缩短 高凝状态，如DIC的高凝血期，促凝物质进入血流以及凝血因子的活性增高等。 血栓性疾病，如心肌梗塞、不稳定性心绞痛、脑血管病变、糖尿病伴血管病变、肺梗死、深静脉血栓形成、妊娠高血压综合征和肾病综合征等。,凝血功能异常的检查,凝血酶原时间（Prothrombin time, PT） 主要反映外源性凝血是否正常。 原理：在抗凝血中，加入足够量的组织凝血活酶(组织因子,TF)和适量的钙离子，满足外源性凝血条件，从加入钙离子到血浆凝固所需的时间即为PT。 检测方法：在缺乏血小板的血浆中加入过量的组织因子（兔脑渗出液）后，凝血酶原转化为凝血酶，导致血浆凝固所需的时间。 正常值为12-14秒。PT超过正常对照3秒以上者有临床意义。应用正常血浆的凝血酶原时间/活动度曲线，对比患者血浆的PT，可以求出活动度。活动度的正常值为80%-100%。 实验室报告PT有4种方式：秒、活动度（prothrombin time activity percentage, PTA）、率（prothrombin time ratio, PTR）、国际标准化比率（international normalized ratio, INR）。4种形式在临床上应用价值不同。 临床意义：PT主要由肝脏合成的凝血因子I、的水平决定，它在肝病中的作用尤为重要。 延长： 先天性凝血因子缺乏，如凝血酶原（因子）、因子、因子、因子及纤维蛋白原缺乏。 获得性凝血因子缺乏：如继发性/原发性纤维蛋白溶解功能亢进、严重肝病等； 使用肝素，血循环中存在凝血酶原、因子、因子VII、因子及纤维蛋白原的抗体，可以造成凝血酶原时间延长。 缩短： 妇女口服避孕药、血栓栓塞性疾病及高凝状态等。 凝血酶原时间（prothrombintime，PT）是反映肝脏合成功能、储备功能、病变严重程度及预后的一个非常重要的指标。,【禁忌证】 对肝素过敏； 有出血倾向、血友病、血小板功能不全和血小板减少症、紫癜、颅内出血； 妊娠、先兆流产、产后； 严重高血压、细菌性心内膜炎、消化性溃疡、肝肾功能不全、活动性肺结核、内脏肿瘤、外伤及术后。 【药物相互作用】 不能与碱性药物合用； 与阿司匹林、非甾体类抗炎药、右旋糖酐、双嘧达莫合用，可增加出血危险； 与肾上腺皮质激素、依他尼酸合用，可致胃肠道出血； 与胰岛素或磺酰脲类药物合用，导致低血糖； 静脉同时给予肝素和硝酸甘油，可降低肝素活性； 与ACEI合用，可能引起高血钾。,Heparin: origin, structure, and mechanism of action,鱼精蛋白,低分子量肝素 (low-molecuIar-weight heparin，LMWH),糖单位小于18，分子量6.5 kDa 依诺肝素(enoxaparin)、替地肝素(tedelparin)、弗希肝素(fraxiparin)、洛吉肝素(logiparin)、洛莫肝素(lomoparin),凝血酶间接抑制药,与肝素比较,选择性抗凝血因子a活性，抗血栓作用与致出血作用分离。 其抗凝作用不以监测APTT决定，而应测定抗Xa活性。 吸收更均匀，生物利用度高，tl2更长，iv可维持12 h，皮下注射qd即可。 原型从肾排泄。 肾功能衰竭禁用。 较少与PF4结合，不易引起血小板减少。 骨Ca2+丢失轻。 与血浆蛋白、基质蛋白、PF4的亲和力低，有更好的量效关系。,方达帕鲁（磺达肝素）,依诺肝素,第一个上市的LMWH； 【药理作用】 对抗因子a 与因子活性比值为4以上，强大而持久的抗血栓形成； 【临床应用】 深部静脉血栓 预防外科手术后静脉血栓形成 血液透析时防止体外循环凝血 【不良反应】 较少出血，可用鱼精蛋白对抗 偶见血小板减少 过敏、肝肾功能障碍禁用,硫酸皮肤素(dermatan sulfate),糖胺聚糖类，多聚阴离子； 依赖于肝素辅助因子(HC)的凝血酶间接抑制剂 通过刺激HC通路灭活凝血酶； 提高速率1000倍。 