交感神经调节外周血淋巴细胞再分布的机制.pdf

现代生物医学进展 ， ， w. bio m ed.net. enF 丫 。 少e 朋 加 Mo d e rn B fome 山c ine Z oo8 V 心 L S N o . 7 ·1 3 5 3 · 交感神经调节外周血淋巴细胞再分布的机制 董勇 周敬群 ( 三峡大学仁和医院心内 科 湖北宜昌443000) 摘要: 免疫细胞在机体各部位之间不停地迁 徒， 对于 杭原识别和启动快速有效的免疫应答至关重 要。大童研究表明: 心理和身 体 应激可引 起外周血免疫细胞亚群分布改变， 而交感神经在调节应激引起的外周血淋巴细胞再分布的过程中 扮演了重要角色。 神 经和免疫相互调节机制研究 表明， 交感神经活化时通过释放儿茶酚氛类神经介质， 一方面通过引 起血流动力学改变和时免疫细 胞表面 私附分子表达的调节， 引 起外周血白 细胞分布改变; 另一方面通过诱导淋巴细胞凋亡参与调节 慢性应激时 淋巴细胞数目 下降。 关键词: 交感神经; 淋巴 细胞; 分布 中图 分类号: R33 8 文献标识码: A 文章编号: 1 6 7 3 一 6 2 7 3 ( 2 0 0 8 ) 0 7 一 1 3 5 3 一 0 3 T h e m e c h ani s m s o f s 丫 m P a th e t i c n e rv e inr e gul at i o n o f P e r i P h e r a l l ymP h o c yt e r e d i s tr ib ut i o n 刀 口 N GYO了 ， 2 月 口 U JIJ 呀 q Un 由印 咖 即t ofo 战 bO IOJ 拼R e n b c H()sr咖乙 命以扭的了 此 由 饮竹 动 a 叮乃 勿 吞 成 利J 0 00， 五 勿 a ) A B S T R A C T : The c o n t l n u o usm i gr a t i on o f l m r O u n e c e l l s b e tween the v a n o U bo勿c o m P 田 由 m e n tse n s u r e s th e d e te c ti on o f anti g en a n d P ro m otes c e l lularin t e r a ctio n s ， a n d th e nnmune syst e mtog e n e ra t e a 口 P i d and e ffeCt ivere sP o n s e . b c re as mg evid en c e s u g g e sted th at P s ych o l o gi c aland P h ys i c als 。 e s s o rsc oul d SU b s ta n t ia l lya l ter the d i s tri b ution P a tt e mo f 叹 nj m u n e c e ll s inthe body. S ymP a t h e t icnerve Pl a y s a c r u c ialro leinth e p erip h e ra 1 1 yTnp h 0 c yt e re di s 州 b ut i onin d u c e d bys t r e ss o rs . T h e Prese nts to dyinthe re gul a t in g n e two rkbetwe en th e s 丫 m P athe ticn ervo ussy s t e m ( sNs)an d ln u 力 u n e s y s t e ms h o w edth a t sNS ac ti v a t i onre s u l t e d inthe re le ase ofc atec ho1a 们 。 in es( C A ) . 加 th e one h a n d ， C A s in d u c ed c h a n ge ofp e n P h e ra 1 le ucocytes re di s 们b ut l on 妙 比a n gi ng hem a t o d yna m i c s and邝 g u 】 a t i n g a d b e si on mole cule e x P re ss i ollonth e peri p h e ra 1 1 euc ocyte s u ri 触 c e;onthe o t h e r b a n d ， C As p a rt l c iP a t e d in此 re gUl ation ofdecreas ing of】 ylnP h o- c ytes n u m b erinthe s l ow s tr e s s b y i n d u c ing aP叩to s i s o f l 丫 m P hoc 鸭5 . K 叮w or ds: S ymP athetic n erve;P eriP h e ra 1 1 ymP hoc yte; Redi strib ution C 知 由 。 