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生理科学进展2 0 0 6 年第3 7 卷第2 期 C A MP应答元件结合蛋白与痛觉调制* 姚繁荣曹东 元赵晏 ( 西安交通大学环境与疾病相关基因教育部重点实验室; 西安交通大学医学院生理学与病理生理学系， 西安7 1 0 0 6 1 ) 摘要 c A M P应答元件结合蛋白 ( c A M P r e s p o n s e e l e m e n t b i n d i n g p r o t e i n , C R E B ) 是刺激诱导的一种 转录因子， 通过磷酸化实现调节转录功能。疼痛和痛觉过敏是组织损伤或炎症时常伴有的生理病 理过程， 谷氨酸、 P物质等神经递质或神经肤以及细胞内的信号转导途径参与此过程。近年来研究 发现C R E B通过自 身磷酸化， 在炎症、 神经损伤等诱发的自 发性疼痛、 痛觉过敏及痛觉超敏中具有 重要作用。本文从C R E B的一般特性及其在脊髓水平的痛觉调制中的作用等方面予以综述。 关键词c A M P应答元件结合蛋白; 脊髓; 痛觉调制 中图分类号R 3 3 8 c A M P应答元件结合蛋白( c A M P r e s p o n s e e l e - m e n t b i n d i n g p r o t e i n , C R E B ) 是上世纪8 0 年 代后期 发现的一种细胞核内调控因子， 它通过自 身磷酸化 实现调节转录功能。c A M P及其下游信号途径参与 调节许多不同的细胞内过程 ( S k a l h e g g和T a s k e n . 2 0 0 0 ) . C R E B 家族成员作为典型的刺激诱导的转 录因子已经被广泛接受。许多神经元细胞外刺激均 能够激活 C R E B家族和依赖C R E B的基因表达， 参 与中枢神经系统可塑性形成及疾病发生等复杂的生 理 病理过程 。 疼痛和痛觉过敏是组织损伤或炎 症时常伴有的生理病理现象， 谷氨酸、 P 物质等神经 递质或神经肤， 以及细胞内的信号转导途径参与此 过程。近年来的研究发现， C R E B通过自身的磷酸 化， 在炎症、 神经损伤等诱发的自 发性疼痛、 痛觉过 敏的形成过程中具有重要作用， 本文将就此方面的 研究进展加以综述。 一、 C R E B的分子结构与调节转录功能 C R E B是一种连接于 C A M P反应元件( C A M P r e s p o n s e e l e m e n t , C R E ) 启动子 部位的 组成 性表达 转 录因子， 属具有基本区域和 C 一 端亮氨酸拉链( b Z I P ) 的转录因子大家族成员。b Z I P蛋白家族根据其功 能分为若干亚家族， 其中C R E B , C R E M , A T F - 1为 同一亚家族成员， 主要对 c A M P等信号发生应答反 应。C R E B蛋白家族在诱导所有真核细胞基因表达 中起重要作用。C R E B磷酸化可启动靶蛋白基因转 录， 最终提高突触效力。J u n , F o s 等早期应答因子 亚家族启动子区域包含一个 C R E基序， 包括c 一、 、 b c l - 2 、 M c l 1和 i n t e r l e u k i n - 6 ( H e r d e g e n和 L e a h . 1 9 9 8 ) 。现已鉴定出 C R E回文序列: 5 - T G A C G T C A - 3 ， 此序列是转录因子 C R E B的结合位点。C R E B磷 酸化机制仍不清楚， 但在这种修饰过程中存在一个 将 C R E B由不活动状态转变为活性状态的构象改 变 ( U s u k u r a 等. 2 0 0 0 ) 。磷酸化 C R E B可能通过补 充激活剂( 例如 C R E B结合蛋白) 来加强转录。 C R E B 可调节与外周损伤和应激刺激后神经元 可塑性变化有关的早期即刻基因和一些晚期效应基 因功能， 因其能够调节基因转录而又被称为调节转 录核因子。C R E B与即刻早期基因( i m m e d i a t e - e a r l y g e n e s , I E G s ) 编码的蛋白 不同， I E G s 受刺激诱导可以 快速合成新的蛋白( 如F o s , J u n 或K r o x ) ， 发挥转录 因子或转录调节因子的作用; 而C R E B受刺激后只 需通过活化原有的C R E B发挥作用。