浅析GMP的质量风险管理.ppt

浅析GMP的质量风险管理,DH 2011-08-04 SZ,-研发-生产-质量风险管理概述 -偏差的调查和处理 -对部分条款的理解,内容,药品质量体系的进步ICH Q8+Q9+Q10 质量风险管理在研发、设计、生产中的地位/作用-设计及设计空间 偏差/不合格调查示例讨论 条款讨论,FDA的21世纪倡议,质量风险管理及质量源自设计产生的背景： 制药行业面临新的挑战，FDA认为，沿cGMP向前，已到了一个新的分水岭：保持现状；或走改革及创新之路。 FDA在21世纪倡议中的重心： 努力探索，以便“将质量风险管理有机地整合到现行的管理体系中去”；鼓励采用首创的生产工艺。 采用新的科学和分析技术，合理使用资源，杜绝浪费，降低质量风险，确保用药安全。,药品质量体系的进步,实施GMP的难点就像。,如何消除短板，克服薄弱环节? 理念？,理念： 质量源于设计； 设计和改造须以工艺为中心,GMP,研发,临床,我们到底有什么不足处?,工艺放大,工艺验证,稳定生产,我们来考虑与药品安 全、有效性的环节- Focus on Q8/Q9/Q10,安全有效,风险管理的目标,QRM Quality Risk Management,质量风险管理在研发/生产的作用,质量风险管理贯穿全过程,输入的 工艺参数,输入 物料,产品 (或中间体),波 动 因 素,降低产品质量波动的因素,工艺 (或工艺步骤),造成波动的因素,-物料,-工艺参数、设计,有适当的设计 +控制物料+工艺 =控制了质量,采用工艺分析技术来降低风险,设计,什么是Design Space？,通过各种试验，证明能保证产品质量、安全的各种参数及参数范围的总称。 示例：流化床干燥中，风速及温度相关性 V为风速；T为温度，三线所围的范围即是设计空间。,设计空间,设计空间？?,不合格限,湿法制粒-流化床干燥机,整个设备有三层楼 制粒 干燥 出料 干燥终点由T控制 设定温度变化值T 蒸发导致降温，当T趋近零时，指示干燥达到终点，可从底楼出料,Quality by Design,QbD = Quality by Design = 质量源于设计 据统计，70%药品质量问题是工艺开发的缺陷 ICH Q 8 强调通过设计来实现并保证产品质量 它包括处方、工艺路线、工艺参数并延伸到： 厂房设计 设备选型 调试及工艺验证 根据监控结果及反馈信息，持续改进,质量源于设计的概念,药品质量体系及其组成,完整的QbD 规范包括 ICH Q8: Pharmaceutical Development ICH Q9: Quality Risk Management ICH Q10：Pharmaceutical Quality System PAT: Process Analytical Technology,药品的开发,质量风险管理,药品质量体系,工艺分析技术,它们是药品质量体系的重要组成,比喻：检查对照条款运用质量风险管理理念 我们以前的管理，只需要四则运算 现代制药业的管理，至少要有解方程的水平 需要学习、了解一些新的知识和概念 几块模板解决不了风险管理的问题 买一套现成的SOP也不管用,实际：从量变到质变的飞跃-管理的现代化,ICH倡导的药品质量系统,关键点：在于每个系统正常、协调地运行！,质量风险管理-Q9,Q9 = 质量风险管理(QRM) 以患者为中心，鉴别、控制风险，确保用药安全 有充分依据，凭数据说话；合理支配资源/杜绝浪费 决定：有科学依据 包括的内容: 设计/工艺/物料/设施 生产 储运,Q10 的要点,Q10 = 药品质量体系 建立、实施、维护为产品提供满足患者、专业人员、政府、内部客户要求的全面体系 它确保工艺性能和产品质量的持续改进，包含四个要素： 工艺性能和产品质量监控系统 纠正措施和预防措施系统（CAPA） 变更管理系统 工艺性能和产品质量回顾审核 药品质量体系的持续改进,质量体系各组成的相关性,启示：好的产品质量必须有好的厂房设施和工艺,改进,产品生命周期工艺持续改进,药品生命周期 理念要更新 研发/仿制/设计 放大生产 工艺验证 常规生产 持续改进,设计,确认,监控,评估,产品生命周期,持续 改进,多粉尘设施应考虑的问题,固体制剂生产通常需考虑的问题? 法规的要求 合理的布局 例如称量间的设置： 压差 工艺除尘 CV= cleaning vacuum PV= process vacuum,规范对厂房设施的规定,生产特殊性质的药品，如高致敏性药品或生物制品(如青霉素类、卡介苗或)，必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经净化处理并符合要求，排风口应当远离其他HVAC的进风口； 生产-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立HVAC）和设备，并与其他药品生产区严格分开； 生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施(如独立HVAC)和设备；特殊情况下，可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备。