丝裂原活化蛋白激酶在高氧肺损伤中的作用.pdf

1 1 0 6 如w 俐琳杏 第 2 1 卷第1 6 期2 0 0 6 年8 月 J A p p l C l i n P e d i a t r , V o l . 2 1 N o . 1 6 , A u g . 2 0 0 6 丝裂原活化蛋白激酶在高氧肺损伤中的作用 罗莉漫 ， 李华强 2 ( 1 . 广州军区武汉总医院 儿科， 广州4 3 0 0 7 0 ; 2 . 第三军医大学附属大坪医院儿科， 重庆4 0 0 0 4 2 ) 摘要l p 3 8 丝裂原活化蛋白 激酶( p 3 8 M A P K ) 是上世纪9 0 年代发现的一类细胞内 信号转导通路， 它在细胞的生长、 发育、 分 化和凋亡等一系列生理病理过程中 扮演重要角色。高氧肺损伤是目 前临床上高氧治疗后较常见的并发症， 其发病机制尚不清楚。 p 3 8 M A P K在高氧肺损伤及其修复过程中与其他多种因素相互影响， 对疾病的发生、 发展及转归起着重要的 调控作用。 买月 L 再 够 松 奔' , 2 0 0 6 , 2 1 口 0: 1 1 0 6 一 刀0 8 关键词 丝裂原活化蛋白激酶; 高氧; 高氧肺损伤 中圈分类号 R 7 2 5 . 6 文献标识码 A 文章编号 1 0 0 3 一 5 1 5 X ( 2 0 0 6 ) 1 6 一 1 1 0 6 一 0 3 丝裂原活化蛋白激酶( m i t o g e n a c t iv a t e d p ro t e i n k i n a s e , M A P K ) 是细胞内的一类丝氨酸瑙屯 氨酸蛋白激酶。它存在于 大多数细胞内， 是真核细胞转导细胞外信号到细胞内， 引起细 胞内反应的一类重要信号系统， 参与细胞的生长、 发育、 分化、 凋亡和 细胞的 恶 性转化等一系列生理病理过程 。 在哺乳动 物中， 已发现有4 条M A P K通路， 即细胞外信号调节激酶( e x - t r a c e l lu la r s ig n a l 一 r e g u la t e d p ro t e i n k in a s e , E R K ) ， c - J u n 氨基末 端激酶或应激激活蛋白 激酶( c - J u n N 一 t e r m i n a l k i n a s e / s t r e s s 一 a c t iv a t e d p ro t e in k i n a s e , J N K / S A P K ) ， E R K 5 / B M K 1 ( b ig M A P k in a s e 1 ) 和p 3 8 M A P K 通路。 1 9 9 3 年 H a n 等 2 l 首先在脂多糖 刺激小鼠巨噬细胞后分离出一种相对分子质量为3 8 的能迅 速发生酪氨酸磷酸化的蛋白 激酶， 即闰8 M A P K ， 并从肝细胞 c D N A 文 库中筛选到了编码p 3 8 M A P K基因的克隆。 M A P K 信号转导通路采用高度保守的三级激酶级联传递信号: 细胞 外刺激通过某些环节激活M A P K激酶激酶( M A P k in a s e k i - 、k i n a s e MOW ， 进而激活MA P K激酶( M A P k i n a s e k i n a s e M K K ) ， 最后通过对苏氨酸( t h r e o n i n e , T ) 和酪氨酸( t y o s i n e , Y ) 双位点磷酸化激活 MA P K 。不同的M A P K具有不同的底物 作用特异性， 且被不同的细胞外刺激所调节; 细胞对特定的刺 激起反应， 又引起特定的生理反应， 说明细胞内每条M A P K通 路都具有相对独立的功能。 一、 闪8 M A P K通路 1 . p 3 8 M A P K的一般特性迄今为止， 已发现了4 个p 3 8 家族的 亚型， 即: p 3 8 a , p 3 8 R , p 3 8 1 和p 3 8 8 。 这4 个成员又分别 称为S A P K 2 a , 2 b , 3 和4 。它们之间有许多相似之处， 如氨基 酸序列非常相近， 同 源性6 0 %一7 0 %， 都包含有“ T - 同样， R O S 也可激活 户8 M A P K通路， 参与靶细胞损伤过程。 p 3 8 M A P K 在受到T N F - a , I L - 1 等刺激时， 通过一个蛋白 激酶 级 联将低相对分子质量热休克蛋白( H S P ) 磷酸化， 这条通 路与炎症反应有着密切的关系。 3 . 户8 M A P K的 作用 底物 p 3 8 M A P K被磷酸化激活后移 位或转移到其他部位， 作用于细胞内相应位点， 发挥生理调节 功能。户8 M A P K的作用底物包括转录因子 A T F 1 / 2 / 6 , C H O P 1 0 , ME F 2 C , MA P K A P K 2和 3 , MN K 1 和 2等。