细胞内 C R E B 有两种形式: 单体和二聚体， 二聚体 D N A亲和力与 转录活性均明显高于单体， 两者之间可以转化。 C R E B 丝氨酸残基( S e r 1 3 3 ) 上进行的磷酸化作用在 转录活化中 起关键作用( J i 等. 2 0 0 1 ) 。 C R E B因磷 酸化作用活化后， 以二聚体的形式结合到C R E的目 标基因序列上， 从而调节基因转录， 此过程由与亮氨 酸拉链直接相连的氨基末端氨基酸序列介导， 这一 区域富含赖氨酸和精氨酸。磷酸化与脱磷酸化是调 节C R E B的重要机制之一。 二、 C R E B参与痛觉有关的基因 调控 研究表明， C R E B 作为管家基因， 在神经系统中 国家自 然科学基金( 3 0 4 0 0 1 3 1 ) 、 教育部高校博士点基金 ( 2 0 0 4 0 6 9 8 0 2 2 ) 和陕西省自 然科学基金( 2 0 0 4 C 2 2 5 ) 资助课 题 通讯作者 生理科学进展2 0 0 6 年第3 7 卷第2 期 参与多种生物功能的调控， 如神经细胞的兴奋等。 C R E B通过特异性 D N A共有序列 C R E激活c 一n 和c 一、 ， 从而调节 I E G s 或一些晚期效应基因。c f o s 编码的 F o s 蛋白作为转录调节因子， 广泛参与神经 系统中多种递质的转录激活作用， C R E B磷酸化在 c 一、 诱导中具有重要作用。在许多疼痛基因如c - f o s 、 生长抑素以 及神经激肤1 受体( N K 1 ) 基因中存 在 C R E启动子， 组织损伤后被激活( W e i 等. 2 0 0 2 ) 。慢性缩窄性损伤( c h r o n i c c o n s t r i c t i o n i n j u ry, C C I ) 和福尔马林皮内注射引起的炎症均可引起脊 髓背角神经元早期磷酸化 C R E B ( p C R E B ) 增加， 同 时也可诱导脊髓背角c f o 和j u n - D细胞瞬间升高 ( F u n d y t u s . 2 0 0 1 ) 。大鼠单侧爪部注射福尔马林后 双侧脊髓神经元C R E B磷酸化增加， 但c 一 诱导表 达增加主要出现在同侧; 另外在脊髓同一区域内磷 酸化 C R E B阳性细胞的数量比c f o s 阳性神经元多， 这表明 C R E B与其它基因对伤害性刺激的反应有 所不同。C R E B阴性转基因小鼠活化淋巴细胞c 一、 表达显著降低也证明了这一点( B a r to n等. 1 9 9 6 ) o 因此， 伤害性刺激后 C R E B磷酸化可能是一个比c - f o : 表达更好代表神经元活动的指标， 因为它的诱导 更加迅速和敏感( W h i t e 等. 2 0 0 0 ) 。p C R E B通过激 活c 一n和 c f o s 调节一些晚效应基因的转录， 因此 C R E B磷酸化应该比c j u n和 c f o s 激活要早一些。 但 是， 坐骨神经部分结扎( p a r ti a l s c ia ti c n e r v e li g a - t i o n , P S N L ) 动物在神经性疼痛出现后脊髓背角神 经元 p C R E B才增加( M a 等. 2 0 0 1 ) 。因此， 长时间 持续的p C R E B增高与c 一n 或者。 f o s 诱导可能不 存在依存关系。 作为转录因子， C R E B在神经递质诱导的基因 表达中起重要作用。前脑啡肤( p r o e n k e p h a l i n , P E N K ) 的启动子上游有一个可被 c A M P激活的增 强子序列， 此增强子序列是 P E N K表达所必需的， C R E B可与之结合。在另外一些参与疼痛的基因中 也发现 C R E B结合位点。已经证实炎症时 C R E B 磷酸化可调节前强啡肤基因的表达， 在外周神经疼 痛模型大鼠及阿片耐受动物脊髓背角神经元前强啡 肤表达显著增加( V a n d e r a h等. 2 0 0 0 ) ; 强啡肤耐受 动物脊髓背角神经元 C R E B磷酸化增加( L i 和 C l a r k . 1 9 9 9 ) 。因此可以推测 C R E B磷酸化可能在 神经损伤或者吗啡耐受引起的神经性疼痛中参与诱 导脊髓强啡肤表达。研究表明大鼠N K 1 受体基因 包含 C A M P反应元件， C R E B磷酸化促使其基因转 录， 引起 N K 1 受体的表达增加。