药物学-_镇痛药.ppt

第十五章 镇痛药,李 丽 广西中医药大学,学习指南,目的与要求 1.掌握吗啡的药理作用、作用机制、临床应用、不良反应。 2.掌握哌替啶的作用特点、临床应用、不良反应。 3.熟悉可待因、美沙酮、芬太尼、喷他佐辛、罗通定及阿片受体拮抗剂纳络酮的作用特点及应用。,学习指南,重点与难点 本章重点：代表药物吗啡、哌替啶的药理作用、临床应用及不良反应。 难点：吗啡的镇痛作用机制。,概 述,疼痛和镇痛的意义,（1）疼痛：,疼痛是一种复杂的主观感觉，是机体受到伤害性刺激后发出的一种保护反应，常伴有不愉快的情绪反应。,分为：躯体痛、内脏痛、神经痛 躯体痛分为： 锐（剧）痛定位清楚，痛感快而尖锐 钝痛定位弥散，痛觉缓慢，持续时间长,（2）镇痛的意义：,镇痛药的及时应用不但能消除病人的感觉，还可改善、防止可能产生的生理功能紊乱。 疼痛的部位是诊断疾病的主要依据，对诊断不明确的病不要滥用镇痛药。,第一节 阿片生物碱类镇痛药,阿片（opium）： 是罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物。,阿片含有20多种生物碱类。 吗啡是其中主要成分。,吗啡（morphine） 【构效关系】,吗啡基本骨架是以A、B、C、D环构成的氢化菲核。,1.环A 3位上酚羟基的氢原子被甲基取代，则镇痛作用减弱，如可待因。 2.17位侧链上的甲基被烯丙基取代，镇痛作用减弱，并成为吗啡的阻断药。,表 吗啡及其衍生物的化学结构,【体内过程】 1.口服吸收快，但首关消除明显，生物利用度低。 临床常注射给药。 2.少量通过血脑屏障，但足以发挥中枢作用； 能通过胎盘屏障。 3.经肝脏代谢，代谢产物吗啡-6-葡萄糖醛酸仍具活性。 由肾排出，少量可经胆汁、乳汁排出。,【药理作用】 1.中枢神经系统（CNS） （1）镇痛(analgesia) ：镇痛作用强大 （2）镇静(sedation)、致欣快作用： 镇静作用明显 欣快感(euphoria)是形成依赖性的主要原因。,（4）镇咳(cough suppression)抑制延髓咳嗽中枢 （5）缩瞳(miosis)兴奋动眼神经 针尖样瞳孔为其中毒特征,（3）抑制呼吸(respiratory depression)： 治疗量吗啡明显抑制呼吸。 机制降低呼吸中枢对CO2的敏感性； 抑制脑桥呼吸调节中枢。 呼吸抑制是吗啡急性中毒致死的主要原因。,（6）其它： 影响体温：作用于下丘脑体温调节中枢，降温； 长期大剂量应用，体温升高。 催吐(nausea)兴奋延髓催吐化学感受区 影响激素：降低促肾上腺皮质激素（ACTH）、 黄体生成素（ LH ）、 FSH（卵泡刺激素）。,2.平滑肌 （1）胃肠道平滑肌： 兴奋胃肠平滑肌，增加张力，减慢蠕动； 抑制胆汁、胰液和肠液分泌； 提高回盲瓣及肛门括约肌张力，抑制中枢减轻便意，导致便秘。 （2）胆道平滑肌：兴奋胆道Oddi括约肌，增加胆道和胆囊内压， 诱发或加重胆绞痛，阿托品可部分缓解。,（3）其它平滑肌： 治疗量： 提高膀胱括约肌张力 尿潴留 对抗催产素作用 减弱分娩子宫肌张力 延缓产程 大剂量：收缩支气管,3.心血管系统 抑制血管平滑肌 全身血管扩张 直立性低血压； 保护缺血心肌 抑制呼吸 CO2积聚 脑血管扩张 脑血流量增加，颅内压升高。,4.免疫系统 抑制免疫：抑制淋巴细胞增殖，减少细胞因子分泌， 减弱自然杀伤细胞的细胞毒作用。 机制：激动受体。,1973 年国外学者用放射性标记的方法证实大鼠脑内 阿片受体的存在。分布广泛而不均匀。