作用底 物可直接或间接影响多种转录因子的活性， 特异性调节T N F , c - m y c 和F a s / F a s L 等多种基因的转录和表达， 调控细胞的分 化、 凋亡及多种细胞反应。 4 . p 3 8 M A P K激活引 起的多 种病理生理反应 ( 1 ) 户8 M A P K 与炎症: 研究结果提示户8 M A P K信号通路和炎症反应有密切 关系。已 证实口8 M A P K信号通路涉及类风湿性关节炎、 早老 性 痴 呆 及 炎性 肠 病等多 种 疾病的 发 病机制 5 0 户 8 M A P K 信 号通路的 激活 在炎症因子( T N F - a , I L - 1 (3 , I l - 6 ) 的 产生中 也起 着必不可少的作用。另外， 户8 M A P K在某些免疫细胞( 如 G M - C S F , E P O , C S F 和C D 40 等) 的增殖和分化过程中发挥了调 控 作 用6 7 0 ( 2 ) 户 8 M A P K 与细 胞凋 亡: F r a s c h 等 7 1 发 现在应 激刺激如U V及F a s 抗体引起的H L - 6 0 细胞凋亡过程中均存 在户8 M A P K的 激活， 户8 M A P K抑制剂可阻断应激刺激所致 的凋亡， 却不能阻断F a s 抗体引起的凋亡， 说明其信号转导存 在两条不同的途径: 依赖于 户8 M A P K激活和不依赖于 户8 M A P K的F a s 途径。在诱导人类B 1 0 4 和U 9 3 7 细胞凋亡 的过程 中， 均发现 J N K / S A P K途径激活的同时也存在 p 3 8 M A P K通路的激活。 在大鼠 心肌肥大模型中 发现， p 3 8 P 激 活后诱导心肌细胞肥大并启动心肌存活， 而户8 a 则拮抗这种 效应并引 起细 胞凋亡。 但也有研究表明， p 3 8 M A P K同时存在 着抵抗凋亡和增强细胞存活几率的功能， 尤其在有炎症反应 的 情况下， 户8 M A P K更倾向于抵抗凋亡。说明口8 M A P K通 路在转导信号中可能存在一个动态的平衡， 有反馈途径影响 其产生不同 效应。( 3 ) p 3 8 M A P K与细胞生长: p 3 8 M A P K在啤 酒酵母菌以及哺乳动物细胞生长周期中都发挥了作用 8 1 0 p 3 8 M A P K在啤酒酵母菌中的过度表达明显减慢了细胞的增 殖， 但用户8 M A P K的特异性抑制剂一S B 2 0 3 5 8 0 干预哺乳动 物细胞同样减慢了细胞的增殖， 提示不同的刺激通过不同的 信号通路激活或者抑制p 3 8 M A P K的表达， 对细胞增殖起到调 如 tj俐游奋 第 2 1 卷 第 1 6 期 2 0 0 6 年 ” 月JA p p l C l i n P e d i a t r , V o l . 2 1 N o . 1 6 , A u g . 2 0 0 6 1 1 0 7 . 控作用。另外， p 3 8 M A P K对细胞生长周期的G 1 和G 2 期都有 显 著 影响 9 7 0 ( 4 ) 户 8 M A P K 与 细 胞分 化: p 3 8 M A P K 参 与 某 些 细胞的分化过程， 如3 T 1 - L l 细胞向脂肪细胞的分化， P C 1 2 细 胞向 神 经细 胞的 分 化都有p 3 8 M A P K的 参与 1 0 1 。 而且， S K T 6 分化为红细胞的过程也需要一定量的口8 M A P K的活化。 二、 p 3 8 M A P K与高权肺损伤 肺脏是氧化应激性损伤的重要靶器官， 其损伤的早期特 征性变化是肺泡炎性水肿， 继之出现肺间质增生和肺纤维化， 使肺组织的正常解剖结构遭到破坏。高氧肺损伤的具体机制 尚未完全明了。研究表明， 中 性粒细胞的迅速激活， 基质金属 蛋白酶( M MP S ) 的过度表达及与基质金属蛋白酶特异性组织 抑 制 剂 ( T I M P s ) 表 达 之 间 的 失 衡 ， 转 化 生 乒 因 子 R ( T G F -R ) 的 表达过度等在高氧肺损伤的发展及转归中发挥重要的作用。 最新的 研究提示， p 3 8 M A P K信号转导通路在上述过程中发挥 了重要的调控作用。 1 . 对促炎因 子的作用 促炎因子在高氧肺损伤早期肺组 织的炎性水肿形成过程中发挥了重要作用， 各种炎症因子激 活中性粒细胞呼吸暴发， 脱颗粒， 释放氧自由基、 弹性蛋白酶 及其他中性蛋白 酶， 造成局部组织损伤。动物实验模型证实， 中 性粒细胞p 3 8 M A P K 、 转录因子A k t 、 核转录因子( N F - ic B ) , h i g h m o b i l i t y g ro u p b o x 1 ( H M G B 1 ) 等的激活均参与肺损伤炎 症反应的发生、 发展和转归， 但这些重要的信号通路的联系以 及 其 作 用的 机 制尚 未 完 全 清 楚 1 1 l 0 2 . 