另外， p C R E B可能 间接通过c 扣: 调节N K l 受体m R N A表达。大鼠 爪 部注射福尔马林后L 4 , 1 S脊髓 N K 1 免疫阳性神经 元内p C R E B免疫荧光增加， 可分布于整个脊髓， 提 示在持续性疼痛中p C R E B引起了脊髓N K l 受体表 达的增加( A n d e r s o n 和S e y b o l d . 2 0 0 0 ) 。 三、 C R E B参与疼痛及痛觉过敏的形成 C R E B磷酸化与炎症性自发性痛、 痛觉过敏及 痛觉超敏的形成密切相关。角叉菜胶、 福尔马林皮 下注射 ( W e i 等. 2 0 0 2 ) ， 以及强电刺激 C类细纤维 ( J i 等. 2 0 0 0 ) 后， 双侧参与痛觉反应的脊髓背角神 经元和 D R G神经元 C R E B磷酸化， 并且 C R E B磷 酸 化与炎症性疼痛时间一致 z 7 。 大鼠 爪部注射福 尔马林使脊髓 1 , 1 1 , V和 X层 C R E B显著磷酸化， p C R E B的数量与刺激强度相关 ( i i和 R u p p . 1 9 9 7 ) 。脊髓C R E B磷酸化与神经损伤后疼痛的发 生及维持密切相关， 而典型神经性疼痛的行为体征 与长时程突触可塑性变化紧密相关( D r a g a n i c . 2 0 0 1 ) 0 P S N L 后脊髓背角浅层p C R E B的含量明显 增加， 提示在 P S N L神经性疼痛模型中 C R E B磷酸 化增加可能是导致突触改变和持续疼痛的关键分子 学机制( M a 等. 2 0 0 1 ) 。如果在 P S N L后鞘内注射 C R E B反义寡聚脱氧核昔酸( O D N , 5天后可显著 降低痛觉超敏。O D N注射后 P S N L大鼠脊髓背角 C R E B和p C R E B显著减少， 提示C R E B磷酸化作用 在神经损伤与神经性疼痛的中枢可塑性变化中起重 要作用。P S N L典型热痛敏消失后， p C R E B的含量 回到正常水平， 提示痛觉过敏的维持依赖持续的 C R E B磷酸化 2 ， 神经性疼痛存在时C R E B活化是 可以持续、 延长和逆转的( A n d e r s o n和 S e y b o l d . 2 0 0 0 ) 。 四、 多种生物活性物质参与 C R E B在脊髓水平 疼痛调制中的作用 脊髓背角神经元可塑性变化是外周神经损伤或 者炎症引起的慢性疼痛的基础， 位于脊髓及 D R G 神经元中不同的神经递质或调质可能参与此过程， 如 P物质( s u b s t a n c e P , S P ) 、 降钙素基因相关肤 ( c a l c i t o n i n - g e n e - r e l a t e d p e p t id e , C G R P ) 、 血管 活 性 肠 肤( v a s o a c t iv e in t e s t in al p o ly p e p t id e , V I P ) 、 脑源 性神 经营养因子 ( B r a i n - d e r i v e d n e u r o t r o p h i c f a c t o r , B D - N F ) 、 乙 酞 胆碱、 谷氨酸等 2 1 。 福尔马 林诱导的 炎症 可能是脊髓伤害性神经元通过 N M D A受体介导的 C R E B信号活化的结果。在注射福尔马林前鞘内给 予 N M D A受体拮抗剂 M K - 8 0 1或麻醉剂氟烷， C R E B磷酸化可被抑制; 反复鞘内注射谷氨酸受体 生理科学进展2 0 0 6 年第3 7 卷第2 期 的反义寡核昔酸可以降低受体表达， 并减轻神经损 伤引起的神经性疼痛( F u n d y t u s 等. 2 0 0 1 ) ， 提示由 N M D A受体活化诱导的 C R E B磷酸化是脊髓背角 神经元对炎症反应的一个组成部分。 C R E B调节转录的活性受 c A M P 通道和钙离子 通道两大信使系统共同调控。脊髓 。 A M P 途径的激 活参与疼痛的处理过程， 产生机械性痛敏( D o l a n 等. 2 0 0 1 ) 。谷氨酸及神经肤， 如 C G R P , S P是初级 感觉神经末梢受到伤害性刺激时传递生物信息的物 质。