与肝素或LMWH合用，增强后两者的抗凝作用； i.v./i.m.，口服可吸收。 体内不代谢，原形尿中排泄。,凝血酶间接抑制药,凝血酶直接抑制药,凝血酶是最强的血小板激活剂 根据对凝血酶的作用位点分： 双功能凝血酶抑制药：水蛭素(hirudin) 催化位点+阴离子外位点 阴离子外位点凝血酶抑制药：阿加曲班(argatroban),水 蛭 素 (hirudin),水蛭唾液中的抗凝成分，含65个氨基酸残基。 强效、特异的凝血酶抑制剂。 1:1分子直接与凝血酶的催化位点和阴离子外位点结合，抑制凝血酶活性 抑制纤维蛋白的生成； 也抑制凝血酶引起的血小板聚集和分泌。 基因重组水蛭素(r-hirudin)作用与天然水蛭素相同. 预防血栓 溶栓辅助治疗 口服不吸收，i.v.进入细胞间隙； 不易过血脑屏障； 原形经肾脏排泄，肾衰慎用。 形成抗体而延长APTT，注意监测。,凝血酶直接抑制药,阿加曲班(argatroban),精氨酸衍生物。 与凝血酶的催化部位结合， 抑制凝血酶的蛋白水解作用，阻碍纤维蛋白原的裂解和纤维蛋白凝块的形成； 抑制凝血酶诱导的血小板聚集及分泌作用。 t1/2短。 治疗安全范围窄，过量无对抗剂。 需监测APTT，保持在5585 s； 与阿司匹林合用，使APTT延长1.6倍的剂量。 局部用于移植物上防血栓。,凝血酶直接抑制药,VitK拮抗药,口服抗凝药 香豆素类(coumarins) 基本结构：4-羟基香豆素 双香豆素(dicoumarol)、华法林(warfarin,苄丙酮香豆素)、醋硝香豆素(acenocoumarol,新抗凝),Warfarin History,1900. Sweet clover(草木樨) was planted in Canada, the Dakotas, and Wisconsin because it would flourish in poor soil. A hemorrhagic disorder in cattle that resulted from the ingestion of spoiled sweet clover silage (青贮饲料) . 1939. Campbell and Link isolated the substance as bishydroxycoumarin(双羟基香豆素, dicoumarol), a coumarin compound 1948. Wisconsin Alumni Research Foundation developed a patentable product called Warfarin (from the initials of the foundation + -arin to indicate a coumarin compound).,VitK拮抗药,Warfarin History,1948 -51. Warfarin becomes a common 灭鼠剂(rodenticide) (it still is). 1951. Army inductee tried to commit suicide with Warfarin. He was saved, but the physicians remarked at how good an anticoagulant it was. 1952. Warfarin introduced into clinical use as an oral anticoagulant.,VitK拮抗药,【体内过程】 双香豆素口服吸收慢而不规则；华法林口服吸收完全。 