对I L - 8 的作用 实验表明， 高氧暴露后中性粒细胞趋 化因子的活性显著增加， 如补体几。 、 白三烯、 I L - 8 等。其中 I I - 8 较其他两种因子的半寿期长， 生物学活性稳定， 发挥趋化 作 用 时 间 长 ， 因 此I L - 8 是 中 性 粒 细 胞 最 有 效 和 最 丰 要 的 趋 化 剂， 在 炎 症过 程中 具有 更重要的 作 用。 D e s m a r q u e s t 筹 1 2 研究 了高氧暴露对人肺泡巨噬细胞( A M) 分泌细胞因子的影响， 发 现经高氧诱导后， 肺部炎症患者A M分泌T N F - a , I I , l p 、 I L - 6 和I L - 8 增加， 随着高氧暴露时间延长， T N F - a , I L - 1 (3 和I L - 6 释 放量下降， 而 I L - 8 仍持续升高。提示 I L - 8 在高氧肺损伤的病 理 过 程中 发 挥了 重 要作 用。 K im等 1 3 对 佛波 醇肉 豆 落乙 酸 盐 ( P M A ) 诱导H M G 1 细胞中反应性 R O S 增加的实验中发现， P M A刺激H M G1 细胞后3 -5 h I L - 8 和T N F - a 的释放达到峰 值; 但S B 2 0 3 5 8 0 能抑制这些细胞因子的产生， 同时还能抑制 上述细胞因 子m R N A水平。 提示I L - 8 释放有赖于p 3 8 M A P K 信号通路的激活。另外， I L - 8 抗体/I L - 8 复合物可能与急性 肺闹 伤中肺部感染的发病机制有一定关系， 而I L - 8 抗体/ I L - 8 复合物的活性部分依赖于M A P K s ， 如E R K和p 3 8 M A P K 的 激 活 14 1 。 3 . 对T N F - a 的作用在各种氧自由基介导的肺损伤中， T N F 具有重要作用， 高氧肺损伤中以T N F - a 改变为主， 它能 降低细胞内总谷胧甘肤水平， 增加了氧化型谷胧甘肤， 减弱了 细胞内抗氧化能力。在油酸诱导的大鼠急性肺损伤模型中， E p i g a ll o c a t e c h i n g a l la t e ( E G C G ) 具有明显的保护肺损伤作用， 通过观察发现这种保护作用与户8 M A P K的磷酸化程度和血 浆T N F - a 水平有关， 其机制可能与户8 M A P K的磷酸化受抑 制继而导致血浆 T N F - 。 下降有关 1 5 。另有学者发现 S B 2 0 3 5 8 0 能显著减少烧伤动物血浆T N F - a 和I L - 1 水平， 从而 保护烧伤引起的肺损伤， 提示p 3 8 M A P K在烧伤动物模型中介 导T N F - a 的 释放， 参与 肺损 伤的 过 程 “ 。 F a r iv a r 等 17 对大 鼠 肺移植模型的 研究中发现， 一种p 3 8 M A P K特异性抑制剂一 F R 1 6 7 6 5 3 ， 能明显减少大鼠 肺移植模型阻塞性细支气管炎的 发生， 其机制可能是F R 1 6 7 6 5 3 抑制了p 3 8 M A P K的活性， 从 而减少N F - icB的激活， 最终导致T N F - a r n R N A及其表达产物 的下调。 户8 信号通路和介导炎症反应中T N F - 。 的释放有一 定关系。 4 . 对T G F - p 的 影响 T G F - p 在 组织的 发育 及损伤后修复 的过程中发挥着重要作用。高氧对肺泡壁的损伤已在动物实 验和临床研究中得到证实。构成肺泡壁的 工型肺泡细胞 ( A C E I ) 和内皮细胞在高氧暴露状态下很快受到损伤， 恢复 到正常氧水平后， A C E II 迅速增生分化成A C E 工以修复受损 的 肺泡壁， 因此A C E II的快速增生对避免肺纤维化损伤具有 重 要意 义。目 前T G F - p 对A C E II 的 增生 有抑 制 作用已 在 很多 实 验中 得到 证实。同时， T G F - p 自 身也可刺激炎性细胞分泌 其他细胞因子， 包括血小板源性生长因子( P D G F ) , I L - 6 , T N F - a 和碱性成纤维细胞生长因子( b F G F ) 等。这些细胞因子 和T G F - p 相 互 影响， 在 肺纤维 化的 过 程中 起一 定的 调 控作用。 多年来， 对T G F - p 在细胞内的S m a d 信号转导通路研究的比 较 透 彻。 越来越多的 研究表明， M A P K通路参与T G F - p 的信号 转导。 体外培养的人支气管上皮细胞中， T G F - 日 能显著增加 户8 M A P K的 磷酸化， 并加剧细胞死亡， 而这些变化能被特异 性M A P K 抑制 剂( b u d e s o n i d e ) 所抑制， 提示T G F - p 加剧细 胞死 亡的作用可能是通过激活p 3 8 M A P K信号通路发挥作用 的 1 8 1 。 