seL ib m ryC la SS i 6 c ation: R338 D 以 刀 m 。 时 c 冈e : A A 币 c leD: 1 673 芍 2 7 3 ( 2 008 ) 0 7 一 1 3 5 3 刁 3 前言 免疫细胞在淋巴 器官和外周淋巴 组织之间不停地迁徙， 对 于机体维持有效的免疫功能至关重要， 涉及抗原识别、 免疫细 胞活化到发挥免疫效应各个阶段。机体在应激状态下， 免疫系 统的 适应性改变首先表现在外周血淋巴细胞再分布， 进而影响 机体免疫功能。 随着神经一 内分泌· 免 疫调制网 络研究的深入， 现已 经认识到 在应激时机体主 要通过下丘脑一 垂体· 肾上腺轴 ( H P A轴) 和交感神经系统( sNs)发挥免疫调节作用， 而 S N S 在调节免疫细胞分布中起重要作用。 本文就这方面的研究进展 加以综述。 1交感神经影响外周血淋巴 细胞再分布的 证据 心理应激和体育运动能够引起外周血白 细胞分布改变， 不 管在人体还是在哺乳动物， 都已 被反复证实， 这些改变主要表 现在急性应激时循环中的中 性粒细胞、 单核细胞、 和自 然杀伤 细胞( N K ) 的数目 增加。 而淋巴 细胞( 包括T和B 淋巴细胞) 数 作者简介: 董勇( 1 9 7 5 一 ) ， 男， 硕士 研究生， 从事心血管免疫研究。 通讯作者: 董勇， E mail:d o n 留 o n g l 03 t o m .com ， 联系电话: 1 3 3 3 9 7 8 6 9 4 6 ( 收稿日 期: 2 007 一 1 1 一 1 3接受日 期: 2 (X)7 · 1 2 一 3 0 ) 目 的改变和应激的时间和强度相关: 急性应激常导致淋巴 细胞 数目 增加， 而慢性应激则引起T 和B淋巴 数目 均下降11 凡 机体在应激时sNS 和H P A轴均被激活， 交感神经末梢和 肾上腺髓质释放神经介质， 导致血中的儿茶酚氨( C A ， 主要包 括肾上腺素( E ) 和去甲肾上腺素( N E ) ) 和糖皮质激素( G C ) 明 显升高。 传统观点认为主要是G C 介导了 对免疫细胞再分布的 调节作用， 但通过对肾上腺切除的小鼠( 排除了糖皮质激素和 肾 上腺素的 影响) 的研究发现肾上腺切除并不能影响应激时循 环中的中 性粒细胞、 单核细胞、 和自 然杀伤细胞数目 增加， 但可 以阻断淋巴细胞的改变。 提示sNS 介导对外周血白 细胞再分 布的调节， 而G C 则影响了淋巴 细胞的分布闭 。 但药理学研究发 现短时间去甲肾上腺素处理可以引起小鼠淋巴细胞数目 的增 加间 。 而长时间( 1 2 h)肾上腺素刺激则导致淋巴 细胞数减少均 。 而 H araldE n g ler等的研究发现a-肾 上腺素能受体阻断剂酚妥拉 明可以明显地抑制急性应激时外周血中中 性粒细胞的增加， 并 且可以 部分阻 止淋巴 细 胞 数目 的 增加; p 一 肾 上腺素能受 体阻断 剂普奈洛尔则可以完全阻止单核细胞和自 然杀伤细胞数目 增 加间 。 上述研究 证实sNS 在 外周血免 疫细胞分布的 调 节中 扮演 了重要角色。 2交感神经系统调节免疫系统的生理基础 万方数据 ·1 3 5 4 ·现代生物医学进展r 丫 。 少e 88 运 Mode r nB 1 0 加 口 e 山c ine Z oo8 V o 1 . S N o.7 2 . 1 琳巴器官受交感神经纤维的支配 越来越多的证据显示神经系统和免疫系统之间存在功能 上的相互调节， 随着免疫组化技术的发展， 已 经观察到不管是 中枢( 骨髓和胸腺) 还是外周( 脾和淋巴结) 淋巴器官都存在自 主神经( 主要是交感神经) 纤维分布。 一般交感神经结后纤维及 其分支沿血管走行分布于淋巴 器官， 其末梢到达血管平滑肌或 终止于结缔组织内 与各种基质细胞和免疫细胞并列分布。 在结 缔组织中， 交感神经末梢与免疫细胞之间的间隙比 神经突触间 的 还要接近。 也有不 依赖血管丛行走的神经纤维， 它们往往分 布于淋巴器官内T 细胞富聚区和皮质区，而在B细胞较多的 区域如结节区和滤泡区则分布较少。 