含1,2,4-三唑硫醚单元的喹唑啉类衍生物 的合成及抗真菌活性研究 毕业论文.doc

分类号：O626.4 密 级： 论文编号：201301030168 贵 州 大 学2013届硕士研究生学位论文 含1,2,4-三唑硫醚单元的喹唑啉类衍生物 的合成及抗真菌活性研究 学科专业： 有 机 化 学 研究方向： 有 机 合 成 化 学 中国贵州贵阳2013年6月目录摘要IABSTRACTII缩略词列表III前言1第一章 文献综述21.1 喹唑啉衍生物的合成和生物活性研究进展21.1.1 具有杀菌活性的喹唑啉衍生物21.1.2 具有其它生物活性的喹唑啉衍生物71.2 1,2,4-三唑衍生物的合成和生物活性研究进展151.2.1 具有抗菌活性的1,2,4-三唑类化合物161.2.2 具有其他生物活性的1,2,4-三唑类化合物201.3 硫醚类衍生物的合成和生物活性研究进展231.3.1 具有抗菌活性的硫醚类化合物231.3.2 具有其他生物活性的硫醚类化合物251.4 含席夫碱类化合物的合成和生物活性研究进展261.4.1 具有抗菌活性的席夫碱类化合物261.4.2 具有其他生物活性的席夫碱类化合物26第二章 含1,2,4-三唑席夫碱的新型喹唑啉类化合物的合成及其抗真菌活性的研究282.1 设计思想282.2 目标化合物AaAn的合成路线282.3 仪器和试剂282.4 中间体的合成292.4.1 喹唑啉-4-酮(A1)的合成292.4.2 4-氯喹唑啉(A2)的合成292.4.3 1,3-二氨基硫脲(A3)的合成292.4.4 3-甲基-4-氨基-1,2,4-三唑硫酮(A4)的合成292.4.5 1,2,4-三唑希夫碱(A5)的合成292.5 目标化合物4-(3-甲基-4-氨基席夫碱-1,2,4-三唑-5-硫醚基)喹唑啉(AaAn)的合成292.6 目标化合物的图谱解析322.7 目标化合物的抗菌活性测试322.7.1 抗菌活性测试方法322.7.2 抗菌活性测试结果32第三章 含1,2,4-三唑硫醚的新型喹唑啉酮类化合物的合成及其抗真菌活性研究343.1 设计思想343.2 目标化合物BaBj的合成路线343.3 仪器和试剂343.4 中间体的合成343.4.1 2-甲基-4H-苯并d1,3噁嗪-4-酮(B1)的合成343.4.2 2-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-三唑)喹唑啉-4-酮(B2)的合成343.5 目标化合物2-甲基-3-3-甲基-5-(取代苯基)巯亚甲基-1,2,4-三唑喹唑啉-4-酮BaBj的合成(以Ba为例)353.6 目标化合物的图谱解析373.7目标化合物的抗菌活性测试373.7.1 抗菌活性测试方法373.7.2 抗菌活性测试结果37第四章 结论384.1 结果384.2 创新点384.3 不足之处38参考文献39致谢46附录47附表48附图49论文原创性声明及使用授权的声明55摘要喹唑啉和1,2,4-三唑都是含氮的杂环类化合物，在农药和医药领域得到了广泛的应用。而联杂环化合物的合成及生物活性研究已成为当前绿色农药的一个重要发展方向。为了获得更具修饰潜力的农药先导化合物，我们采用活性单元拼接法将1,2,4-三唑与喹唑啉进行拼接，分别合成了含1,2,4-三唑席夫碱的喹唑啉类化合物(AaAn)以及含1,2,4-三唑硫醚的喹唑啉酮类化合物(BaBj)。通过IR，1H NMR，MS和元素分析对目标化合物进行了结构表征。初步生物活性测试结果表明，在50 g/mL浓度下，部分化合物表现出一定的抑菌活性。例如，化合物Ah对辣椒枯萎菌和苹果腐烂菌的抑制率分别为71%和72%；化合物Ak对苹果腐烂菌的抑制率为68%；化合物An对辣椒枯萎病菌的抑制率为63%，化合物Ba对小麦赤霉菌的抑制率为40%，化合物Be对水稻纹枯菌的抑制率为35%。