第3章作用于血液及造血系统的药物25ppt课件.ppt

第31章 作用于血液及造血系统的药物,抗凝血药及促凝血药 作用于造血系统的药物 抗贫血药 血容量扩充药,第1节 抗凝血药及促凝血药,血液凝固的机制 纤维蛋白溶解系统 抗凝血药 抗血栓药 纤维蛋白溶解药 促凝血药,一、血液凝固的机制,血液凝固是由一系列凝血因子参与的复杂的蛋白质酶解过程：2条途径，12种凝血因子等 内源性凝血系统(intrinsic system)：从因子与损伤血管所暴露的带负电荷的胶原表面粘附，在HMWK参与下转变为有活性的因子a开始 外源性凝血系统(extrinsic system)：由损伤组织释放的组织因子(因子III)参与，由VII 开始 共同通路：2条途径至Xa之后相同，Ca2+的作用 抗凝血药和促凝血药通过影响凝血过程中某些因子而发挥作用,血栓形成 血栓有2类 血小板在体内血栓形成过程中起主要作用,白血栓 (white thrombus)动脉内壁上形成 引起局部血流减少动脉粥样硬化 红血栓(red thrombus)，静脉内壁上形成 产生栓子，肺、脑栓塞,二、纤维蛋白溶解系统,纤维蛋白形成和纤维蛋白溶解系统调控血液凝固和血栓形成过程,血浆中蛋白酶抑制剂：1-抗胰蛋白酶(1-antitrypsin)、2-巨球蛋白(2-macroglobulin)、2-抗血纤维蛋白酶(2-antiplasmin)、抗凝血酶III (antithrombin III，AT-III)及肝素辅助因子(heparin cofactor，仅抑制凝血酶),由损伤血管局部释放到血中，可迅速使血中凝固蛋白失活 如被抑制，全身血液在数分钟内可在血管内凝固，导致DIC,纤维蛋白溶解 纤溶酶原(plasminogen) 纤溶酶 血凝开始时：因子a、Ka、纤溶酶原激活因子激活 活性蛋白质C：抑制血凝，激活纤溶系统 纤溶酶降解纤维蛋白，限制血栓增大和溶解血栓 增强纤维蛋白溶解是治疗血栓性疾病的有效措施 抑制纤溶系统可使血栓免遭水解和减少出血,尿激酶(urokinase，UK)、链激酶(strep tokinase，SK)及组织型纤溶酶原激活因子(tissues- type plasminogen activator，t-PA)，可激活纤溶系统,对羧基苄胺和凝血酸可抑制纤溶系统,三、抗凝血药,(一) 注射用抗凝血药 肝素(heparin) 来源和化学 最初得自肝脏，故名肝素 现多自猪肠粘膜和猪、牛肺脏中提得 存在于肥大细胞、血浆及血管内皮细胞中 肝素是由D-葡糖胺、L-艾杜糖醛酸及D-葡糖醛酸交替组成的粘多糖硫酸酯 分子量530 kDa，平均分子量约12 kDa 强酸性，带大量阴电荷，与其抗凝作用有关,药理作用 1. 抗凝作用 是体内正常的抗凝成分，在体内、体外都有抗凝作用，可延长凝血时间；静脉注射后10 min内血液凝固时间、凝血酶时间及凝血酶原时间均明显延长，维持34 h 2. 降血脂 在体内有降血脂作用，促进脂蛋白酯酶释放，水解血中乳糜微粒和极低密度脂蛋白 3. 抗炎 抑制炎症介质活性，抑制白细胞游走、粘附及趋化，抑制炎症反应 4.抑制血管平滑肌细胞增生，抗血管内膜增生 5.抑制血小板聚集，则继发于抑制凝血酶,肝素的生物活性主要取决于(血浆蛋白酶抑制剂)抗凝血酶III(AT- III)，为肝素的辅助因子(cofactor) AT- III含有Arg-Ser肽活性部位，能与许多因子(凝血酶、因子Xa、a、a、a、Ka及纤溶酶)发生缓慢的化学结合，形成稳定的1:1复合物，抑制这些因子，发挥抗凝血作用；对因子也有一定的抑制作用 肝素分子与AT- III结合后，使AT- III构型改变，活性部位充分暴露，并迅速与因子a、Xa、a、a、a、Ka、纤溶酶结合，抑制这些因子，使反应加速1000倍 肝素通过AT- III对因子a、a、Xa灭活时，肝素必须同时与AT- III和这些因子结合；而低分子量肝素灭活因子Xa时，仅须与AT-III结合,应用 1.主要用于防治血栓形成和栓塞，如静脉血栓，肺栓塞，周围动脉血栓栓塞 2.