中、重度银屑病的联合疗法.pdf

1 9 6临床皮肤科杂志2 0 0 5 年3 4 卷第3 期 J C l i n D e r m a t o l , M a r c h 2 0 0 5 , V o l .3 4 , N o .3 继 续 医学 教 育 中、 重度银屑病的联合疗法 C o mb i n a t i o n t r e a t me n t i n t h e p a t i e n t s w i t h mi d r a n g e o r s e v e r e 顾有守 G U Y o u - s h o u ( 广东 省 皮肤 性病防 治中 心， 广东 广州 5 1 0 5 0 0 ) 摘 要介绍应用系 统性药物、 外用药及光疗等治疗方法联合治疗中、 重度银屑病， 阐 述了 各种联合疗法的 优、 缺点。大部分 联合治疗方法具有增加疗效、 减少不良 反应及可减少各种药物剂量的作用， 对于顽固 性银屑病患者尤为适用。 关键词银屑病; 联合疗法 中图 分类号R 7 5 8 . 6 3 文献标识码A 文 章编号1 0 0 0 - 4 9 6 3 ( 2 0 0 5 ) 0 3 - 0 1 9 6 - 0 3 根据银屑病皮损的面积占 体表面积的大小， 美国国 家银屑 病基金会将银屑病分为: 轻度， 即受累 皮损面积1 0 % a 。 在作上 述分型时， 也应考虑皮损所造成的 伤残度， 如发生在手、 足部的 银屑病， 受累范围 虽小， 但仍被列为重度银屑病。 对于中、 重度银屑病的治疗， 要达到和维持皮损的缓解可 能比较困难， 在治疗时既需要有迅速起效的药物， 也需要有长 期维持疗效的药物。目 前在各种常用的治疗中， 用单一方法治 疗往往存在疗效不甚满意或疗效与安全性呈反比的现象。 为了 提高本病的疗效和减少不良 反应， 对中、 重度银屑病往往需要 用联合疗法治疗， 据A L - S u w a r d a n 等对2 2 例患者的分析， 用单 一疗法治疗时， 皮损的清除率仅为2 % - 8 6 %， 而联合治疗则高 达3 9 % 一 1 0 0 % 治疗， 然后再改用安全的药物维持。 其方法包括: 皮损清除 期， 用强有力和作用快的 药物如环抱素， 常用最大的 有效量; 过渡期， 用耐受性好、 安全的药物维持， 如阿维A ， 此时将强有力 的 药物逐渐减量; 维持期， 此期仅用维持药物( 必要时可加用 P U V A或U V B ) o 1 联合治疗的方案 目 前可用于中、 重度银屑病的联合治疗中作全身治疗的第 一线药物( 或疗法) 有阿维A 、 补骨脂素长波紫外线( P U V A ) 、 甲 氨蝶吟( M T X ) 、 中波紫外线( U V B ) 和环抱素， 第二线药物有V, 脉、 柳氮磺胺毗uQ ( S A S P ) 和6 一 硫鸟f吟; 外用药包括卡泊三 醇、 他扎罗汀、 地葱酚、 焦油和糖皮质激素等; 此外， 新型免疫抑 制剂: 如他克莫司、 霉酚酸醋以及新型生物制剂近来也已加人 到中、 重度银屑病的联合治疗中来。 对中、 重度银屑病的联合治 疗主要有以下几种方案。 1 . 1常 规的 联 合 治 疗( c o n v e n t i o n a l c o m b i n a t io n t h e r a p y ) 1 9 9 4 年由M e n t e : 提出， 将两种或两种以上的药物 ( 或方 法) 同时应用， 具有协同或补充作用， 并使每种药物均应用最小 剂量， 以减少毒性。 1 .2 交替治疗( r o t a t io n a l t h e r a p y ) 最初于1 9 9 3 年由W e i n s t e i n 和W h i t e 提出， 患者先用一种 药物( 或方法) 单一治疗， 以 后转换成另一种药物( 或方法) 单一 治疗， 以减少各种药物总的累积剂量， 从而防止不良 反应的发 生。