TIM家族成员对TH细胞分化的调节作用.pdf

收稿日期:2 0 0 5 - 0 8 - 0 3 作者简介:洪晓武(1 9 9 5 -) ,男,安徽渍溪人,博士,主要从事趋 化因子的结构和功能研究。 通讯作者:能思考(E - m a i l;s d x i o n g s h m u. e d u. c n) T I M家族成员对T h细胞分化的调节作用 洪晓武综述储以微,熊思东审阅 ( 复旦大学上海医学院免疫学系、教育部分子医学重点实验室,上海2 0 0 0 3 2) 摘要:T I M(T - c e l l i mm u n o g l o b u l i nm u c i n,T I M) 是新近发现的一个基因家族,其中T I M - 3、T I M - 1分别选择性的表达于 T h 1与T h 2细胞,T I M家族在T h细胞分化过程中扮演了重要的角色,其在免疫调节中的作用初见端倪。 关键词:T I M;T h细胞分化;免疫调节 中图分类号:R 3 9 2. 1 1 文献标识码:A 文章编号:1 0 0 1 - 2 4 7 8(2 0 0 6)0 2 - 0 1 6 1 - 0 3 初始C D 4 +T h细胞分化后可产生至少两种表 型与功能不同的效应细胞亚 群:T h 1与T h 2细 胞 1。它们是免疫调节的核心,T h细 胞 分 化 成 T h 1与T h 2受多种因素的调 节, 包 括 抗 原 的 种 类、浓度与提呈途径、A P C类型、细胞因子、转 录因子与信号转导途径以及环境因素等的综合作 用 2,3。此外,T h 1与 T h 2亚群可互相调节细胞的 分化和功能 4。尽管对 T h 1与T h 2亚群的功能及 T h细胞分化的调节了解很多,但对两者的特异性 表面 分 子 知 之 甚 少, 曾 将I L - 1 2 R 2、 跨 膜 分 子 C h a n d r a、C C R 5与C X C R 3作为T h 1细胞表面分 子标志,而将C C R 3、C X C R 4、C C R 8、共刺激受 体T 1以及诱导性T细胞共刺激分子( i n d u c i b l eT - c e l l c o - s t i m u l a t o r,I C O S) 作为T h 2细胞的表面分 子标志 58。但这些分子也表达于初始 T细胞或活 化不久的T细胞,且受分化后T细胞亚群的上调或 下调。为了寻找能够区分T h 1与T h 2的细胞表面标 志,M o n n e y等 9发现并鉴定了一个新的基因家族 T I M(T - c e l li mm u n o g l o b u l i n m u c i n,T I M) , 其 中 T I M - 3、T I M - 1分别选择性的表达于T h 1与T h 2细 胞,T I M家族在免疫调节中的作用刚刚凸现,在此 阐述小鼠与人的T I M家族成员及其结构,并就其对 T h细胞分化的调节作用作一综述。 1 T I M编码基因及其蛋白的结构 小鼠T I M家族有8个基因, 定位于染色体 1 1 B 1. 1,包括编码蛋白T I M 14和4个假想蛋白 T I M 5 - 8;人T I M家族只有3个基因,定位于染色 体5 q 3 3. 2, 人 的3个T I M基 因 相 应 于 小 鼠 的 T I M - 1、T I M - 3与T I M - 4,但没有T I M - 2。此外, 在其他染色体上还存在缺乏内含子或可明显辨认翻 译起始位点的T I M假基因 1 0。所有T I M基因家族 成员都为I型跨膜蛋白,包括特征性的免疫球蛋白 V区(I g V) 结构域、黏蛋白样结构域、跨膜区和胞 质区。各T I M成员的I g V区上有2个保守的半胱 氨酸残基,其他结构域还有4个保守的半胱氨酸残 基,这显示T I M基因家族的结构高度保守且交叉 连接。T I M - 4I g V还有可与整合素结合的R G D基 序。各家族成员黏蛋白样结构域大小有明显区别, T I M - 3黏蛋白样结构域最短,T I M - 4黏蛋白样结 构域最长,不过它们都富含苏氨酸、丝氨酸与脯氨 酸。黏蛋白样结构预示有伸展的构象与大量的O - 连接糖蛋白。T I M基因家族成员的胞质区结构域 含有4 27 7个氨基酸,是小鼠与人最高度保守的 结构域 9。 T I M - 1、T I M - 2与T I M - 3均含有一个可 预测的胞内酪氨酸激酶磷酸化基序,但T I M - 4胞 质区却没有保守性酪氨酸。T I M - 1胞质结构域有 T I M - 1 a、T I M - 1 b两个接合的可变区 1 1。T I M - 1 a 缺乏酪氨酸激酶磷酸化基序,表明其可能具有“ 诱 骗” 受体( d e c o yr e c e p t o r) 的功能,而T I M - 1 b有两 个酪氨酸残基,包括一个高度保守的酪氨酸激酶磷 酸化基序R T R C E D GVY。