防治心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外周静脉术后血栓 3.各种原因引起的弥散性血管内凝血(DIC) 如脓毒血症、胎盘早期剥离、恶性肿瘤溶解 早期用肝素治疗，可防止纤维蛋白和凝血因子的消耗而引起继发性出血 4.体外抗凝，如心导管检查、体外循环、血液透析等,不良反应 易致自发性出血，表现为各种粘膜出血、关节腔积血和伤口出血等，老年妇女和肾衰竭病人多见 偶有过敏反应，如哮喘、荨麻疹、结膜炎和发热 脱发和短暂的可逆性秃头症 久用可致骨质疏松和骨折；短暂性血小板减少症,预防 仔细观察；适当控制剂量；严密监测凝血时间或部分凝血活素(促凝血酶原激酶)时间(partial thromboplastin time，PTT) 治疗 肝素轻度过量，停药即可 严重出血，可缓慢静脉注射肝素的特效解毒剂硫酸鱼精蛋白(protarnine sulphate，强碱性蛋白质，与肝素结合成稳定的复合物而使肝素失活)注射液急救，1.01.5 mg的鱼精蛋白可使100 U的肝素失活，每次剂量不可超过50 mg,禁忌症 肝素过敏 出血倾向、血友病、血小板机能不全、血小板减少、紫癜 严重高血压、颅内出血、溃疡病、活动性肺结核 外伤及术后 肝肾功能不全 细菌性心内膜炎、内脏肿瘤 孕妇、先兆流产及产后,抗凝血酶(antithrombin ，AT-) 肝脏合成的一种血浆蛋白 药理作用 与凝血酶结合成复合物而使凝血酶灭活 抑制凝血因子Xa、a、a、a的活性 抑制纤溶酶、激肽释放酶、补体及血管舒缓素活性 抑制凝血酶诱发的血小板聚集反应，阻止血栓形成 AT-在肝素存在时抗凝作用明显加强，因肝素与AT-III分子上的赖氨酸残基结合，暴露其活性中心；合用可增加出血的危险性,体内过程 AT-的血浆t1/2为5060 h，在急性血栓形成时可20 h 应用 1. 主要用于防治急性血栓 2. 先天性AT-缺乏症(或Budapest病) 3. 继发性AT-缺乏症,败血症、弥散性血管内凝血、肝硬化、急性肝衰、肾病、子痫；手术、损伤、感染、妊娠或口服避孕药所致的AT-III缺乏,低分子量肝素(low molecular weight heparins，LMWH)指分子量低于6.5 kDa的肝素，由普通肝素直接分离或降解后再分离而得 药理作用 1. 选择性抗凝血因子Xa活性，而对凝血酶及其他凝血因子影响较小 2. 抗血栓作用与出血作用分离 LMWH主要作用于Xa，而不能与AT-III和凝血酶形成复合物 LMWH抗凝血因子Xa活性/抗凝血活性比值为1.54.0，而普通肝素为1左右，分子量越低，对凝血因子Xa的作用越强，使抗血栓作用与出血作用分离，保持了肝素的抗血栓作用而降低了出血的危险,LMWH抗凝血因子Xa活性的半衰期长，生物利用度较高 LMWH非肠道用药，iv 可维持12 h，sc 每日1次即可 不良反应 出血 血小板减少症 低醛固酮血症伴高钾血症，皮肤坏死，过敏反应和暂时性转氨酶升高 禁忌证和注意事项 与肝素相似 LMWH不易引起血小板释放PF4，较少发生动静脉血栓,监测血浆抗凝血因子Xa活性 治疗用硫酸鱼精蛋白,LMWH 种类多，分子量范围和硫酸化程度各不相同 药动学参数不同，使用剂量范围不同 评价困难 常用药 依诺肝素(enoxaparm) 替地肝素(tedelparin) 弗希肝素(fraxiparin) 洛吉肝素(logiparin) 洛莫肝素(lomoparin),(二) 口服抗凝血药,香豆素(coumarin)类 又称口服抗凝血药，因口服有效 常用药物 华法林(warfarin，又称苄丙酮香豆素) 双香豆素(dicoumarol) 醋硝香豆素(acenocoumarol，又称新抗凝) 化学结构 具有4-羟基香豆素的基本结构,药动学 华法林 口服吸收快而完全，其钠盐的F近100%，血浆蛋白结合率达99%以上，分布容积很小，可通过胎盘屏障；Tpeak 28 h，药物作用高峰与峰浓度不一致；主要在肝中代谢，以代谢物形式由肾排出；t1/2 40 h，持效25 d 双香豆素 口服吸收慢而不规则，吸收后几乎全部与血浆蛋白结合，分布于肺、肝、脾、肾，经肝药酶羟基化失活后自尿中排出 