伊贝沙坦对糖尿病大鼠心肌组织葡萄糖转运蛋白4表达的干预研究.pdf

第3 2 卷 2 0 0 8 年第1 0 期 黑龙江医学 H E IL O N GJ n 心GM E D I C A LJ O U R N A L V 0 1 3 2 N o 1 0 O c t 2 0 0 87 4 5 伊贝沙坦对糖尿病大鼠心肌组织葡萄糖转运蛋白4 表达的干预研究 宋默微，赵进军，毕亚艳，陶哓锋 ( 哈尔滨医科大学第一临床医学院心血管外科，黑龙江哈尔滨1 5 0 0 0 1 ) 摘要：目的观察伊贝沙坦对糖尿病大鼠心肌病模型心肌肥大和心肌细胞葡萄糖转运蛋白4 ( G L U T 4 ) 表达的影响。方法将W i s t a r 大鼠随机分为A 组( 健康对照组) 、B 组( 糖尿病对照组) 、C 组( 伊贝沙坦治疗 组) ，D 组( 小剂量胰岛素治疗组) 和E 组( 小剂量胰岛素+ 伊贝沙坦治疗组) 。将B 组、c 组、D 组和E 组大 鼠制成糖尿病模型后，C 组和E 组予以5 0m g ( k g ·d ) - 1 伊贝沙坦灌胃，同时D 组和E 组予以普通胰岛素2 0 uB i d 皮下注射。观察第1 1 周时，大鼠的心体比值( 心脏重量体重的比值) 及相关的血糖变化。免疫组化 方法观察各组大鼠心肌细胞G L U T 4 蛋白表达的情况。结果B 组、c 组、D 组和E 组大鼠心体比值较A 组均明显增高( P o 0 1 ) ，两者都低于糖尿病对照组( P O 0 5 ) 。但在同一血糖水平，伊贝沙坦相对于小剂量胰岛素 有明显上调心肌细胞G L U T 4 蛋白表达的作用( P 0 0 5 ) 。 G L U T 4 蛋白的增多可增加心肌局部组织糖的转运和利用， 降低高血糖所诱导的心肌细胞肥大和心肌间质的纤维化， 改善心肌能量代谢，延缓心肌病变的进展。最近K a c n n a r c z y k 等人发现，心肌组织中的G L U T 4 蛋白不仅可以保证胰 岛素刺激下的摄糖率，还可有效防止心肌细胞的肥大【5 】。 本实验从大体上也证实了这一点：所有建立糖尿病模型的 大鼠1 1 周后，心体比值较健康对照组大鼠均显著升高( P 0 0 5 ) ，而其中应用伊贝沙坦1 0 周的糖尿病大鼠较糖尿病 对照组和小剂量胰岛素组大鼠心体比值明显下降( P 0 0 5 ) ，这表明伊贝沙坦可以拮抗糖尿病早期的心肌细胞肥 大和心脏重量的增加。其可能的作用机制是：可轻度的 降低血糖浓度，在一定程度上纠正局部组织高浓度血糖诱 导的心肌细胞肥大；增加心肌细胞内G L U T 4 蛋白的表达， 改善心肌组织的糖转运和利用，进而防止心肌细胞的肥大； 阻断局部心肌组织A S 1 1 的负性心血管效应，糖尿病时， 心脏交感神经活性增加，激活心肌局部R A S 系统，A 嘴I 水 平增高，促进蛋白质合成和心肌细胞的肥大，并刺激胶原纤 维增生【8 】，引起间质纤维化，心脏重量增加，顺应性变小，诱 导舒张功能障碍，应用伊贝沙坦可阻断这种心肌局部组织 A T l 介导的心肌细胞肥大和间质纤维化；应用A T l 受体拮 抗剂所引起的反馈性咖水平升高会增加对心肌细胞及 组织的A T 2 受体的刺激，增强A T 2 受体的抗生长、抗肥大和 前凋亡效应【9 】，进一步延缓糖尿病心肌肥厚和纤维化的进 程。 另外，实验中发现，伊贝沙坦+ 小剂量胰岛素组大鼠与 伊贝沙坦组大鼠相比心肌细胞G L U T 4 蛋白表达增多( P O 0 5 ) ，血糖和心体比值降低( P 0 0 5 ) 。这说明两者联用 可更为明显降低血糖，增加G L U T 4 蛋白的表达。胰岛素可 加强伊贝沙坦的作用，延缓改善D M 的病程。 综上所述，糖尿病大鼠心肌病变主要是糖利用异常引 起的一系列心肌细胞内生理、生化改变，进而导致心肌组织 的损伤和功能障碍。伊贝沙坦可通过增加糖尿病心肌局部 组织的G L U T 4 蛋白表达，降低血糖浓度，改善心肌组织的糖 利用，抑制搬的心血管调控效应，延缓糖尿病心肌病的 病程进展。小剂量胰岛素虽可降低血糖浓度，但对糖尿病 心肌病变的改善作用却不明显。因而推测，胰岛素主要通 过降低高血糖对心肌细胞的损害作用而防止糖尿病心肌病 变，且此作用具有显著的剂量依赖性。两者的作用机制虽 然不同，但联合用药却可明显加强伊贝沙坦的以上心血管 作用。A R B 类药物是否可作为防治糖尿病早期心肌病变的 有效药物应用于临床，而且A T l 受体拮抗剂和胰岛素的联 合用药是否会更有效的防治糖尿病心肌组织的病变，则有 待更深一步的研究。 参考文献： 【1 P r i v r a t s k yJR ，W o l dLE ，S o w e r sJR ，e ta 1 A T lb l o c k a d ep r e v e n t sg l u c o s e i n d u c e dc a _ r d i a cd y s f u n c t i o ni nv e n t r i c u l a r m y o c y t e s ：r o l eo ft h eA T lr e c e p t o ra n dN A D P Ho x i d a s e ( J H y p e r - t e n s i o n ，2 0 0 3 ，4 2 ( 2 ) ：2 0 6 1 2 L 2 C h a r tP ，W o n gKL ，L i uIM ，e t 越A n t i h y p e r g l y c e m i