与血浆蛋白结合率高，达90%99% 经肝药酶羟基化失活，由尿排出。,【药理作用】 VitK拮抗剂。 抑制VitK由环氧化物向氢醌型转化，从而阻止VitK的反复利用。 VitK是-羧化酶的辅酶。 -羧化酶使谷氨酸(Glu)残基羧基化成-羧基Glu，具有很强螯合钙的能力，由无活性向活性型转变。 从而影响含有谷氨酸残基的凝血因子、前体，以及抗凝血蛋白C和S的-羧化作用，使这些因子停留于无凝血活性的前体阶段。,作用特点,体外无效 对已形成的凝血因子无抑制作用 抗凝作用出现时间较慢，需812小时后发挥作用，13天达到高峰 停药后抗凝作用尚可维持数天,【临床应用】 防治血栓栓塞性疾病， 心房纤颤和心脏瓣膜病所致血栓栓塞，是华法林常规应用。 髋关节手术应用以降低静脉血栓形成 防治静脉血栓和肺栓塞一般先用肝素，后用香豆素类维持治疗的序贯疗法。 可与抗血小板药合用,【不良反应】 出血 服药期间监测PT 轻度停药；中重度给予VitK1治疗；输新鲜血。 华法林诱导的皮肤和软组织坏死：机制不清。 VitK1和肝素能阻止病变的发展。 其他：胃肠道反应、粒细胞增多等。华法令有致畸作用（影响胎儿骨骼发育）。,【药物相互作用】 食物中VitK缺乏或应用广谱抗生素可使本类药物作用加强。 阿司匹林等血小板抑制剂可与本类药物发生协同作用。 水合氯醛、羟基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等可因置换血浆蛋白，水杨酸盐、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝药酶均使本类药物作用加强。 巴比妥类、苯妥英钠诱导肝药酶，避孕药因增加凝血作用可使本类药物作用减弱。,第三节 抗血小板药,又称血小板抑制药，抑制血小板粘附、聚集、释放等功能的药物。 根据作用机制分为： 抑制血小板代谢的药物： 环氧酶抑制药：阿司匹林、苯酸咪唑 TXA2合酶抑制药和TXA2受体阻断药：利多格雷 腺苷酸环化酶活化剂：依前列醇 磷酸二酯酶抑制药：双嘧达莫 阻碍ADP介导的血小板活化的药物：噻氯匹定 凝血酶抑制药：阿加曲班、水蛭素 GPb/a受体阻断药：阿昔单抗、拉米非班、 替罗非班,Thrombogenesis,Aggregation of platelets by the integrin GPIIB/IIIA,(凝血酶),(血栓素A2,TXA2),(5-HT, 血清素),血凝块的形成,Inhibitors of platelet aggregation,(花生四烯酸),(凝血酶),(阿加曲班),(血清素),(platelet-activating factor),(乙酰水杨酸),(双嘧达莫),(氯噻匹定，氯吡格雷),阿昔单抗 替罗非班 依替巴肽,阿司匹林(Aspirin),又名：乙酰水杨酸(acetylsalicylic acid) 与COX-1活性部分丝氨酸残基发生不可逆的乙酰化反应，使酶失活，抑制花生四烯酸代谢为PGH2， 减少血小板血栓素A2(TXA2)的产生，使血小板释放和聚集抑制； 小剂量(4080 mg)即可最大限度抑制，作用持续23d。 降低血管内皮产生前列环素(PGI2)，后者对血小板有抑制作用； 作用弱而可逆，需大剂量(300 mg) 。 抗凝用小剂量。 对COX-1的抑制不可逆，而血小板无蛋白质合成能力，只有 当新的血小板进入血液循环才能恢复 溶栓疗法的辅助抗栓治疗。