糖皮质激素治疗肾小球疾病的优化选择.ppt
,会 议 日 程,14：00-14：10 公司介绍Video及开场 14：10-14：40 争议共鸣探讨肾小球疾病治疗中激素的规范化使用 14：40-15：10 平衡获益如何更好的优化糖皮质激素治疗方案 15：10-15：40 应对之策如何应对/避免糖皮质激素临床副作用 15：40-16：20 讨论环节 1 ：何种肾小球疾病患者可以进行针-片序贯治疗？ 2： 激素治疗肾小球疾病患者，在减量期间需要关注哪些问题？ 16：20-16：30 总结,讲者：,糖皮质激素治疗肾小球疾病的优化选择,平衡获益,糖皮质激素在肾脏疾病中的应用： 诱导治疗与维持治疗,Application of GCs in Nephrotic Diseases: Induction treatment and maintenance treatment,糖皮质激素在肾脏疾病中的应用,糖皮质激素治疗肾脏疾病的专家共识 ,肾脏疾病,肾小球疾病,肾小管-间质疾病,肾移植排异反应,原发性,继发性,微小病变肾病(MCD) 局灶节段性肾小球硬化(FSGS) 膜性肾病(MN) 膜增生性肾炎(MPGN) IgA 肾病和系膜增殖性肾炎(MsPGN) 新月体肾炎,狼疮性肾炎(LN) 系统性血管炎(SV)：如 MPA，WG 其它：干燥综合征、类风湿性关节炎、紫癜性肾炎等,特发性间质性肾炎 系统性红斑狼疮 干燥综合征 药物相关,以下疾病所致小管间质性肾炎,免疫抑制剂治疗是预防和治疗排异反应的主要措施，也是移植肾长期存活的 关键,糖皮质激素的应用原则,缓解前 诱导治疗*,强的松1-1.5/kg/d或美卓乐0.8-1.2/kg，8-12周,减量期（缓解后）,每2周减去当前剂量的5-10%，减至20mg/d缓慢减量2-4周减至10mg/d ，16-18周,维持期,10mg/d，维持6-12月,起始足量（Sufficient）,缓慢减量（Slow-Reduce）,长期治疗（Long-term）,糖皮质激素治疗：SSL,甲强龙：500-1000mg/d ×3天；间隔3-5天后给药，2-3个疗程,冲击治疗*,仅部分疾病需要 冲击治疗*,*冲击治疗用于以下疾病的急性期或进展期：急进性肾炎；重症狼疮性肾炎；重症过敏性紫癜肾炎，小血管炎（IgA肾病治疗尚不明确） *成人MCD糖皮质激素疗效较儿童略差，可适当延长足量激素治疗的疗程（最多不超过12-16周）,糖皮质激素在肾脏疾病中的冲击治疗,急进性肾炎 重症狼疮性肾炎 重症过敏性紫癜肾炎 血管炎 5. IgA 肾病（病理提示为IgAN-新月体肾炎类型）,冲击治疗可用以下疾病阶段的治疗,甲强龙的冲击治疗方案：,治疗期,500-1000mg/d,3 day,间歇期,3-5 day,治疗期,500-1000mg/d,3 day,糖皮质激素治疗肾脏疾病的专家共识 ,间歇期,3-5 day,治疗期,3 day,500-1000mg/d,糖皮质激素在肾脏疾病中的长期治疗减少复发,在一个对6项肾病综合征的Meta 分析中显示，患者的长期治疗能够减少患者的复发风险 (RR = 1.382 (SE 0.215) 0.133 duration (SE 0.048); r2 = 0.66; p = 0.05) 1,1. Elisabeth M Hodson, John F Knight, Narelle S Willis, Jonathan C Craig,Corticosteroid therapy in nephrotic syndrome: a meta-analysis of randomised controlled trials .Arch Dis Child 2000;83:4551,12-24月期间患者的复发风险%,患者的激素治疗疗程/月,Relation between the risk of relapse by 1224 months and the duration,糖皮质激素治疗中面临的挑战,Challenges of GCs Therapy in Nepherotic Diseases,挑战1：肾脏疾病的快速进展和高免疫状态,急进性肾小球肾炎伴随着免疫过度状态1,急性肾小球肾炎患者肾脏功能快速丢失，治疗窗更窄2-3,1.W. KLINE BOLTON, DONALD J. Kidney International, Vol. 32 (1987), pp. 869876 2. Leib BS, Restivo C, Paulus HE. Am J Med 1979;67:9417. 