第十九章 镇痛药.ppt

1. 吩噻嗪类药物主要 通过拮抗（ ）和（ ）系统的D2受体 2. 氯丙嗪最严重的不良反应（ ） 3. 吗啡镇痛作用部位在（ ）；其中毒后的抢救药物（）,第十九章 镇痛药 analgesics,疼痛,疼痛是机体受到不良刺激或损害的信号和反应，使机体免受伤害。 但可引起生理功能的紊乱甚至休克。 疼痛分类 急性痛：尖锐而定位清楚的刺痛 慢性痛：强烈而定位模糊的“烧灼痛” 慢性疼痛可分为伤害性或炎症性疼痛(对疼痛刺激的适当反应)和神经性疼痛(由神经系统损害诱发的不适当反应)。,疼痛,发生部位分类： 躯体痛 内脏痛 神经痛 疼痛的部位和性质是诊断疾病的重要依据 对诊断未明的疼痛不宜先用药物止痛，以免掩盖病情，贻误诊断。,药物分类,镇痛药：主要作用于中枢神经系统，镇痛作用较强。 解热镇痛药：抑制体内前列腺素的生物合成 ，镇痛作用较弱，同时兼有解热、抗炎作用,镇痛药的发展史,镇痛药,定义：是一类选择性作用于中枢神经系 统特定部位，能消除或减轻疼痛的药物 来源及构效关系： 阿片 罂粟浆汁的干燥物 人工合成 哌替啶、美沙酮,第二节 阿片生物碱类镇痛药,阿片（opium）为罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁的干膏，含吗啡、可待因等20余种生物碱。,吗啡在阿片中约含10%，可待因约含0.5%；均可激动阿片受体，产生镇痛作用。,1.阿片生物碱类镇痛药来源,2.阿片生物碱分类,： 菲类：吗啡和可待因，是主要镇痛成分。 异喹啉类：罂粟碱，无镇痛作用，有松弛平滑肌、舒张血管的作用。,3.作用机理,激动中枢阿片受体 70年代证实阿片受体的存在，后随研究的深入发现不同脑区存在不同的阿片受体亚型，其效应不同,4.内源性活性物质,脑啡肽 内啡肽 阿片受体与内源性活性物质在体内构成“抗痛系统”或“抗伤害系统”,5.镇痛部位和镇痛作用机理,镇痛部位：脊髓胶质区，丘脑内侧、脑室和导水管周围灰质 镇痛机理：激动阿片受体，模拟内源性阿片物质发挥镇痛效应,含脑啡肽的神经元与疼痛 疼痛刺激使感觉神经末梢兴奋并释放兴奋性递质（谷氨酸或P物质），该递质与接受神经元上的受体结合，含脑啡肽的神经元释放脑啡肽，后者与阿片受体结合，减少感觉神经末梢释放P物质，从而防止痛觉冲动传入脑内。E：脑啡肽；SP：P物质,6.阿片受体,脊髓胶质区，丘脑内侧、脑室和导水管周围灰质：痛觉传入、整合、感觉 边缘系统，蓝斑核：情绪、精神活动 中脑盖前核：缩瞳 孤束核：镇咳、呼吸抑制、交感张力降低 脑干极后核，迷走神经背核：胃肠活动,第二节 阿片受体激动剂,吗啡 可待因,A、B、C环构成基本骨架，-N-甲基哌啶环与环B稠合，环A上的酚羟基被甲基取代，成为可待因；叔胺氮上的甲基被烯丙基取代成为拮抗药-纳络酮,D,体内过程,吸收：口服吸收，有首关效应，生物利用度低。皮下和肌肉注射吸收较好。 分布：广泛，少量透过血脑屏障进入中枢而发挥作用。 代谢：6070%与葡萄糖醛酸结合，10%成为去甲吗啡 排泄：肾，少量乳汁及胆汁排泄。 注意：可透过胎盘屏障，可经乳汁分泌。,药理作用,1. 中枢神经系统作用 镇痛作用（强大），神经性疼痛效果差 镇静、欣快作用 抑制呼吸：麻醉药，镇静催眠药和酒精 其他：镇咳、催吐、缩瞳,药理作用 1. 中枢神经系统 镇痛镇静作用 镇痛：作用强大，对持续性的钝痛优于间断性的锐痛。