,抑制血小板代谢的药物环氧酶抑制药,血管内皮 COX-1,PGI2 （血管舒张，血小板解聚）,生理性拮抗,内皮 膜磷脂,敏感，小剂量,不敏感，高浓度,PGG2 PGH2,TXA2 （血管收缩，血小板聚集）,血小板 膜磷脂,花生 四烯酸,PLA2,血小板 COX-1,环内过氧化物,血小板释放ADP,血小板聚集,TXA2 合成酶,PGH2,PGI2 合成酶,Aspirin,利多格雷(ridogrel),抑制TXA2合成酶（强大） TXA2 使PGH2 堆积 PGI2 抗血小板聚集 拮抗TXA2受体（中度） 对新形成血栓（血小板血栓）的疗效较好。 比水蛭素和阿司匹林更有效。 不良反应较轻。,抑制血小板代谢的药物TXA2合成酶抑制药和TXA2受体阻断药,依前列醇(epoprostenol, PGI2),血小板聚集内源性抑制剂； 作用： 抑制ADP、胶原纤维等诱导的血小板聚集和释放； 对体外旁路循环中的血小板聚集体有解聚作用； 抑制血小板粘附血管内皮细胞； 松弛血管平滑肌； 机制： 兴奋血小板中腺苷环化酶 cAMP Ca2+摄取进入钙库 游离Ca2+ t1/2很短，3 min。用于体外循环。 不良反应 血管扩张：血压下降、心率加速、头痛、眩晕、潮红 消化道刺激,抑制血小板代谢的药物腺苷酸环化酶活化剂,双嘧达莫(dipyridamole),又名潘生丁(persantin) 药理作用： 抑制血小板聚集； 扩张冠脉阻力血管，增加冠脉流量 但不能增加缺血区的血液供应 药代动力学： 口服吸收缓慢，个体差异大； 蛋白结合率高； 肝脏代谢为葡萄糖醛酸耦联物，胆汁排泄，有肠肝循环，少量尿中排出。 临床应用： 常与香豆素合用，治疗栓塞性疾病。 不良反应： 胃肠道刺激 血管扩张，血压下降 心绞痛患者出现“窃流”现象。,抑制血小板代谢的药物磷酸二酯酶抑制药,腺苷,双嘧达莫,ATP,血小板cAMP,腺苷酸环化酶,磷酸二酯酶,5-AMP,血小板聚集,腺苷 脱氢酶,分解,再摄取,阻碍ADP介导的血小板活化的药物,噻氯匹定(ticlpidine),作用： 特异性干扰ADP介导的血小板活化，不可逆抑制； 机制： 抑制ADP诱导的-颗粒分泌，从而抑制血管壁损伤的粘附反应； 抑制ADP诱导的血小板膜糖蛋白GPba受体与纤维蛋白原结合位点的暴露； 拮抗ATP对腺苷酸环化酶的抑制作用。 作用缓慢，口服后35 d见效，停药后可持续作用10 d。 用于预防脑中风、心肌梗死及外周动脉血栓性疾病的复发， 疗效由于阿司匹林。 不良反应： 恶心、腹泻 中性粒细胞减少,血小板膜糖蛋白GPb/a受体阻断药,血小板激活物：胶原、ADP、凝血酶、TXA2 、5-HT GPb/a受体的配体：纤维蛋白原、血管性血友病因子（vWF）、内皮诱导因子 阿昔单抗(abciximab)是GPb/a受体的单克隆抗体 非肽类受体阻断药： 拉米非班(lamifiban) 替罗非班(tirofiban) 珍米罗非班(xemilofiban)：可口服 夫雷非班(fradafiban) ：可口服 西拉非班(sibrafiban) ：可口服 临床应用： 急性心肌梗死、溶栓治疗、不稳定性心绞痛、血管成形术后再梗死,第三节 纤维蛋白溶解药,纤维蛋白溶解药(fibrinolytic drugs),使纤溶酶原从Arg(精氨酸，560)-Val(缬氨酸，561)之间断裂成纤溶酶而促进纤溶，溶解血栓，也称溶栓药(thrombo1ytic drugs)。 治疗急性血栓栓塞性疾病； 对形成已久并已机化的血栓难已发挥作用； 缺点：无特异性，溶解血栓同时可诱发严重出血。 组织型纤溶酶原激活物(t-PA)、尿激酶型纤溶酶原 激活物(cu-PA)有一定特异性，但仍有出血并发症， 半衰期又短。