3. Andrassy K, Kosten S, Waldherr R. Nephron 1991;59:20612.,Fig. 1. Same field of a biopsy stained for cytotoxic/ suppressor T-cells in A and helper/inducer T-cells in B. Positive cells are stained dark brown and have pale blue nuclei, while negative cells have only pale blue nuclear staining.,Fig. 3. Photomicrograph illustrating cells stained with pan T-cell antiserum. Numerous T-cells are present in the interstitium, in the periglomerular cuff, within the crescent, and capillary tuft.,挑战 2 激素过度的抗炎作用所产生的HPA轴的抑制,长效糖皮质激素应用后患者的正常HPA轴生物节律被打乱,正常的内生皮质激素节律,地塞米松隔日应用下患者的皮质激素的分泌节律,Delespesse et al. Corticotherapy,地塞米松,挑战 3 肾脏疾病维持治疗中存在蛋白尿“反弹”风险,低龄儿童和发病阶段患者的低血浆蛋白水平是导致复发的危险因素1 一项针对121位患者的467次复发的研究，复发更多的发生在泼尼松（龙）低剂量治疗阶段2,Takeda A, Matsutani H, Niimura F, Ohgushi H (1996) Risk factors for relapse in childhood nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 10:740741 Takeda A, Matsutani H, Niimura F, Ohgushi H (2001) Prediction of subsequent relapse in children with steroid-sensitive nephrotic synd. Pediatr Nephrol (2001) 16:888893,泼尼松龙的当前治疗剂量,患者疾病复发次数/次,0 mg/kg,0-0.25,0.25-0.5,0.5 mg/kg 没有数据,200,150,100,50,导致蛋白尿“反弹”的药物因素1： 泼尼松低剂量状态下的血药浓度衰减,泼尼松的非线性蛋白结合率给低浓度下的游离浓度带来不确定性1 游离状态的激素是与胞浆受体结合发挥基因组效应的有效部分,1.Shashank R,et al J Clin Pharmacol: 1997；916-925,1 5 9 13 17 21 25 29 33 37 41 45 49 53 57 61 65 69 73 77,80 70 60 50 40 30 20 10 0,Prednisolone,游离的活性GC/%,20mg/d 是患者在减量过程中容易出现反跳的治疗浓度,泼尼松的给药剂量/mg,导致蛋白尿“反弹”的药物因素2： 长期应用泼尼松龙，清除率的改变,1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 40 43 46 49 52 55 58 61 64 67 70 73 76 79,0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0,Prednisolone,时间(天),药物清除百分比%,由于酶的激活，泼尼松龙的代谢和清除随着用药时间的延长而增加，降低了体内有效浓度和免疫抑制作用强度1,1.J Clin Pharmacol October 1, 1997 vol. 37 no. 10 916-925,挑战 4 盐皮质激素作用下患者的血压挑战,慢性肾脏疾病中高血压是主要的临床表现之一,高血红蛋白（Hb） 高血压 血尿 蛋白尿 肾脏功能（BUN、Cr、Ccr等）衰减,肾上腺皮质应用中盐皮质激素作用导致的水钠潴留加剧患者血压升高,*糖皮质激素导致的水钠潴留,不同人工合成激素的盐皮质激素作用,肾小球疾病患者中，合并高血压发病率为48.6%,Chinese Journal of Clinical Medicine, 2011,18(5),挑战 5 肾脏疾病治疗中存在的肝功能风险,可剂量依赖性的引起肝损伤，这可能是由于环磷酰胺的主要代谢物丙烯醛(acrolein)的肝脏毒性作用，引起肝细胞坏死，肝小叶中心充血，并伴随氨基转移酶升高2,常见不良反应，肝功能异常。1,1.硫唑嘌呤片，商品名：依木兰.产品说明书 2. GOLDBERG, JERRY W. MD; LIDSKY, MARTIN D. MD. Cyclophosphamide-Associated Hepatotoxicity. Southern Medical Journal: February 1985 - Volume 78 - Issue 2 - ppg 222-223 3.环孢素. 商品名：新山地明 .