皮下注射510mg即可减轻或消除疼痛。 作用于脊髓胶质区、丘脑、中脑导水管 镇静欣快：消除疼痛引起的焦虑、紧张等情绪反应。可有欣快舒适感。 作用于边缘系统、蓝斑核。,抑制呼吸 治疗量：呼吸频率减慢，潮气量降低，通气量减少 急性中毒：呼吸抑制是其中毒致死的主要原因。 机 制：作用于脑干臂旁核的阿片受体，降低中 枢对CO2的敏感性，抑制延髓脑桥的呼 吸调节中枢 镇咳：作用强。直接抑制咳嗽中枢 催吐、缩瞳： 催吐：兴奋脑干催吐化学感受区恶心、呕吐 缩瞳：中脑盖前核。针尖样瞳孔是吗啡中毒的一 项指标。,2.兴奋平滑肌 胃肠道： 提高平滑肌和括约肌张力，胃排空和肠蠕动减弱； 抑制消化液分泌； 抑制中枢，便意迟钝，致便秘 胆道： 胆道平滑肌和括约肌收缩，胆道和胆囊内压增高，严重者引起胆绞痛。,其他平滑肌： 子 宫 降低子宫平滑肌张力，延长产程； 膀 胱 括约肌张力增加，导致尿潴留； 支气管 大剂量引起支气管收缩，可诱发哮喘，禁用。,3. 心血管系统 扩血管：引起体位性低血压，颅内压升高 4. 免疫系统 抑制细胞免疫和体液免疫 抑制人类免疫缺陷病毒蛋白诱导的免疫反应 吗啡吸食者易感HIV病毒,临床应用 1. 镇痛,用于各种原因的疼痛，特别是严重创伤、烧伤、手术和晚期癌症痛疼 胆绞痛和肾绞痛：应与解痉药如阿托品合用 急性心肌梗死性剧痛，还可减轻患者焦虑情绪和心脏负担 对神经压迫性疼痛疗效差,2.心源性哮喘,心源性哮喘：由于急性左心衰竭而突然发生的急性肺水肿，导致肺泡换气功能障碍，二氧化碳潴留刺激呼吸中枢，引起呼吸浅而快。 镇静，消除患者的紧张情绪，降低氧耗。 抑制呼吸，降低中枢对CO2的敏感性。使急促的浅表呼吸得以缓解。 扩血管，降低外周阻力，减轻心脏负荷。 注意：休克、昏迷及严重肺功能不全者禁用。,3.止咳 止咳作用强大，但因成瘾性强，一般不用 4.止泻 使推进性肠蠕动减慢 用于严重单纯性腹泻，对急慢性腹泻均有效 注意：细菌感染者应同时应用抗生素。,不良反应,治疗量下引起：恶心、呕吐、便秘、排尿困难、体位性低血压、呼吸抑制等。 连续多次给药机体易产生耐受性和成瘾性,耐受性：药物反复使用后，机体对药物反应强度递减。表现为使用剂量逐渐增大和用药间隔时间缩短。 常规剂量23w即产生耐药性。 成瘾性：表现为躯体依赖性和精神依赖性，停药后出现戒断症状，有明显强迫性觅药行为等。 戒断症状：停药后出现兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等，造成很大痛苦。,急性中毒,原因：用量过大 表现：昏迷、针尖样瞳孔、呼吸抑制、血压下降、紫绀、少尿、体温下降，甚至呼吸麻痹。呼吸麻痹是致死的主要原因 抢救：人工呼吸，给氧，呼吸抑制用纳洛酮治疗 吗啡中毒用-？,禁忌证,禁用于分娩止痛和哺乳妇女止痛，支气管哮喘及肺心病患者，颅高压患者,作用 镇痛作用为吗啡的1/12， 镇咳作用为1/4。 镇静作用弱， 抑制呼吸作用轻。 用途：中枢性镇咳和中等程度疼痛 注意：可致依赖性，不宜持续应用。,可待因 codeine (甲基吗啡),第三节 人工合成镇痛药,哌替啶 pethidine (度冷丁),临床常用的人工合成镇痛药 体内过程 口服生物利用度40-60%，一般注射给药。血浆蛋白结合率40%，半衰期3小时 经肝代谢为哌替啶酸和去甲哌替啶。后者有明显中枢兴奋作用,药理作用,中枢神经系统 镇痛效力约为吗啡的1/7 1/10。