,链激酶(streptokinase，SK),C组溶血性链球菌产生的分子量为47kDa的蛋白质。 SK+纤溶酶原 复合物 纤溶酶 溶解纤维蛋白。 治疗血栓栓塞性疾病 须早期用药血栓形成不超过6h疗效最佳。 因人体内常有链球菌抗体，可中和链激酶，故首次剂量宜大以中和抗体。,【不良反应】 引起出血，注射局部可出现血肿。 严重出血可注射对羧基苄胺对抗。 禁用于出血性疾病、新近创伤、消化道溃疡、伤口愈合中及严重高血压患者。 过敏反应：皮疹、药热 静脉注射过快可致低血压。,尿激酶(urokinase，UK),由人肾细胞合成的糖蛋白，无抗原性。 肝、肾灭活。 直接激活纤溶酶原，裂解纤维蛋白和纤维蛋白原。 治疗效果不佳，需大剂量 血液中的UK可被PAI中和； 产生的纤溶酶可被-AP灭活。 临床应用同SK，仅用于SK过敏或耐药者。 不良反应为出血及发热，较SK少。 禁忌证同SK。,Activators and inhibitors of fibrinolysis,(蝮蛇抗栓酶, 安克洛酶),(纤溶酶),(氨甲环酸),(尿激酶),(链激酶),阿尼普酶(anistreplase),第二代溶栓药 茴香酰化纤溶酶原/链激酶激活剂的复合物(ASPAC) 链激酶以1：1分子比例与人赖氨酸-纤溶酶原形成的复合物。 纤溶酶原活性中心与一个酰基可逆结合而被封闭。 有溶栓选择性。 通过赖氨酸纤溶酶原活性中心与纤维蛋白结合 有一定潜伏期。 在体内缓慢去酰基后发挥作用 优点： 可静脉注射。静脉注入可增加与纤维蛋白结合量，同时在血中不受 2-抗纤溶酶的抑制。 较易进入血凝块与纤维蛋白结合，少引起全身性纤溶活性增强， 出血少。,【临床应用】 急性心肌梗死 血栓性疾病 【不良反应】 可导致长时间血液低凝状态； 出血常发生在注射部位或胃肠道； 有抗原性。,葡激酶(staphylokinase, SAK),金黄色葡萄球菌中分离； 重组葡激酶可用DNA重组技术制备； 与血栓中的纤溶酶原亲和力高，有一定选择性； 不良反应与链激酶相似； 免疫原性比链激酶强。,组织型纤溶酶原激活物 (tissue plasminogen activator, t-PA),含527个氨基酸残基的丝氨酸蛋白，由血管内皮产生； 对血栓部位有一定的选择性. 对循环血液中纤溶酶原作用弱 t-PA结合纤维蛋白-纤溶酶原，激活纤溶酶，作用强数百倍 治疗肺栓塞和急性心肌梗死，再通率比链激酶高，出血并发症少，不良反应小； 同属第二代溶栓药： 阿替普酶(alteplase)、西替普酶(siteplase) 、那替普酶(nateplase) 第三代：雷特普酶(reteplase) 溶栓疗效高，生效快，耐受性好； 生产成本地低，给药方法简便，不需要按体重调整剂量。,第四节 促凝血药,一、维生素K (vitamin K),基本结构为甲萘醌。 K1：存在于植物中 K2：由肠道细菌合成或得自腐败鱼粉 K3：人工合成、亚硫酸氢钠甲萘醌 K4：人工合成、乙酰甲萘醌,【药理作用】 -羧化酶的辅酶 参与肝合成凝血因子、抗凝蛋白C和S等的活化。 在肝微粒体酶系统羧化酶的作用下使谷氨酸残基形成-羧谷氨酸Ca2+PF3(Platelet phospholipids) VitK3具有镇痛作用（微量脑室注射） 可被纳洛酮拮抗，与吗啡有交叉耐受,【临床应用】 VitK缺乏引起的出血； 梗阻性黄疸、胆瘘，慢性腹泻所致出血，新生儿出血，香豆素类、水杨酸钠等所致出血； 长期应用广谱抗生素应作适当补充，以免维生素K缺乏。 【不良反应】 i.v. VitK1过快，可产生面部潮红、出汗、血压下降、呼吸困难、胸痛、虚脱； 一般i.m.