产品说明书,CsA和FK506均通过细胞色素P450 3A4代谢，药物的应用可能与肝酶的升高相关 CsA可引起氨基转移酶升高、胆汁郁积、高胆红素血症3,肾脏疾病治疗中常用的其他 药物： 环磷酰胺（CTx）或 苯丁酸氮芥，硫唑嘌呤（AZA），CNI和MMF,肝功能的改变与激素应用潜在的影响,泼尼松本身没有生物活性，需要在肝脏中通过11b羟质醇脱氢酶代谢生成羟基化物才能发挥药理活性1,肝脏中通过11b羟质醇脱氢酶代谢生成羟基化物,影响: 1.长期服用或联合其他药物时药物浓度不稳定 2. 潜在肝毒性,1.Frey FJ, Escher G, Frey BM. Pharmacology of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase. Steroids 1994;59:74-79.,糖皮质激素在肾脏疾病中存在的挑战,？,冲击治疗阶段充分的免疫抑制作用,2.快速起效的同时对HPA轴较低的抑制,3.患者的血压控制和水钠潴留控制,4.低剂量下稳定的血药浓度，降低“反跳”风险,5.免疫抑制剂下患者的肝脏功能，激素的代谢能力,优化选择理想的激素治疗药物,Ideal corticosteroid drugs and Feature of Medrol®,优化选择肾脏疾病治疗中理想的激素治疗药物,无需肝脏转化,理想的口服生物利用能度,患者的剂量依从性,更强的免疫抑制强度，对HPA轴的低影响率,更低的盐皮质激素作用,线性的药代动力曲线,美卓乐®具有更强的免疫抑制强度,尽管甲泼尼龙的抗炎活性与泼尼松相近（5：4），但前者的相对免疫抑制强度是后者的近20倍（11：0.6 体外）1,1.Erik Langhoff et al. Int. J. Immunopharmac, Vol 9,No.4,469-473,1987,美卓乐®高免疫抑制强度在肾移植患者中的表现,1.Hirano T, Oka K et al.Clin Transplantation 2000:14:323-328.,Hirano T, Oka K对42例肾移植患者进行了研究，比较美卓乐+环孢霉素A、强的松龙+环孢霉素A的移植物存活时间和由于排异导致的移植体丢失率1,甲泼尼龙 治疗组,泼尼松龙 治疗组,（N=19）,（N=23）,起始治疗剂量,48 mg/d,60 mg/d,移植后2周减量,20-40 mg/d,3个月后减量至生理浓度,逐渐减量为10-20 mg/d,美卓乐®高免疫抑制强度带给移植受者的获益,1.Hirano T, Oka K et al.Clin Transplantation 2000:14:323-328.,甲泼尼龙治疗组表现出更高的移植物生存率和更低的移植物切除率1,移植肾丢失率比较,亲属供体*,非亲属供体*,甲泼尼龙组,强的松龙 组,0%,20%,42.9%,50%,P0.05 ,两组具有统计学差异,中长效糖皮质激素： 美卓乐ADT治疗方案不影响患者正常生物节律,美卓乐适当的抗炎强度（地塞米松抗炎强度的1/5）和生物半衰期（12-36小时），不影响患者HPA轴的正常生物节律,地塞米松应用下患者的皮质激素的分泌节律,美卓乐隔日服用患者的皮质激素的分泌节律不受影响,ADT: Aalternative-day Therapy 隔日治疗方案,Delespesse et al. Corticotherapy,正常分泌激素生理曲线,美卓乐隔日早晨给药后激素生理变化曲线,地塞米松给药后激素生理变化曲线,非给药日的24小时,给药日的24小时,给药日的24小时,血浆17-羟类固醇ug/100ml,优化选择肾脏疾病治疗中理想的激素治疗药物,无需肝脏转化,理想的口服生物利用能度,患者的剂量依从性,更强的免疫抑制强度，对HPA轴的低影响率,更低的盐皮质激素作用,线性的药代动力曲线,美卓乐®-更低的盐皮质激素活性，减少水钠潴留，降低高血压风险,1. Pediatric Pharmacology, 2nd Edition, WB Saunders Co, Philadelphia, pp. 466-475, 1992. 2. Basic 2008: Chapter 14.,美卓乐的盐皮质激素作用强度小于强的松，避免了肾脏疾病患者血压由于水钠潴留而进一步加剧,优化选择肾脏疾病治疗中理想的激素治疗药物,无需肝脏转化,理想的口服生物利用能度,患者的剂量依从性,更强的免疫抑制强度，对HPA轴的低影响率,更低的盐皮质激素作用,线性的药代动力曲线,美卓乐®在低浓度下依然保持剂量 -浓度的良好线性关系，在减量期间可以降低蛋白尿“反弹”风险,恒定的血浆蛋白结合率，为甲泼尼龙提供了线性的药代动力学，为低剂量下预期的游离浓度提供了可预测性。