成瘾较慢，戒断症状持续时间较短 消除紧张、焦虑、烦躁不安等反应 抑制呼吸：较弱。降低呼吸中枢对CO2的敏感性 兴奋延脑催吐化学感受区 恶心呕吐 增加前庭器官的敏感性 眩晕,平滑肌：类似吗啡，但较弱。 肠道：提高张力，不致便秘。也无止泻作用。 胆道：平滑肌痉挛，提高胆内压，比吗啡弱。 支气管平滑肌：影响小，大剂量可致收缩。 子宫：不对抗催产素对子宫的作用。不缩短产程。 心血管 体位性低血压：同吗啡 脑血管扩张：抑制呼吸使CO2积蓄。,临床应用,1. 剧烈疼痛 创伤性疼痛、手术后疼痛。 内脏绞痛 晚期癌痛 分娩止痛， 产前24小时不用。 2. 心源性哮喘的辅助治疗 3. 麻醉前给药及人工冬眠：与氯丙嗪、异丙嗪,不良反应和禁忌症,不良反应 恶心、呕吐、眩晕、心悸、体位性低血压等。 大剂量可明显抑制呼吸。 震颤、肌肉痉挛、惊厥：与去甲哌替啶有关。 禁忌症 禁用于分娩止痛和哺乳妇女止痛，支气管哮喘及肺心病患者，颅高压患者,美沙酮 methadone 特点： 性质与强度类似吗啡 持续时间明显长于吗啡 耐受和成瘾发生缓慢，停药后的戒断症状轻 应用 各种剧烈疼痛 脱毒治疗：应用美沙酮期间，注射吗啡不再产生欣快感，停用吗啡也不再出现明显的戒断症状。被广泛用于治疗吗啡和海洛因成瘾,第四节 阿片受体部分激动药,喷他佐辛(pentazocine, 镇痛新) 为受体激动剂和受体阻断剂 用于各种慢性剧痛，为非限制性镇痛药,拮抗 受体 成瘾性小 列入非麻醉品 临床应用：各种慢性疼痛,药理作用,镇痛的作用为吗啡的1/3，呼吸抑制的作用为吗啡的1/2，且抑制程度不随剂量增加而增强，相对较安全 大剂量可产生烦躁、焦虑、幻觉等精神症状，可用纳洛酮可对抗 胃肠平滑肌兴奋作用比吗啡弱,心血管系统作用不同于吗啡 大剂量使心率加快，血压升高 冠心病患者静脉注射，升高平均动脉压、左室舒张末压，使心脏做功量增加,不良反应,镇静、眩晕、恶心、出汗 大剂量可引起呼吸抑制、血压升高、心率增快 可引起焦虑、幻觉等 纳洛酮可对抗其呼吸抑制的毒性,第六节 阿片受体拮抗药,纳洛酮（naloxone） 本身无明显药理效应及毒性 对各型阿片受体有拮抗作用 吗啡中毒：能迅速翻转吗啡的作用，消除呼吸抑制和血压下降等 吗啡成瘾者：与吗啡竞争阿片受体，迅速诱发戒断症状 对各种应激状态下内源性阿片系统激活所产生的休克、呼吸抑制、循环衰竭等症状有明显逆转作用,临床应用 用于吗啡类镇痛药急性中毒的解救，消除呼吸抑制和其他中枢抑制症状 用于对吸毒成瘾者的诊断 试用于各种休克、乙醇中毒等,镇痛药应用的基本原则 非麻醉性镇痛药（非成瘾性镇痛药） 成瘾性小，未列入麻醉药品品种目录。其镇痛作用弱于成瘾性镇痛药却强于解热镇痛药（喷他佐辛、曲马朵、罗通定、奈福泮和高乌甲素）。 2. 癌症病人止痛的阶梯疗法 轻度疼痛，阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬等解热镇痛抗炎药； 中度疼痛，可待因、曲马朵、罗通定，或可待因与解热镇痛抗炎药合用； 剧烈疼痛，吗啡、哌替啶、芬太尼、美沙酮等。,3.毒品与戒毒,上述药物的戒毒治疗必须在卫生行政部门批准的机构进行。 阿片类药物成瘾的戒断症状，可采用可乐定、莨菪制剂或中药治疗；也可采用成瘾性较轻的美沙酮，实施逐步减量替代的脱毒疗法。 成瘾者对阿片的极度渴求心理（心瘾）是戒毒治疗失败的主要原因。,