为宜 VitK3和K4常致胃肠道反应； 大剂量可致新生儿、早产儿溶血及高铁血红蛋白症； 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏病人也可诱发溶血。,二、凝血酶(thrombin),从猪、牛血提取精致而成的无菌制剂； 【药理作用】 直接作用于血液中纤维蛋白原，使其转变为纤维蛋白； 促进上皮细胞有丝分裂，加速创伤愈合。 【临床应用】 止血困难的小血管、毛细血管以及实质性脏器出血； 生理盐水稀释后喷雾或敷，用于创面、口腔、泌尿道及消化道等部位的出血。,三、纤维蛋白溶解抑制药,氨甲苯酸（aminomethylbenzoic acid，PAMBA） 对羧基苄胺 结构类似赖氨酸，竞争性抑制纤溶酶原激活因子，产生止血。 【临床应用】 主要用于纤维蛋白溶解症所致的出血， 如肺、肝、胰、前列腺、甲状腺及肾上腺手术所致的出血及产后出血、前列腺肥大出血、上消化道出血等。 对癌症、创伤出血及非纤维蛋白溶解引起的出血无效。 【不良反应】少 过量可致血栓； 诱发心肌梗死。,氨甲环酸,tranexamic acid, AMCHA；凝血酸 作用与用途与PAMBA相同，但较强。 有祛斑作用。,第五节 抗贫血药,缺铁性贫血： 铁剂治疗 巨幼红细胞性贫血： 叶酸和VitB12治疗 再生障碍性贫血： 治疗困难,Erythropoiesis in bone marrow,铁剂,铁是构成血红蛋白、肌红蛋白、血红素酶、细胞色素系统、金属黄素蛋白酶等不能缺少的成分。 铁缺乏引起 小细胞低色素性贫血，即缺铁性贫血， 严重时也会影响儿童行为和学习能力。 制剂： 口服制剂：硫酸亚铁(ferrous sulfate)、枸橼酸铁铵(ferric ammonium citrate)和富马酸亚铁(ferrous fumarate) 注射剂：右旋糖苷铁(iron dextran),【体内过程】 吸收部位主要在十二指肠和空肠上段； 无机铁以Fe2+形式吸收， Fe3+很难吸收； 胃酸、维生素C、食物中果糖、半胱氨酸等有助于铁的还原，可促进吸收； 胃酸缺乏以及食物中高磷、高钙、鞣酸等物质使铁沉淀，妨碍吸收。 络合铁吸收率大于无机铁； 食物中血红蛋白、肌红蛋白中的铁，以血红素分子形式最易吸收，也不受饮食成分影响； 氨基酸、枸橼酸、苹果酸等与铁络合，有利于吸收; 四环素等与铁络合，不利铁吸收。,Iron: possible routes of administration and fate in the organism,转铁蛋白,铁蛋白,红细胞,有核红血球,巨噬细胞,含铁血黄素 聚合铁蛋白,【临床应用】 治疗缺铁性贫血，疗效甚佳。 慢性失血、营养不良、妊娠、儿童生长发育引起的贫血，可改善症状和提高食欲，Ret(网织红细胞)1014d达高峰，Hb 48w接近正常，半量继续服用23月以使体内铁贮存恢复。 硫酸亚铁吸收良好，价格也低，最常用。 枸橼酸铁铵为三价铁，吸收差，但可制成糖浆供小儿应用。 右旋糖酐铁供注射应用，仅限于少数严重贫血而又不能口服者应用。,【不良反应】 胃肠道刺激：恶心、呕吐、腹痛、腹泻 Fe3+比Fe2+多见 便秘 因Fe2+与肠腔中HS结合，减少了HS对肠壁的刺激作用 小儿误服1g以上铁剂可引起急性中毒 表现为坏死性胃肠炎症状：呕吐、腹痛、血性腹泻，甚至休克、呼吸困难、死亡。 急救措施：以磷酸盐或碳酸盐溶液洗胃，并以特殊解毒剂去铁胺注入胃内结合残存的铁。,叶酸(folic acid),由蝶啶核、对氨苯甲酸及谷氨酸三部分组成。广泛存在于动、植物性食品中； 动物细胞自身不能合成。