T I M - 2含有一个胞内酪 氨酸激酶磷酸化基序R T R C E D GVY,T细胞活化 后可进行酪氨酸磷酸化,这说明T I M - 2是通过磷 酸化酪氨酸残基转导信号的功能性受体。T I M - 3包 含一个与其他成员截然不同的独特的保守性酪氨酸 激酶磷酸化基序与一个胞质中S H 2结构域结合基 · 161 · 现代免疫学2 0 0 6年第2 6卷第2期 序。T I M基因家族的结构与基序多样性表明,每 个T I M蛋白结合相应配体后介导的胞内信号转导 途径可能是截然不同的 1 0。 2 T I M - 1对T h细胞分化的调节作用 T I M - 1是 第 一 个 被 鉴 定 的T I M基 因, 人 T I M - 1最先被鉴定为甲型肝炎病毒的细胞受体, 它表达在肾脏与肝脏,尤其在肾脏损伤时高表达, 因此最初克隆时命名为肾脏损伤分子1( k i d n e yi n - j u r ym o l e c u l e1,K I M - 1) 或 甲 肝 病 毒 细 胞 受 体 (h e p a t i t i s A v i r u s c e l l u l a r r e c e p t o r,HAV c r - 1) 1 21 4。HAV 可与表达在T h 2细胞上的T I M - 1 结合,当二者结合后,就能与T I M - 1的自然配体 竞争,抑制对T h 2细胞的激活,改变T细胞的分 化以及T h 1细胞与T h 2细胞的平衡。研究发现, 一旦HAV侵入机体,它优先感染表达T I M - 1的 T h 2细胞,HAV通过结合T I M - 1干扰T I M - 1与 其配体的结合,从而阻断T I M - 1与其配体结合后 提供的向T h 2细胞诱导的信号转导,促进向T h 1 细胞分化的信号,促进T h 1细胞的生长 1 5。 T I M - 1特异性功能与T I M - 1等位基因的多态 性密切相关。T I M - 1的表达上调或下调参与了T h 分化的免疫偏离。K u c h r o o研究小组对转染了T C R 基因的C D 2E s - HB A小鼠与B A L B/c小鼠进行D C 荷载的特异性抗原刺激试验,发现B A L B/c小鼠幼 稚T细胞较C D 2E s - H B A小鼠幼稚T细胞分泌的 I L - 4、I L - 1 3显著增加,而对于细胞增殖和I L - 2的分 泌没有差异,表明B A L B/c小鼠产生了以T h 2为主 的免疫效应 1 0。这显示在初次抗原特异性应答期间 T I M - 1可能调节T h细胞分化,此时早期细胞因子 的表达对于决定后来的T h细胞表型是非常重要的。 B A L B/c小鼠T I M - 1等位基因可能上调T h 2型细胞 因子的表达,而C D 2E s - H B A小鼠T I M - 1等位基因 可能下调T h 2型细胞因子的表达 1 0。 3 T I M - 2对T h细胞分化的调节作用 T I M - 2也是在T细胞活化时才表达在C D 4 +T 细胞上的,T I M - 2特异性的表达在小鼠T h 2细胞。 小鼠T I M - 2结构与T I M - 1结构关系密切,其编码 基因位于小鼠1 1号染色体的另一个家庭成员中。 在人类没有T I M - 2的结构,这提示对于其他任何 一个T I M分子,T I M - 2在功能上可能是多余的。 S e m a 4 A最近被鉴定为T I M - 2的配体。S e m a 4 A由 活化的巨噬细胞、B细胞及D C细胞表达,在活化 的T细胞上也有低水平的表达,而在幼稚T细胞 不表达。T细胞上交联的T I M - 2增强了T细胞活 化和克隆分化, 导致反应性T细胞分泌I L - 2、 I F N - 及I L - 4。因此,S e m a 4 A与T I M - 2的交联不 会促进T h 1或T h 2的分化,这表明T I M - 2实际上 在T细胞分化为T h 1或T h 2过程中可能没有作 用,然而在T细胞最终分化后,T I M - 2是否优化 表达,目前尚不清楚。小鼠T I M - 2与其配体S e - m a 4 A的结合,表明T I M - 2酪氨酸磷酸化,其对 T I M - 2蛋白显示了一种激活信号的作用。T I M - 2在 体内的作用通过注射S e m a 4 A的特异性抗体被鉴 定。研究发现:这种处理在早期( 而不是晚期) 可抑 制E A E的发展。体内注射S e m a 4 A的特异性抗体 抑制E A E,不是通过免疫偏离或改变细胞因子的 平衡,而是通过抑制抗原特异性T细胞的产生及 I F N - 及I L - 4的分泌。这些研究表明T I M - 2及其 配体S e m a 4 A的相互作用对早期克隆扩增与反应性 T细胞分泌细胞因子是非常重要的,而对其效应功 能是不重要的。