常用的有U V B 加焦油、 P U V A , M T X 、 阿维A和环抱素等的 交替。 1 .3 序贯治疗( s e q u e n t i a l t h e r a p y ) 1 9 9 9 年由K o 。 提出， 其方法为最初用尽可能有效和快速的 2 联合治疗的种类 2 . 1 阿维A和光疗 阿维A是美国 食品与药品管理局( F D A ) 批准的系统治疗 银屑病的3 种第一线药物( 另两种为M T X和环抱素) 中最安全 的一种， 尤其是考虑到患者需长期服用时尤为合适， 它仅有的 可能因累积造成的危险为播散性特发性骨骼肥厚综合征和轻 度骨质疏松， 但发生率很低。 同时应用阿维A和U V B 或P U V A被称为r e U V B 或r e P U - V A 。 阿维A可增加患者对光疗的敏感性， 减少光疗的量和治疗 时间; 联用也可减少阿 维A的 用量( 单用时需) 5 0 m 圳， 而联用 时仅需 1 0 - 2 5 发的皮肤癌。 2 . 1 . 1 r e i 1 VB m g / d ) ， 联用的另一个好处是可预防光疗可能诱 U V B 是一种最简单和最方便的光疗方法， 最常 收稿日 期: 2 0 0 4 - 0 8 - 0 2 ; 修回日 期: 2 0 0 4 - 0 9 - 2 3 用于对外用药物治疗产生抵抗的 严重患者。 用r e U V B 时， 小剂 量阿 维A ( 1 0 - 2 5 m g / d ) 应先于U V B 治疗前2 周时应用。 R u z i c k a 的对照研究发现， 用r e U V B 可使银屑病皮损和面积严重程度评 分( P A S I ) 记分减少7 9 %， 而单用U V B 仅减少3 5 % . r e U V B 对中、 重度银屑病是最安全的疗法之一， 不会产生长期的不良反应， 即 使短期的不良 反应如脱发、 唇炎和光敏等也极少发生。由于 阿维A可使角质层变薄， 为避免光毒反应的发生， 在联用治疗 的早期U V B 剂量应减少5 0 % 0 2 . 1 .2 r e P U V A P U V A治疗银屑病比U V B 更有效， 尤其是作 为长期维持治疗时， 但没有U V B 安全， 患者患皮肤癌， 特别是 鳞状细胞癌的危险性较大， 且P U V A 不良 反应也更多， 如口 服 补骨脂素可产生胃 肠反应。 P U V A还可引起光敏， 治疗时需作眼 的防护， 疗后2 4 h 应避光， 长期照射可形成色素沉着等。 r e P U V A 疗法应在P U V A治疗前1 - 2 周时开始口 服小剂量阿维A ， 以增 加P U V A治疗的效果和安全性。 有对照研究结果显示， 经1 0 周 观察， r e P U V A 组皮损完全缓解率为9 4 %， 而单用P U V A组仅为 6 5 % 。 在应用r e U V B 或r e P U V A 治疗时 无需作严格的 监视， 但最 好每年能行眼科和皮肤癌的检查。 万方数据 临床皮肤科杂志2 0 0 5 年3 4 卷第3 期 J C l i n D e r m a t o l , M a r c h 2 0 0 5 , V o l .3 4 , N o .31 9 7 2 . 1 .3 阿维A和P U V A 浴( 或外用P U V A霜) 即用补骨脂素 浴( 按每升浴水中 含补骨脂素0 .5 - - 1 .0 m g 计算) ， 或外用0 . 1 % 乙 醇和霜剂等代替口 服以防止胃 肠道毒性， 因外用补骨脂素的全 身吸收率很低， 其引起光敏后消退相对较快， 致癌的可能性比 P U V A低。 M u c h e n k e r g e r 等用此法治疗4 例严重的银屑病， 经 3 - 5 周治疗后， 所有患者均达到临床和组织学上的缓解( 改善 率 9 0 %) a 2 . 