这些神经递质激活受体而使细胞内信使活化， 神经元腺昔酸环化酶可通过神经递质、 受体交互作 用或钙增加而活化， 使 A T P 转变为c A M P ， 从而激活 蛋白激酶A ( p r o t e i n k i n a s e A , P K A ) 使 C R E B磷酸 化。P K A通过各种底物磷酸化参与神经元可塑性 变化， 包括离子通道、 神经递质及受体、 转录因子等。 有证据表明， P K A和 C R E B活性变化引起外周神经 损伤或炎症时脊髓背角神经元功能改变( M o o r e 等. 2 0 0 0 ) 。细胞内 C A M P或 C a t + 增加时，P K A对 C R E B的S e r 1 3 3位进行磷酸化作用加强( W u等. 2 0 0 1 ) 。皮内注射辣椒素后 N M D A受体 N R 1 亚型 上的 P K A位点磷酸化( Z o u等. 2 0 0 0 ) 。用腺昔酸 环化酶或 P K A抑制剂处理后， 皮内注射辣椒素后 1 小时或关节、 肌肉注射辣椒素后 2 4小时可反转继 发性痛觉过敏， 但 1 周后关节或肌内注射辣椒素对 机械性痛觉过敏无影响 3 。 说明。 A M P途径活化 参与维持早期的时间依赖性痛觉变化， 而不参与稍 后阶段的痛觉过敏形成。此外， 脊髓内腺昔酸环化 酶激活后增加脊髓丘脑通路神经元对提捏皮肤的反 应， P K A抑制剂预处理后可阻止这种反应的发生 ( L i n等. 2 0 0 2 ) 。这些研究表明， p C R E B的增加促 进痛觉过敏的产生， 提供了通过调节 c A M P途径控 制 痛觉过敏的 依据。 最近研究发现， P K A , P K C , 细 胞外信号调节激酶( e x t r a c e ll u la r s ig n a l - r e g u la t e d k i n a s e , E R K ) 和钙调蛋白激酶( C a M K ) 1 1 特异性抑 制剂可显著降低由坐骨神经结扎引起的 C R E B 磷酸化 ， 提示除P K A外 ， P K C与C a M K 1 1 途径 也参与介导神经损伤引起的脊髓背角C R E B 磷酸化过程 5 ' o P K A , P K C 和C a M K 抑制剂可 抑制因刺激C 类纤维而引起的脊髓切片C R E B 磷 酸 化6 1 。 钙调蛋白( c a l m o d u l i n , C a M) 也称钙调神经磷 酸酶， 属于丝/ 苏氨酸蛋白磷酸酶家族成员， 是一种 活性受 C a t ' / C a M调节的蛋白磷酸酶。C a M在 C a z + 信号转导过程发挥非常重要的功能， 它既是效 应酶， 也是调节酶， 参与多种细胞内信号反应及细胞 凋亡等病理过程( W u等. 2 0 0 4 ) 。研究发现钙调磷 酸酶磷酸化活性降低与 C R E B磷酸化存在潜在的 联系。外周神经损伤后， 热痛觉过敏的出现及消失 与脊髓背角 C R E B的激活、 神经钙蛋白A u , A (3 含 量的降低程度具有密切联系川。 此外， 鞘内给予 C a M K 1 1 抑制剂( K N - 9 3 ) 可显著阻滞皮内注射辣椒 素引起的脊髓 C R E B磷酸化。提示 C a M K 1 1 在 C R E B 磷酸化过程中具有调制作用 ， 外周伤害 性刺激 引起 的C R E B 磷酸化作用促进 中枢敏 感化的形成， 这种效应可能通过C a M激活作用 调 节 。 E R K具有调节伤害性刺激和/ 或外周组织炎症 引起的伤害感受信息处理与中 枢致敏作用。在神经 损伤， 如 C C I 引起的神经性疼痛中E R K和 C R E B 之间存在紧密联系。用细胞分裂素( 丝裂原) 活化 蛋白 激酶( M i t o g e n - a c t i v a t e d p r o t e i n k i n a s e , M A P K ) 抑制剂或 E R K反义核昔酸鞘内注射可显著减少 C C I 诱导的 机械和热痛觉过敏， 同时p C R E B也被显 著抑制， 提示 C R E B参与 p E R K介导的神经性疼 痛 。 有研究表明， 动物足底注射辣椒素后脊髓背 角浅层 p C R E B增加， 在 E R K翻译后加工和 C R E B 介导的转录调节的共同作用下， 引起脊髓背角神经 元 中枢致 敏作用。鞘 内注射 E R K 抑制剂 ( P D 9 8 0 5 9 ) 可阻滞这些变化， 同时降低辣椒素诱导 的继发性机械痛过敏。 