醋硝香豆素 大部以原形经肾排出,药理作用 香豆素类药物口服有效，体外无效 抗凝作用相似，仅有强弱、快慢、久暂之分 抗凝机制是对抗维生素K参与某些凝血因子合成 维生素K的环氧化物 (epoxide)必须转变为氢醌型维生素K(hydroquinone)，后者参与凝血因子、X、抗凝血蛋白C和S (anticoagulant protein C，S)的蛋白质分子氨基末端谷氨酸残基的-羧化作用，羧化后的结构是这些因子与Ca2+和磷脂膜结合的必要结构，使这六种因子具有活性,是因子、X的同系物，二者结合后，抗凝血蛋白C被激活，可降解因子Va和a，发挥抗凝血作用,香豆素类药物阻止维生素K环氧化物转变为氢醌形式使这六种因子的-羧化作用发生障碍，发挥抗凝血作用 在体外无效，在体内需待因子、X、抗凝血蛋白C和S耗竭后才发挥抗凝作用 口服后至少需经1224 h才出现作用，13 d达高峰，维持34 d,因子、X、抗凝血蛋白C及S的半衰期分别为6、24、36、50、8、30h,应用 主要用于防治血栓栓塞性疾病 防治静脉血栓和肺栓塞一般采用先用肝素后用香豆素类药物维持治疗的序贯疗法 与抗血小板药合用，可减少外科大手术、风湿性心脏病、人工瓣膜置换术的静脉血栓发生率 优点：口服有效，作用时间较长 缺点：显效慢，作用过于持久，不易控制 用药期间必须测定凝血酶原时间，一般控制在2530s(正常为12s)较好，据此调整剂量 用量过大引起出血时，应立即停药并缓慢静脉注射大量维生素K或输新鲜血,不良反应 应用过量易致自发性出血，最严重者为颅内出血，应严密观察 口服抗凝药易致胎儿畸形 如华法林能通过胎盘屏障，引起出血；影响胎儿骨骼正常发育 (因影响胎儿骨骼和血液蛋白质的-羧化作用) 禁忌症 同肝素,药物相互作用 增强香豆素类的抗凝作用的因素 高血浆蛋白结合率的药物如阿斯匹林、保泰松等与香豆素合用，使血浆中游离香豆素浓度升高，抗凝作用增强 降低维生素K生物利用度的药物 减少维生素K的形成，如广谱抗生素抑制肠道产生维生素K的菌群 导致胆汁减少的各种病理状态 肝病时，因凝血因子合成减少 减弱香豆素类的抗凝作用的因素 肝药酶诱导剂如苯巴比妥、苯妥英钠、利福平等能加速香豆素类药物代谢，降低其抗凝作用,(三) 体外抗凝血药 枸橼酸钠(sodium citrate)的酸根与Ca2+可形成难解离的可溶性络合物，导致血中Ca2+浓度降低，而产生抗凝作用 仅适用于体外抗凝，如输血时每100 ml全血中加入2.5%枸橼酸钠10 ml可使血液不凝固,四、纤维蛋白溶解药与 纤维蛋白溶解抑制药,(一) 纤维蛋白溶解药 纤维蛋白溶解药(fibrinolytics)可使纤维蛋白溶酶原(plasminogen，纤溶酶原)转变为纤维蛋白溶酶(plasmin，纤溶酶) 纤溶酶迅速水解纤维蛋白和纤维蛋白原，导致血栓溶解，又称血栓溶解药(thrombolytics) 常用药物 链激酶 尿激酶 组织型纤溶酶原激活因子,链激酶(streptokinase)自丙组-溶血性链球菌培养液提取，快速相t1/2 1113 min，缓慢相 23 min 溶血机制：链激酶与内源性纤溶酶原结合成复合物，促使纤溶酶原变为纤溶酶，纤溶酶迅速水解血栓中纤维蛋白 不可与抗凝血药或抑制血小板聚集药合用，因可水解栓子中纤维蛋白、降解纤溶酶原和因子V和 应用 1. 治疗血栓栓塞性疾病 静脉注射治疗动、静脉内新鲜血栓形成和栓塞，如急性肺栓塞和深部静脉血栓 2. 心肌梗死早期的治疗，冠脉注射链激酶，可使阻塞冠脉再通，回复血流灌注,不良反应 易引起出血，注射局部血肿，一般不需治疗；如严重出血可注射对羧基苄胺对抗；更严重者则补充纤维蛋白原或全血 禁忌症 出血性疾病、新近创伤、消化道溃疡、伤口愈合中、严重高血压 尿激酶(urokinase)从人尿中分离的糖蛋白，分子量53000，t1/2约20 min 药理作用 尿激酶可直接激活纤溶酶原转变为纤溶酶，而溶血栓 适应症、不良反应、禁忌症 同链激酶 用于对链激酶过敏者，因尿激酶没有抗原性,阿尼普酶(anistreplase)，第二代溶栓药 