1 .4 阿维A 和窄谱U V B ( N B - U V B ) 后者为波长3 1 1 n m的 U V B ， 治疗银屑病比 广谱U V B 更有效( 与P U V A同样有效或稍 逊) ， 其皮肤癌发生的 危险较P U V A 小。 它比P U V A 更简单、 更 安全、 更价廉和耐受性更好。 N B - U V B 无需治疗后行眼保护， 可 用于孕妇和儿童。用维A酸和N B - U V B 联合治疗的初步结果 显示缓解率非常高， 且可减少光疗剂量， 但复发率亦较高。 2 . 2 M T X和光疗 2 .2 . 1 M T X和U V B 两者具有协同作用， 联用可减少各自的 用 量， 从而 减少累 积 量。 一般M T X 每 周1 5 m g 加U V B 每 周3 次， 待皮损清除后， M T X逐渐停用， 单用U V B 维持治疗， 平均7 周 皮损可缓解。此方法的缺点为U V B 仅能暂时消除皮损和停用 M T X可导致皮损反跳。 2 .2 .2 M T X和P U V A 此方法的优点为可明显减少U V A的总 量和只需最小剂量维持治疗。 缺点为可增加鳞状细胞癌的发生 率。此疗法可短期用于曾经P U V A治疗无效的患者。 2 . 3 环抱素和U V B 对于某些对治疗有抵抗的特殊病例， 短期联合应用可获成 功。但因有增加鳞状细胞癌发生的危险和抑制免疫功能， 一般 情况下应视为禁忌。 2 .4 联合光疗 2 .4 . 1 U V B和P U V A 对严重患者联合应用比单用其中一种 能更快地清除皮损。 联用能显著减少总的U V B累积量。 但因此 方法较新， 故长期应用是否会发生严重的不良 反应尚 待观察。 2 .4 .2 N B - U V B 和P U V A浴( 或P U V A霜) 可避免口 服补骨 脂素的缺点和使U V B 达到最大疗效， 使U V B 累积剂量明显地 降低。自 身对照研究已 证实其疗效比 单用P U V A要好。 2 .5 U V B 和外用药 2 . 5 . 1 U V B 和外用卡泊三醇 至少已有2 个临床研究证实， 用 U V B 和卡泊三醇联合治疗比用U V B和赋形剂更好。卡泊三醇 应在照射U V B 2 h 前应用， 以防止发生烧灼感， 且注意不要涂 得太厚， 以 免影响U V B 的吸收。 2 .5 .2 U V B 和他扎罗汀两者合用能增加各自 的疗效， 仅有少 数患者可产生轻度的 维A酸皮炎。 外用他扎罗汀， 每周3 次， 因 2 周即可造成表皮角质层变薄， 故U V B的用量至少应减少1 / 3 , 以免造成灼伤。 N B - U V B 和他扎罗汀联用同样比 单用N B - U V B 效果好。他扎罗汀的不良 反应发生率约为2 3 %， 表现为轻度皮 肤刺激， 如暂时性皮肤红斑和 烧灼感。 2 .5 .3 U V B 和焦油( 或地葱酚) 两者联用始于2 0 世纪2 0 年 代的G o e c k e r m a n 疗法， 焦油和U V B目 前仍为治疗银屑病最有 效的 方法之一， 但因 治疗费时， 污染较重和价格昂贵， 故应用已 减少。目 前已 用U V B 和地蕙酚短程接触疗法替代， 即 短时间 接 触高浓度的 地葱酚( 浓度从1 % - 1 0 % ， 时间 从1 5 - 6 0 m i n ) 加U - V B 照射， 此方法的优点为治疗时间短、 费用少和不良 反应发生 率低。 2 .5 .4 U V B 和外用糖皮质激素目 前认为两者联用无优点， 外 用糖皮质激素不能减少U V B 照射量， 反而可使缓解期缩短。 2 . 6 P U V A和外用药 2 . 6 . 