B D N F 是脊髓伤害性感受的内源性调质， 背根 神经节和脊髓背角 B D N F的水平与疼痛密切相关 ( T h o m p 等. 1 9 9 9 ) 。最近研究发现， 脊髓背角C R E B 与 B D N F的交互作用可能直接引起与伤害性相关 的可塑性变化， 以及由此产生的持续性疼痛。脊髓 背角局部注射 B D N F可诱导 C R E B磷酸化显著增 加， 磷酸化作用程度与 P S N L引起的磷酸化作用程 度类似。酪氨酸激酶( P T K )阻滞剂 K 2 5 2 a 可显著 降低B D N F 诱导的C R E B磷酸化和坐骨神经结扎 诱导的磷酸化作用， 提示与伤害性相关的脊髓背角 C R E B磷酸化在某种程度上可能依赖 B D N F介导的 P T K受体激活作用 9 。 N型乙酞胆碱受体( n A C h R ) 激动剂可以减轻神 经性与炎性痛。新近研究发现 n A C h R s 可能通过 C R E B途径在维持神经性疼痛中发挥作用。脊神经 结扎( S N L ) 损伤后， 同侧脊髓 n A C h R表达增加， 同 时p C R E B水平也显著升高， 提示S N L 后 n A C h R表 达增加促进了脊髓 C R E B磷酸化和维持机械性痛 ·1 2 8· 觉超敏 10 7 。 V I P 是一种广泛分布于中枢及外周神经系统中 有神经递质和调质潜能的脑肠肤， 具有多种生物功 能。神经营养因子( n e u r o t r o p h i c f a c t o r , N G F ) 是一类 由神经元靶细胞分泌的蛋白质或多肤分子， 与相应 受体特异地结合后被轴突末端摄取， 经轴浆逆行运 输至神经元胞体， 维持神经元存活， 促进神经生长。 研究发现 P S N L后脊髓背角神经元 C R E B磷酸化参 与V I P和功能依赖性神经营养因子( a c t i v i t y - d e - p e n d e n t n e u r o tr o p h i c f a c t o r ， A D N F ) 的 神经营 养作 用， 可诱导感觉神经轴突的生长。此神经营养作用 可能与感觉神经元中枢末端出芽和/ 或突触再造具 有重要关联， 而这些功能可能导致周围神经损害后 引起的神经性疼痛( W h i t e 等. 2 0 0 0 ) , C C I 和P S N L 所致的神经损伤中脊髓背角浅层和 D R G小型神经 元 V I P 可显著上调 ( M a 和B i s b y . 1 9 9 8 ) 。 因 此， 可以设想P S N L 诱导的脊髓背角神经元C R E B 磷酸化增加可能与这些可塑性改变相联系 ， p C R E B 可能是P S N L 持续神经性疼痛的重要机制 之一。 目 前有关C R E B 参与痛觉调制的研究主要集中 在脊髓水平， 更高级中枢的研究较少， 有资料提示其 机制可能与海马神经元长时程增强效应的机制有许 多相似之处， 其中特点之一是神经元过度兴奋， 通过 相似的生物化学过程激活转录因子C R E B 所致。脊 髓损伤( S p i n a l c o r d i n j u r y , S C I ) 后痛觉超敏的发生 与脊髓丘脑( S TT) 通路涉及痛觉超敏的神经元 C R E B 磷酸化作用有相互关系， S C I 后中枢神经性疼 痛机制包含S IT细胞内 持续的p C R E B 上调( C r o w n 等. 2 0 0 5 ) 。疼痛是情绪的组成部分， 杏仁体中央核 ( C e A ) 在疼痛情绪中具有重要作用， 同时参与疼痛 处理和调节( H a n等. 2 0 0 5 ) , C e A侧囊部对非伤害 性反应的多感受神经元在关节炎疼痛时敏化， 对伤 害刺激产生强烈反应， C R E B可能参与此过程( L i 等. 2 0 0 4 ) 。 总之， C R E B作为典型的组织受刺激后诱导的 转录因子， 在许多细胞外刺激物作用下C R E B自 身 磷酸化而激活， 通过参与外周及中枢神经系统可塑 ,胜 形成等过程， 从而诱发炎症、 神经损伤引起的自 发 性疼痛、 痛觉过敏及痛觉超敏。C R E B作为神经元 激活的较为敏感的指标， 在痛觉相关的研究中将得 到更加广泛的应用。 