血红素氧化酶 - 1 ( H O - 1 ) 是一种应激激活蛋白， 已 证实 其对A 5 4 9 细胞的氧化损伤有保护作用， 对维护内环境的稳定 相 当 重 要 。 T G F -p 是 。1 的 有 效 如 剂 ，且 T G F 'p 能 迅 速 激 活A 5 4 9 细胞中的p 3 8 M A P K信号通路， 提示T G F - p 在调控· H O - 1 表达的过程中， 户8 M A P K信号通路起到了重要的作用。 S e a y 等 1 9 对 大 鼠 主 动 脉 血 管 平 滑 肌 细 胞 ( V S M C ) 的 离 体 实 验 观察中 发现， T G F - p 对V S M C 的 增殖有潜在的抑制作用， 这种 依赖性的 抑制作用能被T G F - p 工 型受体( T p R工 ) 酶的阻断剂 或者p 3 8 MA P K的 特异性抑制剂抑制， 提示户8 M A P K信号通 路参与T G F - p 介导的对V S M C的增殖的抑制作用。然而， T 胆 I 酶的抑制剂能阻断所有的下游通路， 包括S m a d 和 p 3 8 M A P K的 磷酸化， 而p 3 8 M A P K的抑制剂只能选择性抑制 p 3 8 M A P K的活性， 并不影响S m a d 的磷酸化、 转位以 及受体基 因的表达， 说明户8 M A P K和S m a d 通过不同的信号通路对 T G F - p 的作用起调控作用。 5 . 对MM P s / T I MP s 的作用M MP S 是一组锌离子依赖 性蛋白 水解酶家族， 是细胞外基质( E C M) 降解的主要介质， 参 与许多生物学过程， 如胚胎发育、 器官形成和损伤修复。近年 来的 研究表明， N E A P S 的过度表达及其与T I M P s 表达之间的 失衡在高氧肺损伤中扮演着重要角色， 而 M A P K信号转导通 路在M M P s I T I M P s 的表达中发挥重要的调控作用。高氧暴 露 损 伤 肺上 皮细胞、 内 皮细 胞， 甚至导 致基底膜裸露， 同时 增 加E C M的生成， 或者改变 E C M成分的正常表达， 引起 E C M 的沉积， 造成肺组织的破坏。在组织损伤的同时， 机体的抗损 伤性修复也开始进行， 包括 E C M的重建和受损细胞的修复。 1 1 0 8 勃ju 科 椒 翻 落第 2 1 卷 第 ， 期 2 0 0 6 年 8 月J A p p 曰动P e d i a t r , V o l . 2 1 N o . 1 6 , A u g . 2 0 0 6 高氧暴露下， Was 释放增加， 能降解临时沉积的异常E C M, 在 E C M降解过程中 会释放一些具有生物活性的基质分子和 生长因子， 促进正常E C M的合成。若M MP S / T I MP s 表达适 量， E C M的合成与降解趋向平衡， 破坏的E C M被正常的E C M 所代替， E C M重建成功， 反之， M M P S / I ' I M P s 表达失衡， 损伤 向 纤维化 发展。 P a r k 等 2 0 1 观 察了 体外实验中P M A 刺激D 5 4 人成胶质细胞瘤细胞系后， MM P S / T I M P s 的表达与肿瘤扩散 的 情况， 结果显示P M A是通过激活户8 M A P K信号通路， 使 D 5 4 细胞中M M P s / T I M P s 的表达失衡， 造成E C M重建失败， 肿 瘤扩 散。 N e e 等 2 1 1 在体外实验中， 观察了T N F - 。 和I L - 1 俘 对肾近曲小管细胞中 M MP - 9 和T I M P - 1 的调控作用， 发现 T N F - a 能 诱导剂量依赖性M M P - 9 的 表达上调， 而I L - 1 R 对这 种M JV I P - 9 的上调有抑制作用， 并通过对 M A P K s 的免疫印迹 分析提示p 3 8 M A P K信号通路参与上述调节 作用。 三、 p 3 8 MA P K对治疗商权肺损伤的价值 综上所述， 在高氧肺损伤中， p 3 8 M A P K信号通路参与急 性炎症、 氧化应激、 肺纤维化形成等多种病理生理过程， 其活 化和抑制在不同的病理过程的不同时期对肺损伤的发展起着 重要作用。 迄今为止， 户8 M A P K信号通路在高氧肺损伤中的 具体作用机制尚 未完全明了， 这也是需要进一步研究的方面。 并通过研究调节p 3 8 M A P K的活性为临床高氧肺损伤的治疗 提供一个新的思路。 今考文献l 1 何造雄， 林春龙. 缺氧促使鼠 气道平滑肌细胞丝裂原活化蛋白酶表 达 J . 中国现代医学杂志， 2 0 0 5 , 1 5 ( 1 9 ) ; 2 9 3 6 一 2 9 3 7 . 