尤其脾脏， 作为血液中淋巴 细胞聚集的主要场所， 却是一 个主要受交感神经纤维支配的淋巴 器官， 分布于脾脏中的神经 中9 8 % 属于交感神经。 在成熟的 脾脏中， 交感神经丛主要沿脾 动脉行走， 分布于脾小梁和脾窦。 2. 2免疫细胞表面存在肾上腺素能受体 · 交感神经对免疫系统的调节除了影响淋巴器官的血流状 况和其内部微环境而发挥作用外， 还可以直接和淋巴细胞结 合， 调节免疫细胞的 功能， 这种效应是通过免疫细胞表面的肾 上腺素能受 体( AR ) 介导的。 肾 上腺素能受体 有a 和p 两种。 放 射配体研究表明 除了N K细胞和单核细胞表面表达少量al 和 aZ. A R外， 在正常 情况下其它免疫细胞很少表达a . A R 。 但对小 鼠 基因 水平的 研究发现， 淋巴 细胞表达al、 aZ和阶， A R基因门 ， 提示淋巴细胞也表达a . A R 。几乎所有免疫细胞表面都表达 p 户 A R ( 除了T h Z 细胞) ， 主 要为p Z . A R 。 不同 类型的 淋巴 细 胞上 p Z . A R的 数目 和 对C A的 敏感性不同， 对C A最敏感的 是N K 细胞， 其次是T 细 胞和 单核细胞， B细胞虽然表达的p Z 一R的 密度比Th 细胞高， 但其反应性却很低。 3交感神经调节淋巴 细胞分布的 机制 大量证据表明 应激诱导的 免疫细胞再分布很大程度上是 由 交感神经系统活化介导的， 但其调节机制仍不十分清楚。儿 茶酚氨 类神经介质对淋巴细胞分布的影响既涉及直接作用， 也 包含间接机制。 一方面， C A能够直接和免疫细胞表面的A R结 合， 影响免疫细胞表面豁附分子的表达， 调节急性应激时外周 血白细胞分布的改变; 或者通过诱导细胞调亡， 参与慢性应激 时淋巴细胞数目的减少Ino 另一方面， C A可以 作用于心脏的p . A R ， 使心输出 量增 加; 也可以作用于外周血管平滑肌的a . A R ， 使血管收缩， 导致 血压升高， 血流加快， 血液流体剪切力增大， 动员大量边沿化的 淋巴细胞进人血流。 有证据显示， 血液流体剪切力增大能够促 进白 细胞从血管壁分离同 ， 而C A诱导的白细胞赫附能力的下 降可以促进这种效应阴 。 机体在静息状态下， 大量免疫细胞滞留 在血管边沿池 ( 如脾脏) ， 血流的改变将这些细胞重新带人循 环。 荧光标记跟踪实验发现， 外周血增加的N K细胞主要来自 脾脏， 中 性粒细 胞来自 脾脏和骨髓。 C A的这种间接作用也可以 解释急性应激引 起的白 细胞和N K 细胞分布的 改变可以 被A R 阻段剂阻段的事实。 3 . I C A对免疫细胞猫附分子的 调节 勃附分子是一类介导细胞之间或细胞与组织之间砧附的 细胞表面小分子蛋白 质。 表达于 免疫细胞和血管内 皮的一些猫 附分子， 包括L选择素 ( C D 6 2 ) 、 淋巴细胞功能相关抗原一 1 ( C Dlla) 、 细胞间勃附分子一 l( I C A M 一 1 ) 、 血管细胞间勃附分子 一 l( V C A M一 1 ) 、 C D 14等， 直接参与了白 细胞的 迁徙过程。 C D 62 表达于大多数白 细胞表面， 介导白细胞由在血管中流动变为沿 血管壁滚动，也介导静止淋巴细胞向 外周淋巴组织的迁徙。 C D l la表达于所有白 细胞表面， 它存在低或高两种亲和状态， 被激活后呈高亲和状态， 与它的配体( 主要是Ic A M 一 1 、 2 、 3)紧 密结合， 介导白 细胞穿过血管壁向组织迁徙的过程。在应激刺 激下， 外周血C D l la高表达的 淋巴 细胞相对于C D l la低表达 者有显著性增加; c D 62不表达的淋巴 细胞相对于c D 62表达 者有显著性增加11q 。同时， 淋巴 细胞表达C D 62的密度减少， 而 表达C D l la的密 度则明 显增加。 单核细胞和嗜中 性粒细胞表 达c D l la的 密 度 不受影响。 Ic A M . 1 的 密度 也没 有变化。 血清 中 可溶性的C D 62、 IcA M 一 1 、 V C A M 一 1 的水平增加1111 。淋巴细 胞表面的C D 62减少， 血清中可溶性的C D 62增加， 可能是由 于淋巴 细胞表面的C D 62酶切后的 结果11q 。 G 川 b er-oliP itZM等 用去甲肾上腺素刺激小鼠， 24小时后检测了一些与白细胞迁 徙和单核细胞活化有关的 基因的表达， 发现有四组基因( C X . C R4， v C A M 一 1 ， 11 RZ， C D 14) 的 转录 水平呈2 一 8 倍升高11n 。 