抑制这种相互作用将会限制T细胞 克隆扩增及细胞因子的分泌 1 01 6。 4 T I M - 3对T h细胞分化的调节作用 T I M - 3选择性的表达在T h 1细胞上,其配体 T I M - 3 L主要表达在巨噬细胞和C D 4 +C D 2 5+调节 性T细胞上 1 7,尽管T I M - 3是T h 1细胞特异性表 达,然而在免疫反应中注射T I M - 3特异性抗体能 显著性诱导巨噬细胞的活化及其克隆分化 9。注射 一种表达于T h 1细胞的膜分子蛋白的特异性抗体 为何导致巨噬细胞的活化及其克隆分化？一种可能 的解释是T h 1细胞膜表面分子T I M - 3与巨噬细胞 表面潜在的配体之间的相互作用导致了巨噬细胞的 活化及其克隆分化。T I M - 3特异性抗体能够引起 T h 1细胞膜表面分子T I M - 3的交联,从而在巨噬 细胞诱导一种阳性的活化信号,导致它们的克隆分 化及其活化。另一种可能的解释是,在T h 1细胞免 疫应答时,如果T I M - 3正常诱导一种负性信号去 抑制过度活化的巨噬细胞,T I M - 3特异性抗体可 以阻断这种负性信号,从而导致巨噬细胞活化。这 两种可能的机制都需要T h 1细胞和巨噬细胞的相 互作用。在这两个特定阶段,巨噬细胞可能表达一 种T I M - 3的配体,另外一种可能是T I M - 3除了在 巨噬细胞外在其他类型的细胞( 比如T细胞、B细 · 261 · 现代免疫学2 0 0 6年第2 6卷第2期 胞) 上也有T I M - 3的配体,这些配体正常情况下控 制着巨噬细胞,因此阻断T细胞- T细胞或T细胞- B细胞的相互作用,会后续地导致巨噬细胞克隆分 化和活化 1 0。巨噬细胞活化后大量分泌I L - 1 2,从 而介导T h细胞分化为T h 1细胞 3。 5 T I M - 4对T h细胞分化的调节作用 T I M - 4不表达于T h 1或T h 2,仅表达于巨噬 细胞和D C。T I M - 1是其内源性配体,体内注射可 溶性T I M - 1或T I M - 4融合蛋白都会导致T细胞的 过度增殖,而T I M - 4在体外对C D 3和C D 2 8介导 的T细胞增殖有协同作用。T I M - 1T I M - 4相互作 用传递的信号对T细胞的增殖是必需的 1 8,且提 供一个向T h 2细胞分化的信号 1 5。 6 结语 T I M - 3和T I M - 1各 自 选 择 性 的 表 达 在 效 应 T h 1细胞和T h 2细胞上,感染性异物或药物靶向 性分子与这些分子结合可能会产生T h 1细胞应答 和T h 2细胞应答的免疫偏离,从而改变对不同的 免疫细胞介导的疾病的易感性,比如自身免疫病、 哮喘和过敏性反应。如果特异性表达在T h 1细胞和 T h 2细胞上的T I M分子也被作为其他感染性病原 体的受体, 那么这就可能 导 致 效 应T h 1细 胞 和 T h 2细胞的克隆分化和克隆排除,从而导致对免疫 细胞介导的疾病的易感性或抵抗性的变化。有关 T I M家族的检测为设计选择性针对T h 1细胞和 T h 2细胞的药物提供了潜在应用,因为T I M分子 是由处在不同分化阶段的T细胞表达的,因此可 通过改变不同T I M分子的表达来促进或抑制T h 1 和T h 2效应细胞以及它们的功能,从而影响疾病 的进程。这样的药物也将会产生改变T h 1细胞和 T h 2细胞免疫平衡的优点,因此可潜在地、长期地 调节不同免疫细胞介导的疾病。 参考文献 1 M o s m a n nT R,S a dS. T h ee x p a n d i n gu n i v e r s eo fT - c e l l s u b - s e t s:T h 1,T h 2a n dm o r eJ. I mm u n o lT o d a y,1 9 9 6,1 7: 1 3 8 - 1 4 6. 2 H oI C,G l i m c h e rLH.T r a n s c r i p t i o n:t a n t a l i z i n gt i m e sf o r Tc e l l sJ. C e l l,2 0 0 2,1 0 9S u p p l:S 1 0 9 - 1 2 0. 3 A g n e l l oD,L a n k f o r dC S,B r e a mJ,e ta l,C y t o k i n e sa n d t r a n s c r i p t i o nf a c t o r st h a tr e g u l a t eTh e l p e rc e l ld i f f e r e n t i a - t i o n:n e wp l a y e r sa n dn e wi n s i g h t sJ. JC l i nI mm u n o l, 2 0 0 3,2 3:1 4 7 - 1 6 1. 