阿片受体可分为： 、 四种亚型。激动后可产生不同的效应 。 1993 年阿片受体分子克隆成功。,【作用机制】 与激动中枢阿片受体 (opioid receptors) 有关。,阿片受体的发现，提示脑内可能存在相应的内源性阿片样物质。,内源性阿片样肽（内阿片肽）： 脑啡肽（甲硫氨酸脑啡肽、亮氨酸脑啡肽） 内啡肽（内啡肽，强啡肽）,机体镇痛系统： 由阿片受体与内源性阿片样肽构成。,图 含脑啡肽的神经元与疼痛 含脑啡肽的神经元释放脑啡肽，后者与阿片受体结合，减少 感觉神经末梢释放P物质，从而防止痛觉冲动传入脑内。 E：脑啡肽；SP：P物质,【镇痛作用机制】 吗啡（阿片类药物）通过与不同脑区的阿片受体结合，激动阿片受体，通过引起膜电位的超极化，使某些神经末梢的递质（致痛物质）释放减少，从而阻断神经冲动的传递，产生镇痛效应。,【作用部位】 镇痛丘脑内侧、脑室、导水管周围灰质 及脊髓胶质区。 镇静边缘系统 欣快感蓝斑核 缩瞳中脑盖前核 镇咳、呼吸抑制延脑的孤束核,【临床应用】 1.镇痛 仅用于其他镇痛药无效的剧痛。 如：严重创伤、烧伤、以及癌症剧痛等。 胆绞痛和肾绞痛吗啡阿托品,吗啡（morphine）,2.心源性哮喘 （左心衰竭突发性的急性肺水肿而致的呼吸困难）： 综合疗法：除应用强心苷、氨茶碱和吸氧外，静注吗啡也是治疗的主要措施。 机制（1）镇静、欣快作用； （2）抑制呼吸； （3）扩张血管，减少回心血量, 减轻心脏前后负荷。 禁用于伴有休克、昏迷、严重肺部疾患或痰液过多患者。,3.止泻 用于减轻急、慢性消耗性腹泻， 可选阿片酊或复方樟脑酊。 伴有细菌感染，须同服抗生素。,【不良反应】 1.一般反应 治疗量时有时出现恶心、呕吐、便秘、 嗜睡、呼吸抑制、尿少、直立性低血压等。 2.耐受性及成瘾性 连续、长期、反复应用后，药效逐渐减弱，产生明 显的耐受性、成瘾性； 一旦停药，则出现戒断症状。,成瘾的治疗：常用“替代疗法”。 可用美沙酮（methadone）替代, 吗啡、海洛因等毒品进行戒毒， 然后再逐渐撤出美沙酮。,3.急性中毒 过量表现为昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔缩小、 血压下降、甚至休克，最后呼吸麻痹致死。 抢救措施用人工呼吸、给氧，静注阿片受体阻断药 纳洛酮(naloxone) 。,【禁忌证】 1.禁用于分娩止痛、哺乳妇女止痛。 2.禁用于支气管哮喘及肺心病患者。 3.禁用于颅内压升高的患者、肝功能严重减退患者。,附：阿片受体阻断药 药物： 纳洛酮(naloxone)、纳曲酮(naltrexone) 【作用特点】 化学结构与吗啡相似，竞争拮抗阿片受体。 快速对抗阿片类药物过量中毒。 对长期应用阿片类药物者有催瘾作用。,【临床应用】 1. 用于吗啡类镇痛药急性中毒所致的呼吸抑制、 休克、循环衰竭等症状的解救； 2. 对吸毒成瘾患者的诊断。,可待因（codeine, 甲基吗啡） 【作用特点】 口服易吸收，首过效应较少， 镇痛作用：吗啡的1/10； 持续时间：与吗啡相似； 镇咳作用：吗啡的1/4； 镇静作用：不明显； 欣快感、成瘾性：弱于吗啡; 呼吸抑制较轻，无明显便秘，尿潴留，直立性低血压 。 【临床应用】 用于中等程度的疼痛；可作为中枢镇咳药用于干咳。,第二节 人工合成镇痛药,【体内过程】 1.口服易吸收，生物利用度低，临床常注射给药。 2.在肝内代谢为哌替啶酸、去甲哌替啶（有中枢兴奋作用）。,哌 替 啶,哌 替 啶（pethidine)，（度 冷 丁, dolantin ）,【药理作用】 镇痛、镇静、欣快、呼吸抑制、扩张血管。 