关键词：喹唑啉；1,2,4-三唑；合成；抗真菌活性ABSTRACTBoth quinazoline and triazole are nitrogen-containing heterocyclic compounds, they are widely used in pesticide and pharmaceutical fields. Synthesis and biological activity associated heterocyclic compounds has become an new direction for the development of green pesticides. In order to development some potential pesticide lead compounds, we synthesis quinazoline derivatives containing 1,2,4-triazol schiff-base unit(AaAn) and quinazolinone derivatives containing 1,2,4-triazolyl-thioether unit. The structures of target compounds were fully characterized by IR, 1H NMR, MS and elemental analysis. The preliminary bioassay showed that some compounds possessed certain fungicidal activities at the concentration of 50 g/mL. The inhibition rates of compound Ah against F. oxysporium, C. mandshurica were 71% and 72%; compound Ak against C. mandshurica was 68%; compound An against F. oxysporium was 63%; compound Ba against G. zeae was40%; compound Be against P. sasakii was 40%.Keywords: quinazoline;1,2,4-triazole; synthesis; fungicidal activity缩略词列表英文缩写英文名称中文名称13C NMR13C Nuclear Magnetic Resonance 核磁共振碳谱1H NMR1H Nuclear Magnetic Resonance 核磁共振氢谱MSMass Spectrometry质谱IRInfra-red Spectrum红外光谱TLCThin layer Chromatography薄层层析THFTetrahydrofuran四氢呋喃TMSTetramethylsilane四甲基硅烷DMFN, N-dimethylformamideN, N-二甲基甲酰胺DMSODimethyl Sulfoxide二甲亚砜G. zeaeGibberella zeae小麦赤霉菌F. oxysporiumFusarium oxysporium辣椒枯萎菌P. infestansPhytophthora infestans马铃薯晚疫菌P. sasakiiPellicularia sasakii水稻纹枯菌C. manshuricaCytospora mandshurica苹果腐烂菌R. solaniRhizoctonia solani半夏立枯菌IC5050% Inhibiting Concentration50%抑制浓度LC5050% Lethal Concentration致死中浓度MICMinimum Inhibitory Concentration最小抑菌浓度CMVCucumber Mosaic Virus黄瓜花叶病毒TMVTobacco Mosaic Virus烟草花叶病毒MTTMicroculture Tetrazolium噻唑兰比色法EGFREpidermal Growth Factor Receptor表皮生长因子受体56前言杂环化合物广泛存在于自然界，与生物学有关的重要化合物多数为杂环化合物，例如核酸、某些维生素、抗生素、激素、色素和生物碱等。