2 H a n J , L e e J D , T o b ia s P S , e t a l . E n d o t o x i n i n d u c e s r a p id p r o t e i n t y ro - s in e p h o s p h o r y l a t io n in 7 0 Z / 3 c e l ls e x p r e s s in g C D 1 4 J . J B i o l Gi e m， 1 9 9 3 , 2 6 8 ( 3 3 ) : 2 5 0 0 9 一 2 5 0 1 4 . 巾 Z a r u b in T , H a n J . A c t i v a t io n a n d s ig n a l in g o f t h e p 3 8 M A P k in a s e p a t h w a y J . C e l l R e s , 2 0 0 5 , 1 5 0) : 1 1 一 1 8 4 C a r t e r Y , L i u G , S t e p h e n s W B , e t a l . H e a t s h o c k p ro t e in ( H S P 7 2 ) a n d p 3 8 M A P K i n v o l v e m e n t i n s u b le t h a l h e m o r r h a g e ( S L H ) 一i n - d u c e d t o l e r a n c e J . J S u r g R e s , 2 0 0 3 , 1 1 1 ( 1 ) : 7 0 一 7 7 . 5 1 H o l l e n b a c h P , N e u m a n n M, V i e t h M, e t a l . I n h ib it io n o f 户8 M A P k in a s e 一a n d R I C K / N F 一 k a p p a B 一 s ig n a l i n g s u p p r e s s e s in fl a m m a t o ry b o w e l d is e a s e J . F a s e b J , 2 0 0 4 , 1 8 ( 1 3 ) : 1 5 5 0 一 1 5 5 2 . 6 S a k la t v a la J . T h e p 3 8 M A P k in a s e p a t h w a y a s a t h e r a p e u t ic t a r g e t in i n fl a m m a t o ry d i s e a s e J . C u r r O p i n P h a r m a c o l , 2 0 0 4 , 4 ( 4 ) : 3 7 2 - 3 7 7 . 7 F r a s c h S C , N ic k J A , F a d o k V A , e t a l . p 3 8 m it o g e n 一 a c t i v a t e d p ro t e i n k in a s e 一 d e p e n d e n t a n d 一in d e p e n d e n t in t r a c e ll u la r s ig n a l t r a n s d u c t io n p a t h w a y s l e a d in g t o a p o p t o s i s in h u m a n n e u t ro p h il s J . J B i o l C h e m， 1 9 9 8 , 2 7 3 ( 1 4 ) : 8 3 8 9 一 8 3 9 7 . 8 C h e n Y , M ia o Z H , D in g J . T h e e m e r g e n t ro le o f p 3 8 M A P K s in t h e r e g u l a t io n o f c e l l c y c l e I . S h e n g L i K e X u e J i n Z h a n , 2 0 0 4 , 3 5 ( 4 ) : 3 1 5一3 2 0 ._。 9 Y e e A S , P a u ls o n E K , Mc D e v it t M A , e t a l . T h e H B P I t r a n s c r i p t io n al r e p r e s s o r a n d t h e p 3 8 M A P k in a s e : U n l ik e ly p a rt n e r s in G l r e g u l a - t io n a n d t u m o r s u p p r e s s io n j . G e n e , 2 0 0 4 , 3 3 6 ( 1 ) :乒 一 1 3 . 