,【药理作用】 叶酸进入体内被还原和甲基化为5-甲基四氢叶酸(5-CH3H4PteGlu)，进入细胞后将甲基供给VitB12，变为四氢叶酸； 四氢叶酸能与多种一碳单位结合成四氢叶酸类辅酶，传递一碳单位，参与体内多种生化代谢 嘌呤核苷酸的从头合成； dUMP dTMP； 促进某些氨基酸的互变。 叶酸缺乏： DNA合成障碍，细胞有丝分裂减少； RNA和蛋白质影响较小，巨幼红细胞。 消化道上皮增殖受抑制，舌炎、腹泻。,【临床应用】 各种原因所致巨幼红细胞性贫血。 与VitB12合用效果更好。 叶酸对抗剂甲氨蝶呤、乙胺嘧啶等所致巨幼红细胞性贫血，需用甲酰四氢叶酸钙(calcium leucovorin)治疗。 由于二氢叶酸还原酶被抑制，应用叶酸无效。 VitB12缺乏所致“恶性贫血”，大剂量叶酸治疗可纠正血象，但不能改善神经症状。,维生素B12(vitamin B12),含钴复合物，广泛存在于动物内脏、牛奶、蛋黄中。 体内具有辅酶活性的VitB12为甲钴胺和5-脱氧腺苷钴胺； 药用为氰钴胺和羟钴胺，性质稳定。 【体内过程】 VitB12必须与胃壁细胞分泌的糖蛋白即“内因子”结合才能免受胃液消化而进人空肠吸收。 胃粘膜萎缩所致“内因子”缺乏可影响VitB12吸收，引起“恶性贫血”。 贮存于肝。,Vitamin B12 and folate metabolism,(运钴胺素蛋白),(灰色链霉菌),【药理作用】 VitB12为细胞分裂和维持神经组织髓鞘完整所必需。 【临床应用】 恶性贫血及巨幼红细胞性贫血 神经系统疾病（神经炎、神经萎缩）、肝病等辅助治疗。,甲基丙二酰CoA堆积，可合成异常脂肪酸，进入中枢神经系统，引起神经损害症状。,红细胞生成素,【适应症 】 慢性肾病、肿瘤和抗爱滋病药物所致贫血。 【不良反应 】 血压升高、透析病人血凝增高。,原红细胞,红系祖细胞,分裂增殖，血红蛋白合成,网织红细胞和成熟红细胞从骨髓释放入血,近曲小管管周细胞,EPO,受体,第六节 促白细胞增生药,多功能造血干细胞,分裂,分化,各种血细胞生成细胞和淋巴细胞生成细胞,骨髓细胞和外周组织释放,细胞因子,生长因子,非格司亭(filgrastim),粒细胞集落刺激因子，对巨噬细胞、巨核细胞无作用。 促进中性粒细胞成熟并增强其趋化、吞噬功能，还能刺激成熟的粒细胞从骨髓释放。 临床用于肿瘤化疗、放疗后的骨髓抑制或自体骨髓移植。 不良反应主要有骨痛。,莫拉司亭(molgramostim) 沙格司亭(sargramostim),粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子 刺激粒细胞、单核细胞、巨噬细胞等多种细胞的集落形成和增生，对红细胞增生亦有间接作用。 增加成熟中性粒细胞的吞噬功能和细胞毒性作用。,【临床用途】 同粒细胞集落刺激因子。 血小板减少症。 骨髓移植、肿瘤化疗。 再生障碍性贫血、爱滋病等所致粒细胞缺乏。 【不良反应】 骨痛、发热、腹泻、呼吸困难、皮疹 个别人可发生低血压。,第七节 血容量扩充药,对血容量扩充剂最基本的要求是： 维持血液胶体渗透压。 作用持久。 无毒。 不具有抗原性和热原性。,常用的血容量扩充剂,右旋糖苷： 高分子量右旋糖苷。已不用。 中分子量右旋糖苷：扩充血容量效果和血浆相似。 低分子量右旋糖苷： (1)具有渗透性利尿作用。 (2)改善微循环，防止DIC。,小分子量右旋糖苷： 防止红细胞和血小板聚集，降低血液粘滞度，抑制凝血因子，使血栓不能形成而改善微循环，发挥渗透性利尿作用。 右旋糖苷分子量大小与其功效强度、功效时间长短成正比，分子量越小，越容易从肾排出，故维持时间短，作用弱。 【 用途及用法 】 1烫伤。 2剧烈吐泻。,