此外，人类在天然产物的基础上进行结构修饰合成了多种多样具有各种生物活性的杂环化合物，在医药和农药领域有着广泛的应用，因此，杂环化合物的研究与应用长期以来都是国内外专家和学者的研究热点。喹唑啉是一类含氮的稠杂环化合物，在农药和医药领域有着广泛的应用，如杀菌1-2、抗癌3-4等。近年来，国内外相继成功开发了含喹唑啉结构单元的药物，如杀菌剂氟喹唑，高效杀螨剂喹螨醚，抗癌药物吉非替尼等。目前该类化合物的新药创制已经成为药物领域的研究热点之一。三唑类化合物也相继被报道具有多种药理活性，如抗菌5，杀虫6，植物调节7等活性，特别是以三唑酮、三唑醇为代表的三唑类杀菌剂。同时硫醚类化合物也具有广谱的生物活性，如抗菌、抗癌、植物调节等。上市的硫醚了化合物有硫醚沙星和嘧草硫醚等。对于席夫碱类化合物，席夫碱基团通过碳-氮双键(-C=N-)上的氮原子作为给体与金属配位。由于席夫碱及其配合物的广谱作用，故关于这类化合物的研究也成为了近半个世纪的研究热点。据报道，氨基酸类、缩氨脲类、缩胺类、杂环类、腙类希夫碱及其配合物具有抑菌、抗肿瘤、抗病毒等独特药用效果。联杂环化合物的合成及生物活性研究已成为当前绿色农药的一个重要发展方向。本课题组以邻氨基苯甲酸为原料合成了系列含吡唑环的喹唑啉类化合物，采用室内生长速率法对它们的抑菌活性进行测试，结果表明N-3-(4-喹唑啉基)氨基-1H-吡唑-4-甲酰基-4-甲氧基苯甲醛腙对小麦赤霉菌和苹果腐烂菌的抑制率与对照药剂噁霉灵相当，化合物N-3-(4-喹唑啉基)氨基-1H-吡唑-4-甲酰基-2,3-二氯苯甲醛腙对小麦赤霉菌的抑制率则高于噁霉灵。根据国内外对新型农药的创制理念，本文将1,2,4-三唑与喹唑啉进行拼接，经两条路线设计合成了含1,2,4-三唑席夫碱的喹唑啉类化合物、含1,2,4-三唑硫醚的喹唑啉酮类化合物共24个。并对所合成的化合物进行了抗菌活性测试，其中部分化合物具有较好的抗菌活性。这为进一步的农药先导化合物的发现和新药创制奠定了一定的基础。第一章 文献综述近年来，喹唑啉、1,2,4-三唑、硫醚和席夫碱类化合物在农药和医药领域不断受到研究者的重视，它们的合成方法及生物活性研究不断报道出来，得到国内外广大学者的关注。本论文分别对近年来喹唑啉、1,2,4-三唑、硫醚以及席夫碱类衍生物的合成及生物活性的研究进展进行了分类综述。1.1 喹唑啉衍生物的合成和生物活性研究进展上世纪末期，喹唑啉类化合物在农药和医药领域的应用引起了人们的极大兴趣，喹唑啉类药物相继商品化。如：杀菌剂氟喹唑(Fluquinconazole)，其作用机理是甾醇甲基化抑制剂，破坏和阻止病菌的细胞膜重要组成成分麦角醇的生物合成，导致细胞膜不能形成，使病菌死亡。对由白粉病菌、链核盘菌、尾孢霉菌等真菌引起的病害均有良好的防治效果。抗癌药物吉非替尼(Gefitinib)，它是一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂，对于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可防碍肿瘤的生长，转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。主要用于治疗既往受过化学治疗和不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。杀螨剂喹螨醚(Fenazaquin)，主要是通过触杀作用于昆虫细胞的线粒体和染色体组I，占据辅酶Q的结合点。对柑橘树，苹果树红蜘蛛有较好的防治效果，持续期长，对天敌安全。至今喹唑啉的研究仍然是国内外的研究热点，尤其是其抗癌作用方面的研究。1.1.1 具有杀菌活性的喹唑啉衍生物2003年Nasr等8以取代4-氯喹唑啉为原料合成了系列咪唑并三唑并喹唑啉的稠杂环化合物1和2，并对目标化合物进行了体外抗细菌活性测试，结果表明部分化合物具有很好的抗菌活性，其中化合物2对金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、大肠埃希氏菌、阴沟肠杆菌的IC50值分别为0.13, 0.06, 0.02和0.02 g/mL，均优于对照药物环丙沙星。