c a c t o no fa n g i o t e n s i n r e c e p t o r 卸t a g u n i s t ，v a l s a r t a n ，i n s t r e p t o z o - t o e i n i n d u c e dd i a b e t i cr a t s J H y p e r t e n s i o n ，2 0 0 3 ，2 1 ( 4 ) ：7 6 1 9 3 T h o m p s o nEW S t r u c t u r a lm a n i f e s t a t i o no fD i a b e t i c c a r d i o m y o p a t h yi nt h er a ta n di t sr e v e r s a lb yi n s u l i nt r e a t m e n t J A m JA n a t ，1 9 8 8 ，1 8 2 ：2 7 0 2 8 2 4 3S c h a r m w e l lCM ，S c h n e p p e n h e i mM ，P e r i n g sS ，e ta 1 L e f t v e n t r i c u l a rd i a s t o l i cd y s f u n c t i o n 鹊a ne a r l ym a n i f e s t a t i o no fd i a b e t i c c a r d i o m y o p a t h y J C a r d i o l o g y 2 0 0 2 ，9 8 ( 1 2 ) ：3 3 9 5 K a c z m a r c z y kSJ ，A n d r i k o p o u l o sS ，e ta 1 T h r e s h o l de l - f e e t so fg l u c o s et r a n s p o r t e r 一4 ( G L U T 4 ) d e f i c i e n c yo nc a r d i a cg l u o A ) $ eu p t a k ea n dd e v e l o p m e n to fh y p e r t r o p h y J JM o lE n d o c r i n o l ， 2 0 0 3 ，3 1 ( 3 ) ：4 4 9 4 5 9 【6 ) U p h u e 8I ，K o l t e rT ，G o u l dB ，e ta 1 F a i l u r eo fi n s u l i n r e g u l a t e dr e c i p i e n to ft h ed u ( ：o s et r a n s p o r t e rG L U T 4 i nc a r d i a cm i l s · c l eo fo b e s ez u c k e rr a t si sa s s o c i a t e dw i t ha l t e r a t i o n so fs m a l lm o l e c u l a r m a s sG T P b i n d i n gp r o t e i n s J B i o c h e mJ ，1 9 9 5 ，3 1 1 ：1 6 1 7 ) G m yM0 ，L o n gCS ，K a l i n y a kJE ，e t 甜A n g i o t e n s i nI s t i m u l a t e sc a r d i a cm y o c y t eh y p e r t r o p h yv i ap a r a e r i n er e l e a s eo fT G F 一8 1a n de n d o t h e l i n 一1f r o mf i b r o b l a s t s J C a r d i o v a s cR e s ，1 9 9 8 ， 4 0 ：3 5 2 8 3 K a w a n oH ，D oYS ，K a w a n oY ，e ta 1 A n g i o t e n s i n h a s m u l t i p l ep r o f i b r o f i ce f f e c t si nh u m a nc a r d i a cf i b r o b l a s t s J C i r c l l l a f i o n ，2 0 0 0 ，1 0 1 ( 1 0 ) ：11 3 0 11 3 7 9 3 S e n b o n m a t s uT ，l e h i h a r aS ，P r i c eEJ r ，e t 以E v i d e n c e f o ra n g i o t e n s i n1 1 t y p e2r e c e p t o r - m e d i a t e dc a r d i a cm y o c y t ee l l - - l a r g e m e n td u r i n gi nv i v op m s s a r eo v e r l o a d J JC l i nI n v e s t ，2 0 0 0 ， 1 0 6 ( 3 ) ：R 2 5 一R 2 9 ( 编辑：谢忠艳) ( 收稿E t 期：2 0 0 8 0 7 2 7 ) 万方数据