1,1.Shashank R,et al J Clin Pharmacol: 1997；916-925,美卓乐®长期应用时的药物清除率恒定 长期应用可以降低蛋白尿“反弹”风险,1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 40 43 46 49 52 55 58 61 64 67 70 73 76 79,1 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0,Methylprednisolone Prednisolone,时间(天),药物清除百分比%,由于酶的激活，泼尼松龙的清除率随着用药时间的延长而增加，而甲泼尼龙无此现象1,1.J Clin Pharmacol October 1, 1997 vol. 37 no. 10 916-925,优化选择肾脏疾病治疗中理想的激素治疗药物,无需肝脏转化,理想的口服生物利用能度,患者的剂量依从性,更强的免疫抑制强度，对HPA轴的低影响率,更低的盐皮质激素作用,线性的药代动力曲线,美卓乐®口服生物利用度高,美卓乐片剂口服生物利用度约为甲强龙静脉注射的81%1,1. Edward J.Antool etc. Journal of pharmacokinetics and Biopharmaceutics, Vol 11, No.6 1983,优化选择肾脏疾病治疗中理想的激素治疗药物,无需肝脏转化,理想的口服生物利用能度,患者的剂量依从性,更强的免疫抑制强度，对HPA轴的低影响率,更低的盐皮质激素作用,线性的药代动力曲线,O,CH3,3,6,19,11,16,17,HO,OH,C=O,CH2OH,20,21,甲泼尼龙 （Methypredinsolone）,O,3,6,19,11,16,17,O,OH,C=O,CH2OH,20,21,泼尼松 （Predinsone）,无需肝脏转化,肝脏代谢，羟基化后发挥作用,美卓乐®无需肝脏转化直接发挥作用,美卓乐无需肝脏转化，药物作用强度不受肝脏功能影响,优化选择肾脏疾病治疗中理想的激素治疗药物,无需肝脏转化,理想的口服生物利用能度,患者的剂量依从性,更强的免疫抑制强度，对HPA轴的低影响率,更低的盐皮质激素作用,线性的药代动力曲线,方便“掰”服，精确调整患者治疗剂量,易于精确到1mg,5mg的剂量难以获得,患者在减量至生理浓度时治疗剂量需要精确到2mg 甚至是1 mg，美卓乐的“十字刻痕”提高了患者对剂量调整的依从性,美卓乐®特性小结：肾脏免疫疾病治疗的优化方案,美卓乐®,序贯治疗 -起始针剂经脉滴注 ,续以片剂维持,进入到 细胞核,糖皮质激素的抗炎机理,基因组效应,糖皮质激素-受体复合物,核受体,糖皮质激素-应答单元,调节基因表达生成一系类抗炎物质：脂皮质蛋白1，钙蛋白酶抑制蛋白，白细胞蛋白酶抑制剂，促进糖质新生,复合物募集染色体重构的活性物质和辅助蛋白,进入到 细胞壁,糖皮质激素-受体复合物,核受体,糖皮质激素-应答单元,抑制炎症前基因的转录： 白介素 IL-1B, IL-4, IL-5, and IL-8, 趋化因子,细胞因子, GM-CSF, 肿瘤坏死因子,炎性转录因子：AP-1;NF-KB,抑制炎性基因的表达,抗炎因子促进机制（Transactivition）,炎症因子抑制机制（Transrepression）,非基因组效应,糖皮质激素-受体复合物,非基因组效应（Non-genomic）,激活胞浆内NO合成酶活化,触发eNOS，抗炎蛋白和NO相关血管扩张,显示快速的淋巴细胞溶解,部分糖皮质激素能直接抑制PGE2的发生,Rhen T, et al. N Engl J Med. 2005;353:1711-23.,激活 抑制 抑制,Rhen T, et al. N Engl J Med. 2005;353:1711-23.,糖皮质激素的基因组效应,糖皮质激素的非基因组效应,Rhen T, et al. N Engl J Med.2005;353:1711-23.,不同剂量下的作用机制有所不同,Rhen T, et al. N Engl J Med. 2005;353:1711-23.,糖皮质激素针片序贯治疗方案： 尿蛋白转阴时间和水肿消退时间更短,86 例肾病综合征患者随机分成静滴-口服甲泼尼龙序贯疗法组43例和口服甲泼尼龙组34例，进行疗效分析。 治疗组：0.8g/kg/d的甲泼尼龙静滴，连续使用，待浮肿消退、尿蛋白转阴或症状减轻天后改0.8g/kg/d的甲泼尼龙口服治疗， 对照组：甲泼尼龙口服治疗0.8g/kg/d 。 治疗期间两组均予以限盐、低脂、优质蛋白饮食，利尿、抗凝药物、降脂、保护胃黏膜等治疗。,（天）,针片治疗组胃肠道症状（反酸、嗳气、恶心、呕吐等） 发生率显著低于口服治疗组（5.5% vs 16.7%， P0.05),Strait Pharmaceutical Journal Vol 24 No. 4 ,2012,总 结,1）肾脏疾病激素优化治疗面临的主要挑战 肾脏疾病的快速进展和高免疫状态 激素过度的抗炎作用所产生的HPA轴的抑制 肾脏疾病维持治疗中存在蛋白尿“反弹”风险 盐皮质激素作用下患者的血压挑战 肾脏疾病治疗中存在的肝功能风险 2）美卓乐可以优化激素的使用，更好的平衡获益 “0”盐皮质激素作用降低患者血压风险 81%的口服生物利用度和更强的免疫抑制强度有效控制疾病 线性药代动力学和“十字刻痕”实现可控的低剂量治疗 无需肝脏转化直接与受体结合发挥作用，避免肝损影响 3）糖皮质激素针片序贯治疗方案：尿蛋白转阴时间和水肿消退时间更短,Thanks！,