化合物1和2的结构Structure of compounds 1 and 22004年丁明武等9以膦亚胺和芳基异氰酸酯为原料，经氮杂Wittig反应得到碳二亚胺，再与醇在醇钠催化下合成了12个未见报道的2-烷氧基喹唑啉酮衍生物。生物活性测试结果表明，在50 mg/L浓度下，部分化合物有一定的抑菌活性，其中化合物3对水稻纹枯菌的抑制率达89.0%。图I-1 化合物3的合成路线Figure I-1 Synthesis of compound 3 2004年Sona等10合成了一系列具有抗菌活性的喹唑啉类衍生物，其中化合物4对大肠杆菌、浓绿杆菌、金黄色葡萄球菌及枯草杆菌的MIC值分别为5、100、10、1 mg/L，而化合物5对大肠杆菌的MIC值与对照药物氨苄西林相当。化合物4和5的结构Structure of compounds 4 and 52006年Ouyang等11以取代邻氨基苯甲酸为原料合成了系列喹唑啉-4-酮类化合物，初步活性测试表明，在50 g/mL浓度下，大部分化合物具有一定的抗真菌活性，其中化合物6对棉花枯萎病菌、苹果腐烂菌及小麦赤霉病菌的抑制率分别为47.2%、50.3%、40.9%，与对照药物恶霉灵相当。 2009年Pande等12以邻氨基苯甲酸和取代异硫氰酸苯酯为起始原料，合成了三个系列喹唑啉并三嗪及喹唑啉并三唑类化合物，并对目标化合物的抗菌活性进行了研究。抗菌活性测试结果表明部分化合物具有很好的抑制活性，其中化合物7和8对大肠杆菌、浓绿杆菌、肺炎念球菌及枯草芽孢杆菌的MIC值分别为：1.56、3.17、6.25、3.12和3.12、3.12、1.56、6.25 g/L，其抗菌活性优于对照药物环丙沙星。化合物68的结构Structure of compounds 682009年Panneerselvam等13以邻氨基苯甲酸为原料，经溴代合成3,5-二溴邻氨基苯甲酸，再与苯甲酰氯反应生成主要中间体2-苯基-6,8-二溴苯并噁嗪酮，最后经肼解、席夫碱反合成了系列具有抗菌活性的喹唑啉类化合物并对目标化合物的抗菌活性进行了研究，抗菌活性测试表明部分化合物具有较好的抗菌活性，其中化合物9对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄糖球菌、微球菌、蜡状芽孢杆菌、大肠杆菌、浓绿杆菌、肺炎克雷白杆菌、黑曲菌和曲霉菌的MIC值分别为18.9、19.1、18.8、21.7、18.2、19.3、16.7、8.6、10.1 g/L。 图I-2 化合物9的合成路线Figure I-2 Synthesis of compound 9 2009年Rohini等14报道了单双-6-芳基苯并咪唑1,2-c喹唑啉类化合物的合成及抗菌活性，结果表明化合物1013的抗菌活性均优于对照药物氨苄西林和酮康唑。其中化合物13对金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、化脓性链球菌、鼠伤寒沙门菌、大肠杆菌、克雷伯氏肺炎杆菌、黑曲霉菌、白色念珠菌和绿色木霉菌的MIC值依次为2.5、10.0、5.0、5.0、2.5、5.0、2.5、2.5、5.0。化合物1013的结构Structure of compounds 10132010年Rohini等15以邻氨基苯乙酮及苯腙为原料合成了关键中间体2-(2-氨基苯基)吲哚，再与醛反应生成系列席夫碱化合物，最后经高锰酸钾氧化得到系列结构新颖的喹唑啉并杂环类化合物并对目标化合物进行了抗菌活性研究，其中化合物1417对金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、化脓性连球菌的MIC值为5-20 g/L，优于对照药物氨苄西林和酮康唑。图I-3 化合物1417的合成路线Figure I-3 Synthesis of compounds 14172010年Chandrika等16通过“点击化学”方法合成了一系列含三氮唑的喹唑啉衍生物并进行了抗菌活性测试，活性测试结果表明部分化合物具有较好的抗菌活性，其中化合物18和19对枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、绿脓杆菌及大肠杆菌的MIC值分别为18.70、9.38、9.38、75.00、37.50、37.50、9.38、9.38、75.00、37.50 g/L。 