药理作用：链激酶以1:1分子比例与人赖78-纤溶酶原形成复合物，酶原的活性中心被个酰基可逆性结合而封闭,到体内慢慢去酰基后才起作用，有一段潜伏期；不影响与纤维蛋白结合力，有溶栓选择性 优点：1) 剂量可一次静脉注入并增加与纤维蛋白结合量；2)不受血中2-抗纤溶酶的抑制；) 复合物较易进入血凝块与纤维蛋白结合，只有赖-纤溶酶原才能结合到纤维蛋白上 应用 急性心肌梗死，可改善症状，降低病死率 其他血栓性疾病 不良反应:(1)长时间血液低凝状态；(2)出血，常在注射部位，或胃肠道；(3)一过性低血压；(4)与链激酶类似的过敏反应,重组葡激酶 葡激酶(r-SAK recombinant staphylokinase)是从金黄色葡萄球菌中分离出来的一种能够特异溶解血栓的酶类物质 药理作用 葡激酶与血栓中的纤维蛋白有较高的亲和力，它能在血栓的部位与纤溶酶原形成结合物而激活纤溶酶原转变为纤溶酶，溶解血栓 葡激酶对富含血小板的血栓溶栓效果较好 应用 血管内给药溶栓治疗急性心肌梗死等血栓性疾病 不良反应 不良反应与链激酶相似，而免疫原性比链激酶强 SAK突变体的免疫原性显著降低,组织型纤溶酶原激活剂(human tissuse-type plasminogen activator，t-PA)，较好的第二代溶栓药；1984年通过DNA重组技术合成，含有527个aa；主要在肝中代谢，t1/2 5 min 溶栓机制：激活内源性纤溶酶原转变为纤溶酶；t-PA在靠近纤维蛋白-纤溶酶原相结合的部位，通过其赖氨酸残基与纤维蛋白结合，并激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原转变为纤溶酶，该作用比激活循环中游离型纤溶酶快数百倍；t-PA选择性激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原，不产生出血并发症 应用 治疗肺栓塞和急性心肌梗死 使阻塞血管再通率比链激酶高 副作用 小 第三代溶栓药：单链尿激酶型纤溶酶原激活物(sou-pA),(二)纤维蛋白溶解抑制剂 氨甲苯酸(aminomethylbenzoic acid，PAMBA)又称对羧基苄胺 F=70。t1/2=60 min 药理作用 竞争性抑制纤溶酶原激活因子，导致纤溶酶原不能转变为纤溶酶，抑制纤维蛋白的溶解，产生止血效果 应用 纤维蛋白溶解症所致的出血，如肺、肝、胰、前列腺、甲状腺、肾上腺等手术所致的出血，产后出血、前列腺肥大出血、上消化道出血等，因这些脏器及尿内存有大量纤溶酶原激活因子 对癌症出血、创伤出血及非纤维蛋白溶解引起的出血无止血效果,不良反应 少，过量可致血栓，诱发心肌梗死 氨甲环酸(tranexamic acid，AMCHA)又称凝血酸 止血原理与PAMBA相同，但作用较强 用于各种出血性疾病、手术时异常出血,五、抗血小板药,抗血栓药(antithrombotic drugs)包括抗血小板药(antiplatelet drugs)、抗凝血药和纤维蛋白溶解药，这类药物主要用于动脉血栓栓塞性疾病 抗血小板药又称血小板抑制药，抑制血小板粘附、聚集以及释放等功能 抑制血小板代谢的药物，如乙酰水杨酸、苯磺唑酮、苯酸咪唑(dazoxiben，UK-37248)、蒎TXA2 (pinane TXA2)等 阻碍ADP介导的血小板活化的药物，如噻氯匹定 凝血酶抑制剂 GPbIII a受体阻断药,一、抑制血小板代谢酶类的药物,抑制PLA2 ，甾体抗炎药 抑制COX，环氧酶抑制剂常用 特异性地抑制TXA2合成酶的药物，如吲哚美辛、保泰松、布洛芬等 (一)环氧酶抑制剂 阿司匹林(aspirin) 对胶原、ADP、免疫复合物、病毒和细菌引起的血小板聚集有明显抑制作用，防止血栓形成 部分拮抗纤维蛋白原溶解导致的血小板激活 抑制组织型纤溶酶原激活因子(t-PA)的释放 (二) TXA2合成酶抑制剂和TXA2受体阻断剂 代表药：利多格雷，匹可托安(picotamide),利多格雷(ridogrel) 强大的TXA2合成酶抑制剂和中度的TXA2受体阻断剂 