C 人 与淋巴 细胞表面的p Z . A R 结合， 通过环磷酸 腺昔( c A 加 IP ) 第二 信号途径活化了酶切效应或促进了淋巴细胞表面勃附分子的 表达， 而阶一 AR 阻 断剂能 够抑 制这些效应 1气 3. 2C A对免疫细胞调亡的影响 应激引 起的T 淋巴细胞的变化与白 细胞有很大 不同。 slC r 标记的T 淋巴 细胞分布实验证实: 接受应激刺激的小鼠 脾脏和 淋巴结中5 1 cr标记的T淋巴细胞数目 较未接受刺激者低30 %， 在骨髓中则相反， 前者slcr标记的T 淋巴 细胞数目 明显升 高， 这似乎是一种适应性改变， T 细胞向骨髓迁徙可以刺激骨 髓中的中 性粒细胞释放人血液中11“ 。 淋巴 细胞这种迁徙效应可 以由C C慢性刺激引起Ilq 。 但D u c ro s 在放射标记研究中 发现肾 脏组织的 放射性有明 显增强， 这种放射性来源于死亡的标记细 胞， 其水平超过了 细胞正常死亡的影响lln， 而E n g l er等人观察 到应激可以诱导胸腺和脾脏淋巴 细胞凋亡增加llN， 提示细胞凋 亡参与了对淋巴细胞分布的调节。 胸腺是T 淋巴 细胞成熟和释放人血的 场所， 源源不断地向 外周血输送各种成熟的T 淋巴细胞， 维持着各种T 细胞的动 态平衡。对抗性压力可以导致小鼠胸腺细胞凋亡增加， 改变胸 腺微环境， 影响淋巴细胞成熟和释放， 对外周淋巴细胞数目 起 持续性负 影响， 这种效应是由p Z 一 A R 介导的c A 州 P第二信号 途径活化的 llq 。 用“ A R 激动剂长时间( 1 2h) 刺激小鼠 发现外周 血、 脾脏和淋巴 结中的淋巴细胞的数目 均下降， 在脾脏和淋巴 结中 淋巴细胞调亡增多， 脾脏中 细胞调亡主要集中于白 髓区， 在红髓区 很少均 。 上述事实说明细胞凋亡在慢性应激引起的持 续性淋巴细胞抑制中扮演了重要角色。 3 .3神经肤Y对淋巴细胞再分布的调节 在神经系统和免疫系统相互调节的网 络中， S N S 是一个主 要调节通路。 研究早已 发现， sNS 激活时不仅释放C A ， 还同时 释放神经肤Y ( NPY ) 。 不管是支配中 枢还是外周淋巴 器官的交 感神经纤维中， 其中一些神经纤维末梢的囊泡中就含有N P Y ; 淋巴细胞和外周血单核细胞表面除了 表达A R外， 也表达N r Y 受体。 刊 r y作为一种交感神经递质， 参与了交感神经对免疫细 胞分布的调节。 静脉内注射低剂量的N 甲 Y可以导致外周血中 l g M + 的B 细胞和 活化的N K ( C D 161+ ) 细胞的数目 显著增加1气 万方数据 现代生物医学进展， 八 叨 眠b 加m e d 刀 e t . cu乃 ro 乡 限 .恤Mo d e rn B 1 0 m e d i c ine Z oo8 V b l .8 N o. 7 ·1 3 5 5 · 91 恤 b ri elH H ， 肠 n d e n ” 团 刀 刀 w. A dhes i onmol ecules d ul in g 份势 可 幻 n 即toe x 。 陀 I sc 刀 . C anJ 凡ysi o l P h aj m 山 岭 0 1 ， 1 9 9 8 ， 7 6 : 5 1 2 一 3 【 1 0H 0 n g S ， J o hnso n T A，F 的g N H ， etai . A tt .uat i onofT 一 1抑p h OC声 d em鱿 乡 朋。 on叨 d adb esionmol eC u l e e x p r e ss i onin忱 月 ” n setom 。 玉 . 对 . exereiseinp h y s i c a l l y 示访 d i v id u a l s 明. J A p p l p b y s ioL Z oos， 98 ( 3 ) : 1 0 5 7 芍 3 l lNiel sen H O ， L 帅 叮 g T . 劫叩. di s 加 口 佣几 山 n ins m odu l a t 已 s the e x 户 re s- si onof】 e u c ocyt e and eDd o t h d ial叙 伪 es i onmole c u 】 es闭. 女幼d J L n . 功 u n o l ， 2 (X)4 ， 6()( 4 ) :3 5 6 石 2 1 2 R e hi 刘 边J ， M i l l s PJ， C a rt . r S M， etai . 功n a m i c . x 曰 rC I 邵l e 别 七toan 拍 。 