参考文献 1 M a r i e K , L o n z e B E , G i n t y D D . F u n c t i o n a n d r e g u l a t i o n o f C R E B f a m i l y t r a n s c r i p t i o n f a c t o r s i n t h e n e r v o u s s y s t e m . N e u r o n , 2 0 0 2 ， 3 5: 6 0 5 一 6 2 3 . 2 M i l e t i c G , P a n k r a t z M T , M i l e t i c V . . I n c r e a s e s i n t h e p h o s - p h o r y l a t i o n o f c y c l i c A M P r e s p o n s e e l e m e n t b i n d i n g p r o t e i n ( C R E B ) a n d d e c r e a s e s i n t h e c o n t e n t o f c a l c i n e u r i n a c c o m - p a n y t h e r m a l h y p e r a l g e s i a f o l l o w i n g c h r o n i c c o n s t r i c t i o n i n j u - ry i n r a t s . P a i n , 2 0 0 2 ， 9 9: 4 9 3 一 5 0 0 . 3 S l u k a K A . S t i m u l a t i o n o f d e e p s o m a t i c t i s s u e w i t h c a p s a i c i n p r o d u c e s l o n g - l a s t i n g m e c h a n i c a l a l l o d y n i a a n d h e a t h y p o a l - g e s i a t h a t d e p e n d o n e a r l y a c t i v a t i o n o f t h e C A M P p a t h w a y . J N e u r o s c i ， 2 0 0 2 ， 2 2: 5 6 8 7一 5 6 9 3 . 4 M a r i e K . H o e g e r - B e m e n t M K , S l u k a K A . P h o s p h o ry l a t i o n o f C R E B a n d m e c h a n i c a l h y p e r a l g e s i a i s r e v e r s e d b y b l o c k a d e o f t h e c A M P p a t h w a y i n a t i m e - d e p e n d e n t m a n n e r a f t e r r e - p e a t e d i n t r a m u s c u l a r a c i d i n j e c t i o n s . J N e u r o s c i , 2 0 0 3， 2 3: 5 4 3 7 - 5 4 4 5 . 5 M i y a b e T , M i l e t i c V . M u l t i p l e k i n a s e p a t h w a y s m e d i a t e t h e e a r l y s c i a t i c l i g a t i o n - a s s o c i a t e d a c t i v a t i o n o f C R E B i n t h e r a t s p i n a l d o r s a l h o rn. N e u r o s c i L e t t , 2 0 0 5 , 3 8 1: 8 0 一 8 5 . 