对血小板血栓和冠状动脉血栓的作用比水蛭素及阿司匹林更为有效 对防止新的缺血病变比阿司匹林更有效 对急性心肌梗死的血管梗塞率，复灌率及增强链激酶的纤溶作用等与阿司匹林相当 对再栓塞、反复心绞痛及缺血性中风等发生率比阿司匹林低 不良反应 轻度胃肠道反应；未见出血性中风等合并症 匹可托安 作用弱于利多格雷，不良反应轻,(三)增加血小板内cAMP的药物 双嘧达莫(dipyridamole)又称潘生丁(persantin) 药理作用:(1)在体内外均有抗血栓作用；(2)延长缩短了的血小板生存时间；(3)扩张血管 作用机制:1)抑制磷酸二酯酶活性；2)激活腺苷活性；3)增强PGI2活性；4)轻度抑制血小板的环氧酶；5)促进血管内皮细胞生成PGI2；6)阻抑动脉粥样硬化早期的病理过程 应用：血栓栓塞性疾病 (1)用于人工心脏瓣膜置换术后，防止血小板血栓形成 (2)与华法林合用，抑制修复心脏瓣膜时的血栓形成 (3)与阿斯匹林合用，延长血栓栓塞性疾病的血小板生存时间，增强阿司匹林的抗血小板聚集作用,二、阻碍ADP介导的血小板活化的药物 噻氯匹定(dclopidine)又称氯苄噻唑啶 药理作用 能选择性及特异性干扰ADP介导的血小板活化，血管内皮损伤时，ADP在损伤局部浓度过高，血小板激活 (1)噻氯匹定能特异性地阻碍ADP介导的血小板活化，不可逆地抑制血小板聚集和黏附 (2)抑制ADP诱导的-颗粒分泌(-颗粒含有粘联蛋白、纤维蛋白原、有丝分裂因子等) (3)抑制纤维蛋白原与受体结合，抑制ADP诱导的血小板膜GPbIIIa受体复合物与纤维蛋白原结合位点的暴露 应用 预防脑中风、心肌梗死及外周动脉血栓性疾病的复发，疗效优于阿司匹林 不良反应:恶心、腹泻、嗜中性粒细胞减少等 氯吡格雷(clopidogrel)作用与噻氯匹定相似,三、凝血酶抑制药 阿加曲斑(Argatroban)为精氨酸衍生物 作用机制 阿加曲斑与凝血酶的催化部位结合，抑制了凝血酶的蛋白水解作用 药理作用 使纤维蛋白原不被裂解，纤维蛋白凝块不形成 使某些凝血因子不活化 抑制了凝血酶诱导的血小板聚集及分泌作用 抑制纤维蛋白交联，促使纤维蛋白溶解 阿加曲斑t1/2极短，安全范围狭窄，过量无对抗剂 需监测APTT(活化部分凝血活酶时间)，使之保持在5585s 局部应用于移植物上以防血栓形成,水蛭素(hirudin) 为多肽类化合物，直接抑制凝血酶 双功能凝血酶抑制剂(bifunctional antithrombins)，如水蛭素可与凝血酶的催化位点和阴离子外位点结合 阴离子外位点凝血酶抑制剂，仅能通过催化位点或阴离子外位点与凝血酶结合，发挥抗凝血酶作用 药理作用 1.水蛭素与凝血酶结合，使凝血酶的蛋白水解功能受到抑制，抑制纤维蛋白的凝集 2.抑制了凝血酶引起的血小板聚集和分泌，使血小板聚集物易于溶解 应用 预防经皮冠状动脉成形术术后冠状动脉再阻塞 不良反应 出血和血压降低,四、血小板膜糖蛋白b/a受体阻断剂(GPb/a受体拮抗剂) 血小板激活时，GPb/IIIa受体即释放并转变为具有高亲和力状态，暴露出新的配体诱导的结合位点 GPb/IIIa受体的配体：纤维蛋白原、血管性血友病因子(von Willebrand，vWF)及内皮诱导因子(糖蛋白和玻璃体结合蛋白) 药理作用 GPb/IIIa受体阻断剂预防血小板同上述配体结合，抑制血小板聚集 常用药物 阿伯西马(abciximab)(一种单抗)和非肽类GPb/IIIa受体阻断药如拉米非班，特异性优于阿司匹林，是较有效的抗血小板药物 应用 不稳定型心绞痛 急性心肌梗死 PTCA (经皮冠状动脉腔内血管成形术) 术后溶栓 血管成形术后再梗死,六、促凝血药,维生素K(vitamin K) 维生素K1 (phytomenadione)，广泛存在于自然界、植物性食物如苜蓿 维生素K2 (menaquincne)，由腐败鱼粉所得及肠道细菌所产生 维生素K3，即亚硫酸氢钠甲萘醌 (menadione sodium bisulfite) 维生素K4，即甲萘氢醌(menadil),脂溶性 需胆汁协助吸收,人工合成品，水溶性，不需胆汁协助吸收,药理作用 参与肝脏合成凝血因子、X、抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S 缺乏维生素K，肝脏仅能合成无凝血活性的凝血因子、X、抗凝血蛋白C和S，导致凝血障碍，凝血酶原时间延长而出血 2. 