化合物18和19的结构Structure of compounds 18 and 192010年Mohamed等17以取代苯并噁嗪酮为原料合成了系列含酰腙，噻唑啉，噁二唑或者吡唑等活性官能团的喹唑啉酮类化合物，并对目标化合物进行了抗细菌及抗真菌活性测试，抗菌活性测试表明，化合物20对大肠杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、单核细胞增生李斯特菌、 金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌及蜡状芽胞杆菌的MIC值分别为1.56、3.13、1.56、25.00、25.00、25.00 g/L。而化合物21则具有很好的抗真菌活性，其对白色念珠菌和黄曲霉菌的MIC值分别为0.78和0.09 g/L。 化合物20和21的结构Structure of compounds 20 and 212010年Patel等18以取代邻氨基苯甲酸及酰氯为原料合成关键中间体苯并噁嗪酮(1)，以对氨基苯甲酸及取代苯甲酰腙为原料合成关键中间体3-(4-氨基苯基)-5-取代苯基噁二唑(2)，最后将噁二唑与取代苯并噁嗪酮进行拼接，合成了含噁二唑单元的新型喹唑啉酮类化合物，抗菌活性表明，化合物2227的抗细菌活性与对照药物氨苄西林相当，化合物27对白色念珠菌的抑制活性显著高于对照药物灰黄霉。图I-3 化合物2227的合成路线Figure I-3 Synthesis of compound 22272011年高元磊等19以4-氯喹唑啉、3-氨基-4-吡唑甲酸已酯及芳醛为原料合成了13个新型的腙类化合物，初步抑菌活性测试表明，在50 g/mL浓度下，化合物28对小麦赤霉病菌及苹果腐烂病菌的抑制率分别为49%和54%与恶霉灵活性相当，化合物29对小麦赤霉病菌的抑制率为63%。化合物28和29的结构Structure of compounds 28 and 291.1.2 具有其它生物活性的喹唑啉衍生物2001年Tsou等20将丁基酰胺、巴豆酰胺或甲基丙烯酰胺引入到喹唑啉的6位，合成了系列表皮生长因子受体及人类生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，抗肿瘤活性活性测试结果表明，大部分化合物具有较好的抑制效果，其中化合物30对人基底癌细胞的的IC50值为0.094 M。2004年刘刚等21合成了3个喹唑啉类化合物，生物活性测试结果表明，该系列化合物都表现出一定的生物活性，在药剂浓度为500 mg/L 时，化合物33对孢子的抑制率可达到56. 07 %，初步的体外活性试验表明，在20 mg/mL浓度下，化合31对前列腺癌细胞的酪氨酸磷酸化抑制活性达到100 %。 化合物3033的结构Structure of compounds 30332005年Ballard等22在喹唑啉的4位和5位进行了结构修饰，合成了结构新颖的喹唑啉类化合物，并对目标化合物进行了抗肿瘤活性研究，结果表明大部分化合物对表皮生长因子受体erbB2具有较好的选择性，其中化合物34对erbB2及EGFR的IC50值分别为0.002和0.140 M。2007年Liu等23合成了6,7,8-三甲氧基-4-芳氨基喹唑啉衍生物，生物活性测试表明，化合物35和36对前列腺癌细胞、人表皮癌细胞、乳腺癌细胞、胃癌细胞的IC50值为5.8-9.8 M，优于对照物4-(3-溴苯氨基)-6,7-双甲氧喹唑啉。 化合物3436的结构Structure of compounds 3436 2009年Chen等24合成了系列含2,4-二氨基的喹唑啉衍生物，并研究了目标化合物对连环蛋白和T细胞因子4的抑制活性及构效关系。结果表明化合物37表现出良好的细胞效应，代谢稳定性及良好的口服利用度。2009年Cha等25以吉非替尼等EGFR抑制剂为先导化合物，对喹唑啉的4、6及7位进行了结构修饰，合成了系列酪氨酸激酶抑制剂，其中化合物38和39对表皮生长因子受体Her-1及Her-2的IC50值分别为13、42和9、18 nM，优于对照药物拉帕替尼和埃罗替尼。