6 K a w a s a k i Y , K o h n o T , Z h u a n g Z Y , e t a l . l o n o t ro p i c a n d m e t a b o t r o p i c r e c e p t o r s , p r o t e i n k i n a s e A , p r o t e i n k i n a s e C , a n d S r c c o n t r i b u t e t o C - f i b e r - i n d u c e d E R K a c t i v a t i o n a n d c A M P r e s p o n s e e l e m e n t - b i n d i n g p r o t e i n p h o s p h o ry l a t i o n i n d o r s a l h o rn n e u r o n s , l e a d i n g t o c e n t r a l s e n s i t i z a t i o n . J N e u - r o s c i , 2 0 0 4 ， 2 4: 8 3 1 0 一 8 3 2 1 . 7 F a n g L , W u J , Z h a n g X , e t a l . C a l c i u m / c a l m o d u l i n d e - p e n d e n t p r o t e i n k i n a s e 1 1 r e g u l a t e s t h e p h o s p h o ry l a t i o n o f c y - c l i c A M P - r e s p o n s i v e e l e m e n t - b i n d i n g p r o t e i n o f s p i n a l c o r d i n r a t s f o l l o w i n g n o x i o u s s t i m u l a t i o n . N e u r o s c i L e t t , 2 0 0 5 ， 7 4: 1- 4 , 8 S o n g X S , X u Y B , C a o J L , e t a l . A M P r e s p o n s e - e l e m e n t b i n d i n g p r o t e i n p a rt i c i p a t e s i n t h e p h o s p h o ry l a t e d e x t r a c e l l u - l a r s i g n a l - r e g u l a t e k i n a s e m e d i a t e d n e u r o p a t h i c p a i n . A c t a P h y s i o l o g i c a S i n i c a , 2 0 0 5 ， 5 7: 1 3 9一 1 4 6 9 M i l e t i c G , H a n s o n E N , M i l e t i c V . B r a i n - d e r i v e d n e u ro t r o - p h i c f a c t o r - e l i c i t e d o r s c i a t i c l i g a t i o n - a s s o c i a t e d p h o s p h o ry l a - t i o n o f c y c l i c A M P r e s p o n s e e l e m e n t b i n d i n g p r o t e i n i n t h e r a t s p i n a l d o r s a l h o rn i s r e d u c e d b y b l o c k o f t y r o s i n e k i n a s e r e c e p t o r s . N e u r o s c i L e t t , 2 0 0 4 ， 3 6 1: 2 6 9 一 2 7 1 . 1 0 V i n c l e r M A , E i s e n a c h J C . K n o c k d o w n o f t h e a l p h a 5 n i c o - t i n i c a c e t y l c h o l i n e r e c e p t o r i n s p i n a l n e r v e - l i g a t e d r a t s a l l e - v i a t e s m e c h a n i c a l a l l o d y n i a . P h a r m a c o l B i o c h e m B e h a v , 2 0 0 5 ， 8 0: 1 3 5一1 4 3 .