镇痛：镇痛作用可被纳络酮拮抗，且K3和吗啡镇痛作用有交叉耐受现象 应用 维生素K3主要用于梗阻性黄疸、胆瘘、慢性腹泻、早产儿、新生儿出血等；香豆素类和水杨酸类药物或其他原因导致凝血酶原过低而引起的出血；预防长期应用广谱抗菌药的继发性维生素K缺乏症,K1作用快，持续时间长，肌内注射，严重出血可静脉注射，一般病例口服维生素K3和K4，吸收不良者可肌内注射维生素K3 不良反应 毒性低 快速静注维生素K1，可产生面部潮红、出汗、血压下降，甚至虚脱,以肌内注射为宜 维生素K3和K4常致胃肠道反应 较大剂量可致新生儿、早产儿溶血性贫血，高胆红素血症及黄疸；对G6PD缺乏者可诱发急性溶血性贫血；肝功能不良者慎用，或选用维生素K1，而不用维生素K3,凝血因子制剂 血浆中凝血因子缺乏可致出血 常见遗传性出血性疾病：血友病A(缺乏因子)、血友病B(缺乏因子)和血友病C(缺乏因子) 可用浓缩的血浆制剂治疗 血浆 、冷沉淀剂 、因子浓缩剂 醋酸去氨加压素(desmopressin acetate)是一种人工合成的精氨酸血管加压素类似物，可暂时提高因子C(因子促凝成分)和vWF(血管性血友病因子)的浓度,凝血酶(thrombin) 从猪、牛血提取，并精制而成的凝血酶无菌制剂 药理作用 (1)可直接作用于血液中纤维蛋白原，使其转变为纤维蛋白，发挥止血作用；(2)促进上皮细胞的有丝分裂而加速创伤愈合作用 应用 (1) 用于通常止血困难的小血管、毛细血管和实质性脏器出血的止血 (2) 用于外伤、手术、口腔、泌尿道及消化道等的止血 (3) 缩短穿刺部位出血的时间 用灭菌生理盐水配成501000u/ml溶液喷雾或敷于创面,第2节 作用于造血系统的药物,造血过程涉及到骨髓内微环境、细胞间的相互影响和造血生长因子及淋巴生长因子的影响，这些生长因子是糖蛋白，可用重组DNA技术制造出来用于临床 造血过程需要铁、铜及维生素(包括叶酸、维生素B12、维生素C、维生素B6、维生素B2)等，这些物质缺乏也可产生贫血,一、造血细胞生长因子,造血系统在细胞因子和体液因子的影响下，干细胞因子(stem cell factor，SCF)、白介素-3(interleukin-3，IL-3)、IL-6及粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte/macrophage colony-stimulating facter，GM-CSF)产生各种造血细胞和淋巴细胞 造血细胞生长因子和淋巴细胞生成生长因子是糖蛋白，在极低浓度时就有活性 多数生长因子之间有增效作用,二、红细胞生成素,红细胞生成素 (erythropoietin,EPO，促红素)，由肾皮质近曲小管管壁细胞分泌，由166个aa组成的蛋白质，分子量30 KD，现由DNA重组技术人工合成 EPO与红系干细胞表面上的EPO受体结合，导致细胞内磷酸化及Ca2+浓度增加，刺激红系干细胞生成，促成红细胞成熟，使网织细胞从骨髓中释放出来 EPO对许多贫血有效，特别是造血功能低下者，用于慢性肾病所致贫血、初期再障性贫血和早产儿贫血、肿瘤化疗和艾滋病药物治疗所致贫血 不良反应：血压上升，注射局部血栓形成 重组人EPO制剂阿法依泊汀,三、骨髓细胞生长因子,骨髓细胞生长因子(myeloid growth factors, MGF)是糖蛋白 MGF可由许多天然的不同细胞(内皮细胞、成纤维细胞、巨噬细胞及T细胞)生成 能刺激一种或多种骨髓细胞系生长；增加粒细胞、单核细胞的功能；对其他因子(如EPO、GM-CSF)有协同作用，与IL-7一起增加B细胞的生成,四、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子,粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony- stimulating