化合物3739的结构Structure of compounds 37 392009年Chandregowd等26对喹唑啉的4位和6位进行修饰，用不同杂环与喹唑啉的6位进行拼接，将芳胺引入到喹唑啉的4位，合成了系列4-氨基类喹唑啉衍生物并对其进行了体外抗肿瘤活性测试研究，其中化合物40和41对人表皮癌细胞的IC50值为3.5-5 nM，优于对照药物吉非替尼。化合物40和41的结构Structure of compounds 40 and 412009年Zhang等27以4-氯-6-氨基-7-氟喹唑啉、取代苯胺及醛为原料合成了系列2,3-二取代-8-氨基咪唑并喹唑啉类化合物42，并研究了目标化合物对肺癌细胞、白血病细胞、前列腺癌细胞、乳腺癌细胞的抑制活性，结果表明大部分化合物具有好的抗肿瘤活性，尤其是对人肺癌细胞。图I-4 化合物42的合成路线Figure I-4 Synthesis of compound 42 2010年Cai等28合成了系列末端为羟肟酸类的喹唑啉类衍生物，部分化合物具有好的抗癌活性，其中化合物43对组蛋白去乙酰化酶、表皮生长因子受体、原癌基因人类表皮生长因子受体的IC50值分别为4.4，2.4和15.7 nM，明显高于对照药物诶诺替尼和拉帕替尼。图I-5 化合物43的合成路线Figure I-5 Synthesis of compound 43 2010年Wu等29以吉非替尼为模板，对喹唑啉的6位和7位进行了修饰，合成了两个系列的喹唑啉类化合物，抗癌活性测试表明大部分化合物对癌细胞生长具有较好的抑制活性，可促使体外细胞凋亡和抑制体内癌细胞的形成。其中化合物44和45的抗癌活性最为突出，其对人胰腺癌细胞、胰腺癌细胞、前列腺癌细胞、前列腺癌细胞、人肺癌细胞及大细胞癌细胞的IC50值分别为3.69、7.27、6.55，6.68、8.518、13.52和 2.63、7.50、5.32、2.71、4.14，6.53 uM明显优于对照药物吉非替尼和诶诺替尼。 化合物44和45的结构Structure of compounds 44 and 452010年Pawar等30在喹唑啉的4位引入芳基，再对喹唑啉的6位和7位进行了结构修饰，合成了系列对EGFR具有较好抑制活性的喹唑啉类化合物，其中化合物46及47对EGFR-WT和EGFR-Leu858Arg的IC50(nM)值均小于1，与对照药物埃罗替尼活性相当。化合物46和47的结构Structure of compounds 46 and 472010年刘鹰翔等31为了寻找高效，低毒的抗白血病药物，以白血病药物JANEX-1为先导物，分别以2-氨基-4-硝基苯甲酸和2-氨基-5-硝基苯甲酸为原料，经Niementowski反应，分别生成6-硝基喹唑啉-4-酮和7-硝基喹唑啉，再经胺化，铁粉还原及缩合等步骤，设计合成了8个未见文献报道的喹唑啉类化合物，采用MTT法筛选化合物的体外抗肿瘤活性，抗肿瘤活性结果表明，化合物4850对人慢性粒细胞白血病细胞系的抑制活性高于JANEX-1。 化合物JANEX-1、4850的结构Structure of compounds JANEX-1、48 50 2011年Marvania等32合成了系列喹唑啉类化合物并对其抗癌活性进行了研究，抗肿瘤活性测试结果表明部分化合物具有很好的生物活性，其中化合物51和52对乳腺癌和前列腺癌的抑制率为54-75%，且毒副作用较小(体重改变5-7%)。 化合物51和52的结构Structure of compounds 51 and 52 2011年Li等33将二硫代氨基甲酸与4-氨基喹唑啉进行拼接，合成了系列EGFR抑制剂，并采用MTT法研究了目标化合物对人体癌细胞抑制活性。其中化合物53和54对人乳腺癌细胞、乳腺癌细胞、结肠癌细胞的IC50值分别为3.84、3.57、20.20和6.35、2.99、18.04 M。 化合物53和54的结构Structure of compounds 53 and 542011年Noolvi等34将呋喃环引入到喹唑啉的2位，并对反应的机理及目标化合物的抗肿瘤活性进行了研究，结果表明部分化合物对受试的肿瘤细胞具有较好的抑制活性，其中化合物55对卵巢癌细胞及人肺癌细胞的GI50值分别为1.82和2.14 uM。