【特 点】 1.镇痛、镇静作用时间比吗啡短，镇痛作用为吗啡的1/10； 2.抑制呼吸作用类似吗啡，成瘾性小于吗啡； 3.无镇咳、缩瞳作用； 4.无止泻、致便秘作用； 5.不延缓产程。,【临床应用】 1. 镇痛 外伤、手术痛、晚期癌痛、内脏绞痛。 2. 心源性哮喘 疗效不如吗啡。 3. 麻醉前给药、人工冬眠,【不良反应】 治疗量不良反应与吗啡相似，但很少引起 便秘和尿潴留，久用也会产生耐受性、成瘾性， 大剂量明显抑制呼吸。,【禁忌证】 同吗啡。,人工合成的阿片类镇痛药还有： 美沙酮(methadone)： 镇痛强度与吗啡相当，欣快作用弱于吗啡， 成瘾性较轻、较慢。 用于各种剧痛；吗啡和海洛因的脱毒治疗。 芬太尼(fentanyl)： 属短效镇痛药。效价强度约为吗啡的100倍， 起效快，有明显欣快作用、呼吸抑制、成瘾性。 用于各种剧痛、麻醉辅助用药。,喷他佐辛（pentazocine, 镇痛新） 非麻醉性镇痛药 镇痛作用为吗啡1/3，呼吸抑制作用为吗啡1/2， 无欣快作用和成瘾性。用于各种慢性疼痛。 二氢埃托啡(dihydroetorphine)： 镇痛作用强于吗啡，作用短暂，有成瘾性。 用于慢性顽固性疼痛、晚期癌症疼痛。,其它镇痛药： 曲马多、布桂嗪、罗通定 罗通定 （rotundine, 延胡索乙素 ） 【药理作用】 镇静、安定、镇痛、中枢性肌肉松弛。 无明显成瘾性。,【作用机制】 阻断脑内多巴胺受体； 促进脑啡肽和内啡肽的释放。 【临床应用】 治疗内科疾病引起的钝痛、痛经、分娩止痛。,1.吗啡治疗心源性哮喘的作用机制是什么？ 2.用镇痛药治疗胆绞痛、肾绞痛时需跟哪种药物合用？为什么？,思考题,1.吗啡用于治疗心源性哮喘是因为：扩张外周血管、降低外周阻力、减轻心脏负荷，有利于消除肺水肿；镇静作用消除不良情绪，减轻心脏负荷；降低呼吸中枢对CO2的敏感性，使喘息得以缓解。 2.需跟阿托品合用。因为吗啡虽有很强的镇痛作用，但由于兴奋胆道平滑肌和括约肌，妨碍胆汁流出，增加胆囊内压，不利于治疗。而阿托品能缓解平滑肌痉挛，从而减轻吗啡兴奋平滑肌的副作用。,参考答案：,鸦片俗名大烟，是一种毒品。那么，鸦片一词是如何得名的 呢？ 鸦片是用罂粟果的汁烘干制成。罂粟原先产于南欧及小亚细 亚，在公元前五世纪左右，希腊人把罂粟的花或果榨汁入药。发 现它有安神、安眠、镇痛、止泻、止咳、忘忧的功效，希腊人称 其音为“阿扁”。公元六世纪初，阿拉伯人把罂粟传到了波斯， 波斯人变“扁”音为“片”，称其为“阿片”。在公元七八世纪 的时候，罂粟作为药材从印度等地传入中国，中国人把“阿”音 又发成了“鸦”音。从此，在中国就有了“鸦片”一词。,知识链接,1962年，我国学者邹刚等提出吗啡的镇痛作用部位主要在中枢第三脑室周围灰质。1973年国外学者用放射性标记的方法证实大鼠脑内广泛存在阿片受体。阿片受体分布密度较高的是在丘脑内侧、脑室、导水管周围灰质和脊髓胶质区，与痛觉的整合及感受有关。受体分布密度最高的边缘系统及蓝斑核，与情绪及精神活动有关。,知识拓展,分布在中脑盖前核的受体与缩瞳有关，分布在延脑孤束核的受体与咳嗽、呼吸中枢和交感神经中枢有关，分布在脑干及后区迷走神经背核的受体与胃肠道反应有关。阿片受体于1993年成功克隆。阿片受体有四种亚型：、和受体，各亚型激动后可产生不同的效应。内源性阿片样肽（或内阿片肽）包括甲硫氨酸脑啡肽、亮氨酸脑啡肽、 内啡肽和强啡肽等近 20种与阿片类药物作用相似的肽类。其分布与体内阿片受体一致，能与阿片受体特异性结合，产生镇痛等作用。,