facter，GM-CSF)，又称生白能、沙格司亭(sargramostin) 重组人GM-CSF是由127个aa组成的糖蛋白 刺激粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和巨核细胞等多种细胞的集落形成和增生，对红细胞增生有间接影响；与许多因子(IL-3、IL-1、IL-6)有协同调控作用；与EPO共同促进红细胞系突变形成单位的形成 刺激骨髓细胞生成(某些脊髓发育不良、再生障碍性贫血、与中性粒细胞减少有关的AIDS);骨髓移植或加强化疗 不良反应：剂量过大可致骨痛、不适、发热、腹泻、呼吸困难、皮疹等；首次静脉滴注可出现潮红、低血压、呕吐、呼吸急促等,五、粒细胞集落刺激因子,粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating facter，G-CSF)，是重组人G-CSF,又称非格司亭(filgrastim)，由175个aa组成的糖蛋白 增加中性粒细胞的生成；增强细胞的吞噬功能和细胞毒作用 对骨髓移植和高剂量化疗后的严重中性粒细胞减少有效；对严重的先天性中性粒细胞减少有一定的改善作用,六、促血小板生成素,促血小板生成素(thrombopoietin)是由332个aa组成的糖蛋白，分子量45 KD-75 KD，由干细胞、骨髓等多种组织产生 重组人促血小板生成素(recombinant human thrombopoietin, rHuTPO)的克隆和表达 促血小板生成素是选择性刺激巨核细胞生成的细胞因子，是调节血小板生成的主要激素 rHuTPO可增加动物血小板计数，缩短化疗和放疗致血小板减少的恢复时间,第3节 抗贫血药,缺铁性贫血，用铁制剂 巨幼细胞贫血，用叶酸和维生素B12 再生障碍性贫血 溶血性贫血 治疗 1. 主要是消除病因 2. 用抗贫血药治疗只是补充疗法 (一) 铁制剂 硫酸亚铁(ferrous sulfate) 枸橼酸铁铵(ferric ammonium citrate) 右旋糖酐铁(iron dextran),铁的需要 铁为机体必须的成分，是构成血红蛋白、肌红蛋白、细胞染色质及组织酶(细胞色素酶、过氧化酶、细胞色素氧化酶)等的组成部分 正常人对铁的需要量因不同年龄和生理状态而有差别：正常成年男子和绝经后妇女，每日从食物中只需补偿每天所丧失的1 mg铁就够了；但在生长、发育时期的婴儿、儿童、青少年和孕妇，铁的需要量相对或绝对地增加 铁是红细胞成熟阶段合成血红素必不可少的物质；吸收到骨髓的铁，吸附在有核红细胞膜上并进入细胞内的线粒体，与原卟啉结合，形成血红素；后者再与珠蛋白结合，形成血红蛋白,应用 铁制剂治疗缺铁性贫血，疗效极佳 对慢性失血(如月经过多、痔疮出血、子宫肌瘤等)、营养不良、妊娠、儿童生长发育所引起的贫血，用药后一般症状及食欲迅速改善，网织红细胞数于治疗后5 11日达高峰、血红蛋白每日可增加约0.10.3，约48周接近正常；但体内贮存铁量恢复正常需较长时间 重度贫血病人补铁需数月 不良反应 铁制剂刺激胃肠道引起恶心、呕吐、上腹部不适、腹泻等，Fe3+较Fe2+ 多见 便秘，因Fe2+与肠蠕动生理刺激物硫化氢结合后，减弱了肠蠕动,(二) 叶酸类,叶酸(folic acid)由蝶啶核、对氨苯甲酸及谷氨酸三部分组成，广泛存在于动、植物中，尤以酵母、肝及绿叶蔬菜中含量较多；不耐热 需要量：成人饮食中每日提供200 g叶酸，妊娠及哺乳妇女饮食中每日提供300400 g叶酸,药理作用 叶酸为机体细胞生长和分裂所必须的物质，缺乏时可致巨幼红细胞性贫血，比缺乏VitB12所致巨幼红细胞性贫血更多见 缺乏的原因：需要量增加，如妊娠、婴儿期及溶血性贫血；营养不良、偏食、饮酒；药物所致，如用叶酸对抗药甲氨蝶呤、甲氧苄氨嘧啶等；吸收不良、胃和小肠切除、胃肠功能紊乱,叶酸吸收后，在体内被还原为四氢叶酸，四氢叶酸类辅酶是一碳单位的传递体，参与体内某些生化反应 