化合物55的结构Structure of compounds 55 2011年He等35合成了系列含酰基硫脲的喹唑啉类化合物56及57，并对目标化合物进行了抗癌活性及构效关系研究，生物活性测试结果表明，大部分化合物都具有较好的抗癌活性，其IC50值小于10 uM，优于对照药物5-氟尿嘧啶。对于该系列化合物，在喹唑啉的6位及7位引入甲氧基时其活性反而降低，在芳环上含有其他取代基时，活性也有所降低。 图I-6 化合物56和57的合成路线Figure I-6 Synthesis of compounds 56 and 571996年黄润秋等36以喹螨醚为先导化合物，用肟醚代替喹唑啉4-位的乙氧基，合成了系列4-芳基肟醚基喹唑啉类化合物，生物活性测试结果表明，该系列化合物没有杀螨活性，但部分化合物具有较好的抗TMV，其中化合物5861对TMV的抑制活性分别为46%、50%、60%、65%，高于对照药剂2,4-二氧六氢-1,3,5-三嗪的抑制活性。 化合物5861的结构Structure of compounds 58612010年Kumar等37合成了一列喹唑啉酮类化合物，并对其进行了抗病毒活性研究，抗病毒活性测试结果表明所有目标化合物均有一定的抗病毒活性，其中化合物62对副流感病毒-3、呼肠孤病毒-1、辛德毕斯病毒、柯萨奇病毒B4、蓬托罗病毒的EC50值分别为1.0、1.0、0.8、15.0、1.0 g/mL。2008年高兴文等38以邻氨基苯甲酸为原料，经醋酐酰化闭环得2-甲基苯并噁嗪-4-酮，水合肼回流合成2-甲基-3-氨基-4(3H)-喹唑啉酮，在无水乙醇中与芳醛反应得4(3H)-喹唑啉酮类席夫碱。采用半叶法对目标化合物进行TMV活性测试，结果表明，在500 mg/L浓度下大部分化合物具有良好的TMV活性，其中化合物63的抑制率分别为51.5%，与商品药物宁南霉素相当。图I-8 化合物62和63的合成路线Figure I-8 Synthesis of compounds 62 and 632007年EI-Azab等39合成了系列喹唑啉类化合物，并对目标化合物的抗肿瘤及抗抽搐活性进行了研究，结果表明部分化合物具有较好的抗抽搐活性，其中化合物6466对戊四唑引发的抽搐的ED50值分别为0.70，0.40，0.41 mmol/kg，优于对照药物安眠酮和丙戊酸。化合物6466的结构Structure of compounds 64 66 2007年Alagarsamy等40以邻氨基苯甲酸甲酯为原料，经甲基化，肼解，闭环等合成了系列结构新颖的喹唑啉类化合物，并对目标化合物进行了抗高血压活性测试，生物活性测试结果表明，所有化合物均有较好降压效果，其中化合物67降压活性明显高于对照药物哌唑嗪。2009年Madapa等41合成了系列喹唑啉的脲类化合物，并对目标化合物进行了抗痢疾活性研究，结果表明，在64个化合物中有16个对氯喹敏感的恶性疟原虫的MIC值为0.25 g/mL，其中化合物68的IC50值为2.27 ng/mL，与对照药物氯喹活性相当。化合物67和68的结构Structure of compounds 67 and 681.2 1,2,4-三唑衍生物的合成和生物活性研究进展1,2,4-三唑也是一类具有广谱生物活性的化合物，被应用于杀菌，杀虫和除草等。例如已商品化杀菌剂三唑酮(Triadimefon)，其主要是通过抑制病菌麦角街醇的合成，从而抑制菌丝生长和孢子形成。三唑醇对锈病、白粉病和黑穗病有特效，对玉米、高粱等黑穗病、玉米圆斑病具有较好的防治效果。抗病毒药物三唑核苷(Tribavirin)，是通过抑制肌苷酸-5-磷酸脱氢酶，阻断肌苷酸转化为鸟苷酸，从而抑制病毒的RNA和DNA合成，对DNA病毒和RNA病毒均有抑制复制作用，用于防治流感、副流感、甲、乙、丙型肝炎、麻疹、腮腺炎、水痘、单纯疱疹、带状疱疹、病毒性眼角膜炎、疱疹性口腔炎、小儿腺病毒肺炎。1.2.1 具有抗菌活性的1,2,4-三唑类化合物2006年胡国强等42将取代1,2,4-三唑巯醇与1,2-二溴乙烷缩合后得到系列中间体，再与胡椒醛缩合得相应的双席夫碱化合物。