1 P U V A和卡泊三醇合用可以改善银屑病对P U V A治疗 的反应， 减少U V A照射单次剂量和照射次数， 从而减少U V A 的累积剂量， 最终能减少致癌等U V A不良 反应的发生。 应注意 卡泊三醇外用应在U V A 照射后， 若在照射前使用， 则P U V A可 使卡泊三醇失活。 2 .6 . 2 P U V A和他扎罗汀目 前仅有少数文献报道证实， 在 P U V A 治疗前外用他扎罗汀可以 增加P U V A的 疗效， 如合用则 P U V A量应至少减少 1 / 3 0 2 .6 . 3 P U V A 和 焦 油( 或 地 蕙 酚)此 方 法尚 未 被 广 泛 地 应 用， 但 M o r i s o n 等发现用此方 法治疗银屑 病比 单用P U V A 起效更快。 2 .6 .4 P U V A 和外用糖皮质激素 对此疗法的价值有争议， 有 些学者认为合用可使疾病缓解期缩短; 而另一些学者认为合用 可使皮损的消除更快， U V A用量减少， 但不会缩短缓解期。 2 .7 系统联合用药 2 .7 . 1 阿 维A和M T X 两者均对肝脏有损伤， 阿维A 能引起 肝酶升高， M T X 可致肝硬化， 故只 有当 阿维A 或M T X 单用 效果 不满意时才考虑联合应用。 在阿维A 疗法中 加用M T X ， 以 加速 银屑病的缓解， 但一旦缓解出现即应停用， 在合用时必须定期 检测肝酶、 白 细胞和血小板。 2 .7 .2 阿维A和环抱素合用的优点是阿维A能防止环饱素 引起的肿瘤或癌前期病变， 但两者均可增加患者血清胆固醇和 三酞甘油水平， 故只能短期联合应用， 治疗期间应密切监测血 脂变化。这两种药也可作序贯治疗， 即先用环抱素控制银屑病 病情， 再加用阿维A ， 此时将环抱素逐渐减量直至停用， 最后仅 用阿维A 作长时间维持治疗。 具体方法为: 治疗的第 1 个月用 环 抱素5 m g / ( k g “ d ) ， 第2 - 3 个月 维持用 环饱素， 最大 量为5 m g / ( k g - d ) ， 同时加用阿维A ， 从2 5 m g / d 开始， 逐渐加大至最大耐 受剂量， 第4 - 7 个月逐渐减少环抱素剂量至1 m g / ( k g - d ) , 7 个 月后仅用阿维A 维持治疗( 必要时可加用U V B 或P U V A ) a 2 .7 . 3 M T X和环饱素 两种药物联用是治疗银屑病性关节炎 最有效的方法之一， 同时又能有效地控制银屑病( 尤其是脓疙 性银屑病) ， 各自 的 用 量均 很 小， M T X 为 每 周7 .51 5 .0 m g ， 环 抱素 为3 m g / ( k g - d ) ， 效果好而不良 反应小。 应用足量的环抱素和 M T X 交替疗法( 每种药用几个月) 是另一种联合用药方法， 可避 免肾毒性、 高血压和肝毒性， 因这两种药的半衰期均较短， 故在 一种药停用 1 周后即能转换为另一种药。 虽然交替疗法比 单用 M T X费 用昂 贵， 但如单用M T X治愈银屑病所需的时间却需增 加一倍。 2 .7 .4 M T X和S A S P 两种药合用治疗关节病性银屑病起效 快， 停药后可延长缓解期和减少复发率。 2 . 8 系 统用药和 局部用药 2 . 8 . 1 阿维A和卡泊三醇 可减少阿维A剂量及增加疗效。 2 . 8 .2 阿维A和外用糖皮质激素阿维A和糖皮质激素联用 效果较好。 4 0 %以 上的患者在皮损缓解后用维持量治疗能保持 长期缓解。 2 . 8 .3 环抱素和卡泊三醇G r o s s m a n 发现用小剂量环抱素加 外用卡泊三醇能使5 0 % 的患者病情缓解， 而单用环抱素者缓解 率 仅为1 1 . 8 % 0 万方数据 1 9 8临床皮肤科杂志2 0 0 5 年3 4 卷第3 期 J C l i n D e r m a t o l , M a r c h 2 0 0 5 , V o l .3 4 , N o . 