嘌呤核苷酸的从头合成 在胸苷酸合成酶的作用下，5,10-甲烯四氢叶酸的一碳单位传递给尿嘧啶脱氧核苷酸(dUMP)，形成胸腺嘧啶脱氧核苷酸，dTMP是合成DNA主要前体物质 促进某些氨基酸的互变 当叶酸缺乏时，上述生化反应受影响，特别是dTMP受阻，导致DNA合成障碍，而抑制蛋白质合成，使血细胞发育停滞，造成巨幼细胞性贫血,应用 叶酸用于各种巨幼红细胞性贫血 叶酸需要量增加(营养不良或婴儿期、妊娠期)所致的营养性巨幼红细胞性贫血，以叶酸为主，辅以VitB12，效果良好 叶酸对抗药甲氨喋呤、乙氨嘧啶等抑制二氢叶酸还原酶所致的巨幼红细胞性贫血，需用甲酰四氢叶酸钙(calciumleucovorin)治疗 对缺乏维生素B12所致的“恶性贫血”，叶酸仅能纠正异常血象，而不能改善神经损害症状，应以维生素B12为主，叶酸为辅 对缺铁性贫血无效,(三) 维生素B12 (vitamin B12) 是一类含钴的维生素 药用维生素B12为氰钴胺和羟钴胺 在体内具有辅酶活性的维生素B12为甲基钴胺和5-脱氧腺苷钴胺;正常人每日需VitB12 2 g，每日食物提供2 g，妊娠和哺乳妇女食物中每天提供2.33.0 g可保证人体需要;胃粘膜病变与回肠的特异性吸收功能障碍或丧失可使其缺乏 体内过程 口服维生素B12必须与胃粘膜壁细胞分泌的“内因子” 结合成复合物，使其不易被消化，然后进入回肠通过高特异性的受体介导的转运系统吸收 维生素B12吸收后主要贮存于肝脏，少量经胆汁、胃液、胰液排入肠内，其中小部分吸收入血；主要经肾排出,药理作用 1维生素B12是5-甲基-四氢叶酸同型半胱氨酸甲基转移酶。维生素B12缺乏时，叶酸代谢循环受阻，导致叶酸缺乏症 2甲基丙二酰辅酶A变位酶可促使甲基丙二酰辅酶A转变为琥珀酰辅酶A；脱氧腺苷B12是甲基丙二酰辅酶A变位酶的辅助因子，缺乏维生素B12时，这个反应不能进行，甲基丙二酰辅酶A蓄积，而合成异常脂肪酸，并进入中枢神经系统，引起神经损害症状,应用 维生素B12主要用于恶性贫血和其他巨幼红细胞性贫血 作为神经系统疾病(如神经炎、神经萎缩等)、肝脏疾病、白细胞减少症、再生障碍性贫血等辅助治疗 不良反应 本身无毒，但可引起过敏反应，甚至过敏性休克,第4节 血容量扩充药,迅速扩充血容量是治疗休克的基本疗法 葡萄糖盐水，扩容但维持时间短 血液制品(全血和血浆等)，来源有限 人工合成血容量扩充药，应能维持血液胶体渗透压，作用持久，无毒性，无抗原性及热原性,右旋糖酐(dextran)为高分子化合物，是葡萄糖的聚合物 中分子量右旋糖酐(分子量约为75000)，称为右旋糖酐70(dextran70) 低分子量右旋糖酐(也称“脉通”，平均分子量20000-40000)，称为右旋糖酐20(dextran20)、右旋醣酐40(dextran40) 小分子右旋糖酐(平均分子量10000)，称为 右旋糖酐10(dextranl0),药理作用 扩充血容量 静脉滴注后通过其提高血浆胶体渗透压吸收血管外的水分而扩充血容量 中分子右旋糖酐分子量大，作用维持时间长，达12 h；低分子量右旋糖酐分子量小，易自肾排出，t1/2约3 h；小分子量右旋糖酐作用更短，仅维持3 h 2. 抗栓作用 右旋糖酐阻止红细胞和血小板集聚及纤维蛋白聚合，降低血液粘滞性，改善微循环(低分子和小分子右旋糖酐),3. 渗透性利尿作用 低分子和小分子右旋糖酐分子量较小，易自肾排出，利尿作用强 应用 中分子量右旋糖酐主要用于血容量不足性休克和血栓性静脉炎 低分子和小分子右旋糖酐改善微循环作用较佳，用于中毒性、外伤性及失血性休克，以及DIC和血栓性静脉炎,不良反应 偶见过敏反应：发热、荨麻疹等 个别出现血压下降、呼吸困难 连续应用时，可致凝血障碍和出血 禁忌症 1)血小板减少症、出血性疾病、纤维蛋白原低下等 2)心功能不全和肺水肿及肾功能不佳者慎用 其他血容量扩充药 409代血浆(缩合葡萄糖)分子量在10000左右 706代血浆(羟乙基淀粉)分子量平均35000 氧化明胶代血浆(707代血浆)平均分子量在3000040000之间 聚乙烯吡咯酮(PVP) 有中分子和低分子两种,