体外抑菌活性测试结果表明，在质量分数为0.01%浓度下，69和70对金黄色葡萄球菌具有很强的抑制活性，而席夫碱衍生物71除对大肠杆菌表现较强的抑制活性外，对金黄色葡萄球菌也表现出明显的抑菌活性。化合物6971的结构Structures of compounds 69712008年孙晓红等43以水合肼、二硫化碳及脂肪族酸为原料，首先合成了5-烷基-4-氨基-2,4-二氢-1,2,4-三唑-3-硫酮，然后与取代芳香醛反应合成了1,2,4-三唑硫酮席夫碱化合物。初步生物活性测试结果表明，部分化合物对某些菌种有很好的抑制效果，其中72对所受试菌马铃薯干腐病、番茄早疫病、烟草赤星病、小麦赤霉病及西瓜枯萎病的EC50值均远小于1 mg/L，低于对照药剂三唑酮。图I-7 化合物72的合成路线Figure I-7 Synthesis of compound 722008年孙晓红等44通过二氨基硫脲与乙酸反应得到3-甲基-4-氨基-1,2,4-三唑-5-硫酮，然后以醋酸为反应溶剂和催化剂，使之与取代芳香醛反应，合成了三唑硫酮类席夫碱化合物，并对这些化合物进行了初步生物活性测试，结果表明大部分化合物具有较好的抑菌活性，其中化合物7375对番茄早疫病和西瓜枯萎病有很好的抑制效果，优于对照药剂三唑酮。化合物7375的结构Structures of compounds 73752008年Kaplanckl等45以吲哚乙酸与二氨基硫脲为原料，在熔融条件下闭环得到4-氨基-5-硫酮-1H-1,2,4-三唑硫酮-3-吲哚重要中间体，与取代苯甲醛反应得到1,2,4-三唑硫酮席夫碱吲哚衍生物76。生物活性测试结果表明，大部分化合物对藤黄微球菌、蜡状芽孢杆菌、普通变形杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、白色念珠菌、光滑念珠菌均具有一定的抑制活性。图I-8 化合物76的合成路线Figure I-8 Synthesis of compound 762009年Isloor等46在前期的研究工作上，将三唑和吡唑进行结构拼接，合成了系列新型的三唑硫酮席夫碱类化合物，并对目标化合物进行了抗菌活性研究，结果表明大部分化合物具有较好的抗菌活性。其中化合物77和78对白色念珠菌及铜绿假单胞菌的MIC50值为3 g/mL，对金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌及大肠杆菌的MIC50值为6 g/mL，优于对照药物呋喃西林。 图I-9 化合物77和78的合成路线Figure I-9 Synthesis of compounds 77 and 782009年Almajan等5合成了系列1,2,4-三唑硫酮类化合物，并对目标化合物的抗菌活性进行了研究，结果表明部分化合物对受试菌种具有较好的抑制活性，其中化合物79对枯草芽孢杆菌的MIC值为64 g/L，与对照药物氯霉素活性相当，化合物80对鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌的MIC50值分别为128和256 mg/mL。化合物79和80的结构Structure of compounds 79 and 802010年Wang等47通过曼尼希反应合成了一系列三唑硫酮席夫碱化合物，并对目标化合物的抗菌活性进行了研究，结果表明部分目标化合物的杀菌活性好于商品化药物烯酰吗啉，其中化合物81和82对丝瓜霜霉病的抑制率分别为96.9%和84.9%。化合物81和82的结构Structures of compounds 81 and 822010年Parmar等48以苯甲酰氯为起始原料合成了两个系列的含三唑的酰胺类化合物，并对目标化合物进行了抗菌活性测试，结果表明系列A中部分化合物表现出较好的抗菌活性，其中化合物83对大肠杆菌、浓绿杆菌和金黄色葡萄球菌的MIC值分别为50、100和125g/mL，化合物84对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的MIC均为62.5 g/mL。系列B的抗菌活性普遍较差。 化合物83、84和B的结构S