3 2 .9 其他 有效的 联合治疗 2 .9 . 1 他扎罗汀和外用糖皮质激素能增加疗效和避免维A 酸皮炎的发生， 并可使缓解期延长。 2 .9 .2 环抱素和短期外用地葱酚有文献报道证实两药联用 比 单用环抱素效果好。 2 .9 .3 阿维A和经脉已有文献报道两种药物联用治疗顽固 性掌M脓f9性银屑病。 2 .9 .4 环 抱素 和 霉酚 酸 酷 当 用 环 抱素 治 疗 银屑 病达到 疗 效， 至撤药阶段时， 或当 环抱素量减小时可加用霉酚酸醋以预防反 跳发生。 2 .9 .5 环抱素和经脉用小剂量环抱素和轻脉联用短程治疗 银屑病有效。 K i r b y 等治疗8 例严重而顽固的 患者获得成功。 因 经脉也通过肾脏排泄， 故长期应用要注意肾 损伤， 合用也有引 起骨髓毒性的可能。 2 .9 .6 环抱素和6 一 硫鸟嗓吟由于嗦吟类似物6 一 硫鸟嚓吟经 肝脏甲 基化而代谢， 故联用时应监测肝功能。 2 . 1 0 生物制剂的 联合应用 用联合疗法治疗中、 重度银屑病， 其安全性问题仍未解决， 往往效果最快和最有效者不良 反应也最多。 近年来的研究已证 实， 银屑病的发病与免疫功能异常有明显关系， 故在该病的治 疗领域中出 现了不少应用抗细胞因 子的抗体来治疗。 主要的药 物 有英利昔 单克隆 抗体( i n fl i x im a b ) 和 依那西 普( e t a n e r c e p t ) ， 另 外还有阿法 赛特( a l e f a c e p t ) 及依法利珠单抗( e f a l i z u m a b ) 等， 均 显示治疗中、 重度银屑病有效。 已 有文献报道， 依那西普分别与前述的M T X 、 环抱素、 阿维 A 、 卡泊三醇和阿维A加经脉联用， 治疗6 例顽固性严重型银屑 病获得了成功， 每例患者P A S I 评分均明显下降而毒性不增加， 关节病性银屑病患者的关节症状亦有所减轻。 3 联合治疗的禁忌证 3 . 1 轻脉和M T X或硫哇嗓吟 因三者均能抑制骨髓， 故应避免联合应用。 3 . 2 环抱素和P U V A 可明 显增加发生鳞状细胞癌的危险， 且合用时为使病情缓 解所需U V A剂量和复发频率及严重程度要比 用r e P U V A高， 但 有些患者先用环抱素治疗， 然后转换成P U V A治疗可获得成 功， 故用交替疗法( 不同时应用) 时并非禁忌证。 参考文献 L e b w o h l M , M e n t e r A , K o o J , e t a l . C o m b i n a t i o n t h e r a p y t o t r e a t m o d e r a t e t o s e v e r e p s o ri a s i s 口 . J A m A c a d D e r m a t o l , 2 0 0 4 , 5 0 ( 3 ) :4 1 6 - 4 3 0 . L e b w o h l M , A l i S . T r e a t m e n t o f p s o ri a s i s . P a r t 2 . S y s t e m i c t h e r - a p i e s J . J A m A c a d D e r m a t o l , 2 0 0 1 , 4 5 ( 5 ) : 6 4 9 - 6 6 4 . T o r r a s H , A l i a g a A , L o p e z - E s t e b a r a n z J L , e t a l . A c o m b i n a t i o n t h e r a p y o f c a