4 F a r r a r J D,A s n a g l iH,M u r p h yKM. Th e l p e r s u b s e t d e v e l - o p m e n t:r o l e so fi n s t r u c t i o n,s e l e c t i o n,a n dt r a n s c r i p t i o n J. JC l i nI n v e s t,2 0 0 2,1 0 9(4) :4 3 1 - 4 3 5. 5 V e n k a t a r a m a nC,S c h a e f e rG,S c h m d l e rU. C u t t i n ge d g e: C h a n d r a,an o v e l f o u r - t r a n s m e m b r a n ed o m a i np r o t e i nd i f f e r - e n t i a l l ye x p r e s s e d i nh e l p e r t y p e1l y m p h o c y t e sJ. JI mm u - n o l,2 0 0 0,1 6 5:6 3 2 - 6 3 6. 6 L o e t s c h e rP,U g u c c i o n iM,B o r d o l iL,e t a l . C C R 5 i s c h a r - a c t e r i s t i co fT h 1l y m p h o c y t e sJ.N a t u r e,1 9 9 8,3 9 1:3 4 4. 7 B o n e c c h iR,B i a r c h iG,B o r d i g n o nP P,e ta l .D i f f e r e n t i a l e x p r e s s i o no fc h e m o k i n er e c e p t o r sa n dc h e m o t a c t i cr e s p o n - s i v e n e s so f t y p e1Th e l p e r c e l l s(T h 1 s)a n dT h 2 sJ. JE x p M e d,1 9 9 8,1 8 7:1 2 9 - 1 3 4. 8 S a l l u s t oF,L e n i gD,M a c k a yC R,e ta l . F l e x i b l ep r o g r a m so f c h e m o k i n er e c e p t o r e x p r e s s i o no nh u m a np o l a r i z e dTh e l p e r 1a n d 2 l y m p h o c y t e sJ. JE x pM e d,1 9 9 8,1 8 7:8 7 5 - 8 8 3 . 9 M o n n e yL,S a b a t o sC A,G a g l i aJ L,e t a l . T h 1 - s p e c i f i cc e l l s u r f a c ep r o t e i n T I M - 3r e g u l a t e sm a c r o p h a g ea c t i v a t i o na n d s e v e r i t yo fa na u t o i mm u n ed i s e a s eJ.N a t u r e,2 0 0 2,4 1 5: 5 3 6 - 5 4 1. 1 0 K u c h r o oVK,Um e t s uD T,D e k r y f fRH,e ta l .T h eT I M g e n e f a m i l y:e m e r g i n gr o l e si ni mm u n i t ya n dd i s e a s eJ. N a tR e vI mm u n o l,2 0 0 3,3:4 5 4 - 4 6 2. 1 1 B a i l l yV,Z h a n gZ,M e i e rW,e ta l . S h e d d i n go fk i d n e y i n j u r y m o l e c u l e - 1,a p u t a t i v e a d h e s i o np r o t e i n i n v o l v e d i n r e n a l r e g e n e r - a t i o nJ. JB i o lC h e m,2 0 0 2,2 7 7:3 9 7 3 9 - 3 9 7 4 8 . 