创 姆inc ir c u l at 吨 I C A M. 1 : 几 到 七 “evi d e n cefor 以 b 拍 er gi c m od. u l ationo f Cell “ 场 es i on 月 . B ra i n B e h a v lr 川 叮 u n ， 1 9 9 7 ， 1 1 : 343 一 5 1 1 3Q ru b 盯 o livitZM ， S t e v e n SO n R，ol币 itZW， etai . 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J N e u . mi 山 m u n o l ， 2 0()2 ， 1 3 2 : 2 5 一 3 3 7 J 一挑 压门.且 r. N PY 能影响白 细胞和内皮细胞之间的勃附， 这种效应可能是 由于N 甲 Y增强了白 细胞表面的猫附 分子的亲和力侧 。 N P Y还 可以影响C A 的作用， 低剂量的E 单独使用不会引起明显的 外周血白 细胞分布的改变， 但和NPY联合使用， 则会出 现明显 的白 细胞数目 升高现象; 高剂量的E 单独使用可引起明显的外 周血白 细胞增多， 但和刊 甲 Y联合使用， 则会出 现负调节现象Pll 。 上述现象表明N 尸 Y对淋巴细胞迁徙的影响可能涉及两种途 径: 一是N 甲 Y直接和淋巴细胞作用， 二是和C A相互调节共同 影响淋巴细胞的分布。 综上所述， 交感神经系统在调节心理或身体应激导致的免 疫细胞迁徙和分布的改变中发挥了重要作用， 其机制既涉及 C A与免疫细胞的 直接作用， 也包括C A的间接效应。 这些机制 的阐述， 对于理解感染性疾病和某些心血管疾病的发生过程有 重要意义。 C A直接作用于免疫细胞所涉及的信号转导途径， 尤 其是诱导细胞调亡中的信号转导途径，目 前尚 不十分清楚， 有 待进一步研究。 参考文献 Refe r e n c e s) 【 115 拓 fanski v. S OCi als 。 ssinl a bora t o ryra tS : b 。 而ona l 代 51 月 侧 姆 s and m ” n u n e c e l l di s trib u t i o n闭. 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( 上接第1 3 7 5 页) 16 L aS Se n 节 A，B R，T e ZO n JG， etaLH u lr la . 印 idid 灿a l p ro t e 恤 . dSI ” r m丘 口 c t i o ndl 叮 in gfe n i l 过 at i on: Un 娜 记 a t cn. Bi olR eS ， 2 0()l ，34( 3 4) : 1 6 5 一 1 7 8 7 泊 tt i 几 C 别 盆 e l las ， 。 朗 b e uxF ， etaiPos t. 比 s t iCU 恤5 户 油 m介 m 加t 助d 丘 喊 i l i tyJ.AnimR eP代 心骊， 2 0()4 ， 8 2 一 8 3 : 3 2 1 一 3 9 s1 N 出 山 y- H 肛 洲 泊5 ， R ic k iD g er以 H 改Jc. T w 。 刁 im 即 s ion 日gcle l eC . 加p b o 旧 i c 阳 a lysis ofv eC t o ri ai lyla be leds ul fa 佣p r o te insofb u m an 即 。 m 以 。 加 a l 习 . B io l R 印 r od ， 1 99 7 ， 5 6 ( 3 ) :7 7 1 一 7 8 7 9 长 叩 p l er-H a Dn O K，幻 r c ha O ff C · R od en t eP idi d 卿a l c D N 户 囚 ids n t ifi 曰 by翻 闷 u en c e h o m o lo gyto b 切 旧 anan d 啊inec 0 Un t el p alts 田 · Asi anJ 户 口 山 旧 l 2 0()3 ， 5 ( 4 ) :2 7 7 一 2 8 6 【 1 0 N OI 叙 川EJ， 肠e h 川 坦AB， w e s th 代 幻 k V A，etai · Am a 】 e g 田 i ta l 2 0 21 坛 朗 t 门 甲沈 访 c . d ” b yd叫e ePi t o 沐onb 侧 m anC D 52: 加p l i Catio nsfor 运 助四侃 叨比 鱿 印 t i o n 【 月 . 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