l c i p o t ri o l c r e a m a n d P U V A r e d u c e s t h e U V A d o s e a n d i m p r o v e s t h e r e s p o n s e o f p s o ri a s i s v u l g a ri s J . J D e r m a t o l o g T r e a t , 2 0 0 4 , 1 5 ( 2 ) : 9 8 - 1 0 3 . G r u n d m a n n - K o l l m a n n M , L u d w i g R , Z o l l n e r T M , e t a l . N a r r o w - b a n d U V B a n d c r e a m p s o r a l e n - U V A c o m b i n a t i o n t h e r a p y f o r p l a q u e - t y p e P s o ri a s i s J . J A m A c a d D e r m a t o l , 2 0 0 4 , 5 0 ( 5 ) : 7 3 4 - 7 3 9 . K o o J , L e e E , L e e C S , e t a l . P s o ri a s i s J . J A m A c a d D e r m a t o l , 2 0 0 4 , 5 0 ( 4 ) : 6 1 3 - 6 2 2 . 思考题 1 . 用联合疗法治疗中、 重度银屑病有哪些优点? 2 . 中、 重度银屑病的联合疗法有哪几种? 3 . 哪几种药物( 或方法) 的联合是治疗本病的禁忌证? UT Y SCI E NCE 2 0 0 4 年本刊继续医学教育试卷总结 本刊于2 0 0 4 年第1 1 期上刊出了2 0 0 4 年 临床皮肤科杂志 继续医学教育考试卷， 这些考题均是从本刊 2 0 0 4 年1 - 1 1 期上“ 继续医学教育” 栏目 刊出的文章所附思考题中选出的。本次编辑部申 请到的继续教育项目 名称为“ 皮肤性病学进展” ， 项目 编号为2 0 0 3 - 3 2 - 0 4 - 1 2 - 0 0 4 。截至2 0 0 5 年1 月1 0日 止， 陆续收到来自 全国各 地读者的答题卡7 3 4 份。 7 3 4 名学员的职称及学历结构分别为: 住院医师2 3 2 人， 主治医师3 2 1 人， 副主任医师 1 0 7 人， 主任医师7 人， 其他6 7 人。 博士生9 人， 硕士生4 5 人， 大学本科2 9 7 人， 大专生2 7 7 人， 中专生1 0 6 人。 经过阅 卷我们发现， 大多数考生答卷均非常 认真， 正确率也很高， 获9 0 分以 上的 学员共有2 7 2 名， 8 08 9 分3 4 6 名， 7 07 9 分9 1 名， 6 06 9 分2 2 名， 6 0 分以下的仅3 名。 凡答题及 格者均可获得江苏省I 类学分6 分( 学分证书均已 寄出 ) 。 经评比， 共有1 0 名学员获优秀奖， 他们 将获得由宝洁公司赞助赠寄的2 0 0 6 年1 - 1 2 期 临床皮肤科杂志 。现将获奖名单公布如下。 张成勤( 山东省莱钢集团有限公司医院皮肤性病科) ， 常红梅( 重庆江陵医院皮肤科) ， 易炳安( 四川省安岳 县人民医院皮肤科) ， 刘家凤( 浙江绍兴博爱医院皮肤科) ， 金豫峰( 河南省安阳市第三人民医院皮肤科) ， 赵春 华( 浙江省荣军医院皮肤科) ， 侯茹( 山东省烟台市中医医院皮肤科) ， 张英午( 河南省西峡县人民医院皮肤科) ， 晏小文( 四川省西南兵工成都医院皮肤性病科) ， 包为政( 江苏大学附属人民医院皮肤科) 。 万方数据