1 2 S a n c h e z - F u e y oA,T i a nJ,P i c a r e l l aD,e ta l .T I M - 3i n h i b - i t sTh e l p e r t y p e1 - m e d i a t e da u t o -a n da l l o i mm u n er e s p o n s e s a n dp r o m o t e si mm u n o l o g i c a lt o l e r a n c eJ.N a tI mm u n o l, 2 0 0 3,4:1 0 9 3 - 1 1 0 1. 1 3 I c h i m u r aT,B o n v e n t r eJ V,B a i l l yV,e ta l .K i d n e yi n j u r y m o l e c u l e - 1(K I M - 1) ,ap u t a t i v ee p i t h e l i a l c e l l a d h e s i o nm o l - e c u l ec o n t a i n i n gan o v e l i mm u n o g l o b u l i nd o m a i n,i su p - r e g u - l a t e d i nr e n a l c e l l sa f t e r i n j u r yJ. JB i o lC h e m,1 9 9 8,2 7 3: 4 1 3 5 - 4 1 4 2. 1 4 H a n WK,B a i l l yV,A b i c h a n d a n iR,e ta l .K i d n e yi n j u r y m o l e c u l e - 1(K I M - 1) :an o v e lb i o m a r k e rf o rh u m a nr e n a l p r o x i m a l t u b u l e i n j u r yJ.K i d n e yI n t,2 0 0 2,6 2:2 3 7 - 2 4 4. 1 5 M c I n t i r e J J,Um e t s uS E,A k b a r iO,e t a l,I d e n t i f i c a t i o no fT a p r (a na i r w a yh y p e r r e a c t i v i t yr e g u l a t o r yl o c u s)a n dt h el i n k e dT i m g e n e f a m i l yJ. N a t I m m u n o l,2 0 0 1,2:1 1 0 9 - 1 1 1 6 . 1 6 K u m a n o g o h A,M a r u k a w aS,S u z u k iK,e ta l .C l a s sI V s e m a p h o r i nS e m a 4 Ae n h a n c e sT - c e l la c t i v a t i o na n di n t e r a c t s w i t hT I M - 2J.N a t u r e,2 0 0 2,4 1 9:6 2 9 - 6 3 3. 1 7 S a b a t o sC A,C h a k r a v a r t iS,C h eE,e ta l . I n t e r a c t i o no f T I M - 3a n dT I M - 3l i g a n dr e g u l a t e sTh e l p e r t y p e1r e s p o n s e s a n di n d u c t i o no fp e r i p h e r a lt o l e r a n c eJ.N a tI mm u n o l, 2 0 0 3,4:1 1 0 2 - 1 1 1 0. 1 8 M e y e r s J H,C h a k r a v a r t i S,S c h l e s i n g o rD,e ta l . T I M - 4i s t h e l i g a n d f o rT I M - 1,a n d t h eT I M - 1 - T I M - 4 i n t e r a c t i o nr e g u l a t e sT c e l l p r o l i f e r a t i o nJ. N a t I mm u n o l,2 0 0 5,6:4 5 5 - 4 6 4 . · 361 ·T I M家族成员对T h细胞分化的调节作用