1 0 N a g a t a Y , T a k a h a s h i N , D a v i s R J , e t a l . A c t i v a t io n o f p 3 8 M A P k i - n a s e a n d J N K b u t n o t E R K i s r e q u ir e d f o r e r y t h r o p o ie t in 一i n d u c e d e r y t h ro i d d if f e r e n t ia t io n J . B l o o d , 1 9 9 8 , 9 2 ( 6 ) : 1 8 5 9 一 1 8 6 9 . 1 1 1 B i r u k o v K G , J a c o b s o n J R , F lo r e s A A , e t a l . M a g n i t u d e 一 d e p e n d e n t r e g u l a t i o n o f p u lm o n a ry e n d o t h e lia l c e ll b a r r ie r f u n c t i o n场 c y c l i c s t r e t c h J . A m J P h y s i o l L u n g C e l l M o l P h y s io l ， 2 0 0 3 , 2 8 5 ( 4 ) : 7 8 5一7 9 7 . 1 2 1 D e s m a r q u e s t P , C h a d e la r K , C o r ro g e r S , e t a l . E f f e c t o f h y p e ro x ia o n h u m a n m a c ro p h a g e c y t o k in e r e s p o n s e J . R e s p i r M e d ， 1 9 9 8 , 9 2 ( 7 ) : 9 5 1 一 9 6 0 . 1 3 K im J Y , R o J Y . S ig n a l p a t h w a y o f c y t o k i n e s p r o d u c e d b y r e a c t iv e o x y g e n s p e c i e s g e n e r a t e d f r o m p h o r b o l m y r is t a t e a c e t a t e 一 s t im u la t e d FMC一 1 c e ll s J . S c a n d J I m m u n o l , 2 0 0 5 , 6 2 ( l ) : 2 5 一 3 5 . 1 4 K ru p a A , K a t o H , M a t t h a y M A , e t a l . P ro in f la m m a t o ry a c t iv it y o f a n t i 一I L 一 8 a u t o a n t i b o d y : I L 一 8 c o m p l e x e s in a lv e o la r e d e m a fl u i d f ro m p a t ie n t s w it h a c u t e lu n g in j u r y J . A m J P h y s i o l L u n g C e l l Mo l P h y s i o l , 2 0 0 4 , 2 8 6 ( 6 ) : 1 1 0 5 一1 1 1 3 . 1 5 X u G L , Y a o L , Y u S Q , e t a l . E f f e c t o f e p ig a llo c a t e c h in g a ll a t e o n a c u t e l u n g in j u r y i n d u c e d b y o l e i c a c i d i n m ic e J Y a o X u e X u e B a o , 2 0 0 5 , 4 0 ( 3 ) : 2 3 1 一 2 3 5 1 6 C h e n X L , X i a Z F , B e n D F , e t a l . R o l e o f p 3 8 m it o g e n 一a c t i v a t e d p ro t e in k in a s e in l u n g i n j u ry a f t e r b u m t r a u m a J . S h o c k , 2 0 0 3 , 1 9 ( 5 ) : 4 7 5 一 4 7 9 . 