,工艺除尘系统-1,工艺除尘-2,粉 尘 收 集 器,粉 尘 收集器,粉 尘 收 集 器,称量区布局示意-3,配料暂存,清洗,缓冲,走廊,维 修 服 务,称 量 A,称 量 B,称 量 3,配置：CA =压缩空气; PV =Process Vacuum; CV=Cleaning Vacuum,外 走 廊,已配料 暂存,D级区,D级采用侧送风形式，视情况决定是否直排或回风；,称量区为顶送侧回方式，粉尘进入捕集装置；维修在洁净区外完成。,铝塑包装及除尘系统-4,-桶中 的片子,工艺 除尘,片子 传输,Based on K. Connelly, AstraZeneca, 2005,质量风险管理的基本程序,通过QRM查偏差原因/对策,风险管理需考虑的三个问题,1. 你有哪些影响质量的风险?,2. 出现风险概率有多大？,3. 造成什么后果？,不良设计导致70%的缺陷 有偏差时，你应当去查：,设计，十分重要，如厂房、除尘,原辅包装材料,工艺过程，设定参数是否出现漂移,QRM的二大原则,质量风险管理的二大原则：,以保护消费者为目标 以科学知识和生产经验为 依据凭数据说话,合理使用资源，杜绝浪费 =重实效，不搞形式主义,客户至上，安全第一 凭数据说话,质量风险与工艺知识的相关性,气雾剂喷次不合格原因调查,金属环,喷杆,垫圈,密封圈,瓶体,弹簧,瓶抽空,每批合格，但有一时期每批不合格 标准：400喷/瓶（实际达420喷） 结果： 398喷/瓶，原因？,喷口,关键部件 是定量阀,喘康速气雾剂,一定的空间 = 一定的体积 密封圈溶胀，定量阀内腔，喷次,QRM分析： 1、可能出现问题？产品知识不够 2、概率？不大 3、后果？调查并推迟产品放行 调查涉及QA、生产、供货商 从调查中积累产品知识、经验！,气雾剂压力低于标准调查,产品检验时：压力低于0.35 Mpa，不合格 调查原因：？ 方法： 用气相色谱，测抛射剂，仅看出锋时间不够 判断：名称对，规格？，是否按代码采购 抛射剂有不同比例，如F12/114（45/55）；有F12/114（55/45）的规格，还有67/33的，用于不同产品。 混合抛射剂的压力随抛射剂F12用量的增加而升高，应是F12/114：67/33，规格错了，在管理系统务必有代码！,F12/114,泡腾片密封系统故障调查,Aspirin/阿司匹林及Vc泡腾片 问题：部分用户反映密封问题 原因：？ 从工艺知识入手 高原地区销售很小，问题很大，原因： 生产时，容器内外均为1大气压，高原地区气压低，沸点只有70多度，内压与外压不平衡 策略：通过市场反馈，改变产品方案，销售Aspirin - 阿司匹林分散片及Vc片,QRM： 产后稳定性考察的范围没有涵盖高原地区，即所投放 市场的气候条件（低气压），构成了法规的风险 法规的风险又转化为市场的风险退货 启示：理解法规条款后的技术要求，加强管理,检验方法偏差调查,产品BEL，以95%乙醇提取，含量测定上下限为98%至102%；投放市场后，医药公司要求退货，理由：含量测试结果在下限，不合格退货。 调查及结果 测试时加强振摇，基本可98%；但总体上偏低 原因： 回收率试验由二个单位做，一是研发机构；另一个是生产企业，提取用的溶媒不同 解决方案 生理盐水提取：回收率达100% 将样品量减半，回收率近100%,QRM： 检验方法的验证缺乏完善的记录，构成法规风险 法规的风险又转化为市场的风险退货 启示：理解法规条款背后的技术要求，加强管理,质量风险管理方法学,偏差调查及思路-失效模式和影响分析（FMEA） 将庞大复杂的工艺分析分解成易于处理的步骤 从质量的风险点入手 根据产品、工艺知识和设计缺陷分析 查找导致失败的原因，重点解决关键缺陷 变失败的教训为累知识的过程，持续改进 应有相应的记录和报告 完善设计、工艺、管理程序,Risk Management Methodology,FMEA：Failure Mode Effects Analysis,分析生产过程碰到的各种问题及后果，查找失败/偏差的根源,Risk Management Methodology,QRM does not provide “drivers licences”,质量风险管理并不提供“驾驶执照”！,解决方案多种多样，不要指望QRM替代独立思考！,风险管理方法学,对工艺、设备的深入了解正确设计 +监控及变更管理,人是管理的关键因素 人员培训至关重要,条款理解-个人见解,225 （三）4.如果不影响留样的包装完整性，保存期间内至少应当每年对留样进行一次目检观察，如有异常，应当进行彻底调查并采取相应的处理措施；,留样观察项目是外包装还是药品？ DH：产品外观，不是包装外观，如是一般玻璃瓶，也能从外观察,条款理解-2,225 （四）3.除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料（不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水）和与药品直接接触的包装材料的留样应当至少保存至产品放行后二年。如果物料的有效期较短，则留样时间可相应缩短；,如何理解最后一句？ DH：原料有效期短，制成产品后有效期长了，过长保留已无意义。如IL，卵磷酯在-20只有6个月，乳剂产品为2年，将卵磷酯保存到制剂有效期已无意义，可适当缩短。,条款理解-3,226 （一）试剂和培养基应当从可靠的供应商处采购，必要时应当对供应商进行评估；,是否要确定主要试剂的供应商清单？ DH：从风险管理去理解，应当是这样。,条款理解-4,226 （一）4.变更已按照相关规程处理完毕，需要经药品监督管理部门批准的变更已得到批准；,经SFDA批准的变更都包括哪些？备案是否属于其中？ DH：现国家并无十分明确的详细规定。 企业要从质量风险角度去处理,条款理解-5,234 （七）贮存条件(应当采用与药品标示贮存条件相对应的中华人民共和国药典规定的长期稳定性试验标准条件)；,RH 60% 25，或 ，RH 65% 30，根据南北方气候差异（研究时所在区域还是销售区域） DH：这是药典通则信息，欧洲及USP也有信息的内容。应按销售地区的气候条件考察，按注册批准要求处理。ICH-GDP提到销售地区的气候条件的要求。,条款理解-6A,235 考察批次数和检验频次应当能够获得足够的数据，以供趋势分析。通常情况下，每种规格、每种内包装形式的药品，至少每年应当考察一个批次，除非当年没有生产,是否必须按照CP规定？有没有减少测试点的可能？ DH：企业一般掌握*： 投产的头三批产品； 每年生产少于10批：考察1批 每年生产10-25批： 考察2批 每年生产多于25批：考察3批,Post production product inspection (program) 投产后产品稳定性考察,条款理解-6B,常规稳定性考虑，检查频率可参照下表： 每个产品至少应考察至产品(拟定)有效期加三个月,条款理解-7,244 改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时，还应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应当包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。,验证三批？ DH：OK，参见注册批准前检查；研发阶段的批数不可能只是3批。,条款理解-8,265 企业应当对每家物料供应商建立质量档案，档案内容应当包括供应商的资质证明文件、质量协议、质量标准、样品检验数据和报告、供应商的检验报告、现场质量审计报告、产品稳定性考察报告、定期的质量回顾分析报告等。,供应商的APR？可行性不大 DH：当委托加工时，有此必要，其它只能逐步地建立。,条款理解-9,144 确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果,再验证是否包括改变性再验证 APR可否取代再验证？ DH：问题太原则 annual product review，但要根据产品质量风险情况来定，从设计空间的概念来认识。,条款理解-10,103 应当建立物料和产品的操作规程，确保物料和产品的正确接收、贮存、发放、使用和发运，防止污染、交叉污染、混淆和差错。,消毒剂是否按照原辅料管理 DH：这要看什么消毒剂 通常在新品开发时，需要深入了解清洁剂及消毒剂的主要成分 如酒精，可作消耗品处理，没有听说要求批批检验,条款理解-11,133 产品回收需经预先批准，并对相关的质量风险进行充分评估，根据评估结论决定是否回收。回收应当按照预定的操作规程进行，并有相应记录。回收处理后的产品应当按照回收处理中最早批次产品的生产日期确定有效期,连续生产的上批残留至下批的情况是否属于回收？液剂最终成品尾端料是否属于回收？ DH：国外通常不回收 国内各地掌握不同，建议用数据来证明对质量的影响。,条款理解-12,134 制剂产品不得进行重新加工。不合格的制剂中间产品、待包装产品和成品一般不得进行返工。只有不影响产品质量、符合相应质量标准，且根据预定、经批准的操作规程以及对相关风险充分评估后，才允许返工处理。返工应当有相应记录,1.中间体预混物补加一原料是否属于重加工？ 2.干燥不充分，重新干燥属于重加工或返工? DH： 不要这样简单提问题， 凭数据说话,条款理解-13,170 制剂的工艺规程的内容至少应当包括： 1.对生产场所和所用设备的说明（如操作间的位置和编号、洁净度级别、必要的温湿度要求、设备型号和编号等）,是否可以用SOI/SPI代替工艺规程？ DH： 按WHO及欧盟，确实有这样的要求。至少应有这类内容，变化的是文件的格式和 Logo。,其它说明,国际上，非无菌药品没有A、B、C、D的级别要求 WHO、欧洲制药工业联合会、ISPE对我国规范上网征求意见稿有一些建议： 非无菌药品的生产应当有适当的洁净要求，但不宜采用无菌药品D级的环境要求处理； 条款的制订不宜过细，过细了会产生另一方面的风险。意思是法规原则一些好，不要有过多技术性内容，否则会失去普遍的适用性,FDA工艺验证指南 2011-01,如何从研发实现商业化生产？,美国制药业专家专著看理念,药品生产工艺验证 第3版,人才和培训是质量的重要因素,其它参考材料,Technical report No. 22 Blend Uniformity Analysis: Validation and In-Process Testing Technical report No. 29 Points to consider for cleaning validation Technical report No. 25 Pharmaceutical Package Integrity OOS ,Thanks!,