1 7 1 F a r iv a r A S , M a c k i n n o n 一 P a t t e r s o n B , W o o l l e y S , e t a l . F R 1 6 7 6 5 3 r e d u c e s o b l i t e r a t i v e a i r w a y d i s e a s e in r a t s J . J H e a r t L u n g T r a n s - p l a n t , 2 0 0 4 , 2 3 ( 8 ) : 9 8 5 一 9 9 2 . 1 8 1 P e la ia G , C u d a G , V a t r e ll a A , e t a l . E f f e c t s o f t r a n s f o r m in g g ro w t h f a c t o r 一 b e t a a n d b u d e s o n id e o n m i t o g e n 一 a c t i v a t e d p ro t e i n k i n a s e a c t iv a t io n a n d a p o p t o s is in a ir w a y e p it h e lia l c e lls J . A m J R e s p i r C e l l Mo t B i o l , 2 0 0 3 , 2 9 ( 1 ) : 1 2 一1 8 . 1 9 1 S e a y U , S e d d in g D , K r ic k S , e t a t . T G F 一 R 一 d e p e n d e n t g r o w t h in - h i b i t io n i n p r im a r y v a s c u l a r s m o o t h m u s c l e c e ll s i s p 3 8 一d e p e n d e n t J . J P h a r r n a c o l E x p T h e r , 2 0 0 5 , 3 1 5 ( 3 ) : 1 0 0 5 一 1 0 1 2 . 2 0 P a r k 树， P a r k I C , H u r J H , e t a l . M o d u la t io n o f , p h o r b o l e s t e r 一 in - d u c e d r e g u la t io n o f m a t r i x m e t a l lo p ro t e m a s e s a n d t i s s u e in h i b i t o r s o f m e t a llo p ro t e i n a s e s b y S B 2 0 3 5 8 0 , a s p e c if ic i n h i b i t o r o f p 3 8 m it o g e n 一 a c t i v a t e d p ro t e in k in a s e J . J N e u ro s u r g , 2 0 0 2 , 9 7 ( 1 ) : 1 1 2一1 1 8 2 1 N e e L E , M c M o r r o w T , C a m p b e l l E , e t a l . T N F 一 a lp h a a n d I L - l b e t a 一m e d i a t e d r e g u l a t i o n o f MMP一9 a n d T I MP一1 i n r e n a l p ro x im a l t u b u l a r c e l l s J . K i d n e y I n t , 2 0 0 4 , 6 6 ( 4 ) : 1 3 7 6 一 1 3 8 6 . ( 本文编辑: 赵金燕! ( 上接第1 0 9 5 页) 2 E n g e l ) .A p ro p o s e d d ia g n o s t ic s c h e m e f o r p e o p le w i t h e p i l e p t ic s e iz u r e s a n d w it h e p i l e p s y : R e p o r t o f t h e I L A E t a s k f o r c e o n c la s s i f i - c a t io n a n d terminology J . E p l i l e p s ia , 2 0 0 1 , 4 2 ( 6 ) : 7 9 6 一 8 0 3 . 3 T r i n k a E , M a r t i n F , L u e f G , e t a l . C h ro n ic e p il e p s y w i t h c o m p l e x p a rt ia l s e iz u r e s is n o t a l w a y s m e d ic a ll y i n t r a c t a b l e 一 a lo n