免疫器官的结构 细胞(结构基础) 叶圣龙.doc

层次一：免疫器官的结构与功能中枢免疫器官是免疫细胞发生、发育、分化、成熟场所；产生免疫应答的场所；包括骨髓和胸腺。胸腺T细胞分化、成熟的场所免疫调节功能屏障作用：血-胸腺屏障胸腺微环境由胸腺基质细胞（胸腺上皮细胞、巨噬细胞、树突状细胞和成纤维细胞等参与胸腺细胞的阴性选择和阳性选择）、细胞外基质及局部活性物质（如激素、细胞因子等）组成，其在胸腺细胞分化发育过程的不同环节均发挥作用骨髓各类免疫细胞发生的场所（造血器官）是造血多能干细胞所在地B细胞分化成熟的场所发生再次体液免疫应答的主要部位（能缓慢持久产生Ab，又是外周淋巴器官）外周免疫器官是免疫细胞定居的场所（T细胞，B细胞）；产生免疫应答场所；包括淋巴结、脾脏、粘膜免疫系统。淋巴结免疫细胞定居的场所（T细胞：75%；B细胞：25%）免疫应答发生的场所（血源性抗原、淋巴液中抗原淋巴细胞接受抗原刺激、发生特异性免疫应答过滤作用滤过、清除淋巴液中抗原异物的作用。参与淋巴细胞再循环 （归巢）脾脏免疫细胞定居的场所（T细胞：40%；B细胞：60%）免疫应答发生的场所（血源性抗原）合成生物活性物质过滤作用滤过、清除血液中抗原异物的作用贮存红细胞的血库 粘膜免疫系统 MISmucosal lymphoid system呼吸道、肠道及泌尿生殖道固有层和上皮细胞下散在无被膜淋巴组织及某些带有生发中心器官化的淋巴组织。免疫功能产生分泌型IgA（SIgA）黏膜局部抵御病原微生物感染，构成机体防御外来抗原的第一道防线。执行局部特异性免疫作用。（局部抗感染、粘膜免疫: 疫苗的给药途径）层次二：免疫细胞（immunocyte）：是指所有参与免疫应答或与之有关的细胞。广义的免疫细胞包括所有参与免疫应答和免疫效应的细胞,均来自于造血干细胞淋巴细胞包括T、B淋巴细胞，可以TCR、BCR特异识别抗原故也称抗原特异性淋巴细胞。分别介导细胞免疫和体液免疫抗原递呈细胞APC包括树突状细胞、巨噬细胞等。能捕获、处理并递呈抗原在免疫应答过程中具有递呈抗原肽及免疫调节作用吞噬细胞包括单核-巨噬细胞和中性粒细胞。具有吞噬和杀菌功能，在固有免疫中发挥重要作用自然杀伤细胞 NK可自发杀伤病毒感染细胞及肿瘤细胞，在固有免疫中发挥重要作用淋巴细胞归巢与再循环淋巴细胞归巢:成熟的淋巴细胞离开中枢免疫器官后，经血循趋向性迁移并定居在外周免疫器官或组织的特定区域。淋巴细胞再循环意义1.使淋巴细胞分布更合理，淋巴组织可从循环池补充新淋巴细胞2.增加了淋巴细胞与抗原和APC接触机会3.增强了免疫应答反应4.使机体免疫器官和组织形成有机整体淋巴细胞再循环：淋巴细胞在血液、淋巴液和淋巴器官间反复循环称再循环淋巴细胞再循环途径:（淋巴结）淋巴细胞随血流淋巴结深皮质区穿过HEV(高内皮微静脉)进入淋巴组织内移向髓窦经输出淋巴管胸导管血循环。淋巴细胞再循环途径（脾）:脾动脉白髓区脾索脾窦脾静脉血循脾动脉。层次三：免疫分子根据其存在的状态可以分为膜分子及分泌性分子分泌性分子由免疫细胞合成并分泌于胞外体液中的免疫效应分子，包括抗体分子、补体分子和细胞因子等膜分子存在细胞膜表面的抗原或受体分子免疫细胞间或免疫系统与其它系统（如神经系统、内分泌系统等）细胞间信息传递、相互协调与制约的活性介质，包括TCR、BCR、MHC分子、CD分子及细胞粘附分子（AM）等T淋巴细胞T细胞来源于骨髓，成熟于胸腺。骨髓（生发）胸腺（成熟）淋巴结，脾（胸腺依赖区）发挥效应（效应T细胞，记忆T细胞）祖T细胞胸腺细胞成熟T细胞周游全身（淋巴细胞再循环）T淋巴细胞在胸腺中经历阳性选择与阴性选择，获得MHC限制性识别能力和自身耐受性。双阴性细胞（CD4-CD8-)(DN） 双阳性T细胞(CD4+CD8+)(DP)阳性选择positive selection获得限制性识别能力MHC-I(CD8)/MHC-II(CD4)存活单阳性T细胞(CD4+或CD8+)(SP）【胸腺皮质】阴性选择negative selection获得（中枢）自身耐受性MHCI自身肽MHCII自身肽凋亡成熟T细胞【胸腺皮髓交界处】血液循环【外周免疫器官】过程：双阴性细胞双阳性细胞阳性选择阴性选择成熟的单阳性细胞意义：胸腺细胞分化发育为成熟T细胞，表达功能性TCR；属CD4或CD8单阳性细胞；具有MHC限制性识别能力；具免疫耐受T细胞表面分子及其作用T细胞重要的表面标志包括：TCR-CD3、CD4、CD8、CD28、丝裂原受体等。参与T细胞识别抗原，T细胞活化，增殖分化，以及效应功能的发挥。根据其中一些膜分子作为区分T细胞及T细胞的亚群的标志。TCR-CD3复合物T细胞识别抗原和转导信号主要单位。TCR特异识别是由MHC分子提呈的抗原肽，CD3是转导T细胞活化第一信号TCR是T细胞特有的表面标志，属IgSF成员。根据TCR异二聚体的不同组成，可将其分为TCR和TCR两种类型。CD3由五种肽链组成，即、，均能转导TCR的信号（胞浆区内均有ITAM）。CD4和CD8分子CD4和CD8分子属T细胞辅助受体（co-receptor）,IgSF成员。分别与MHC类和MHC-类分子非多态区结合，这既加强了T细胞与APC或者与靶细胞的相互作用，又参与了抗原刺激TCR-CD3信号转导。此外，参与T细胞在胸腺内的发育成熟及分化。协同（辅助）信号分子CD28B7-1/B7-2结合后由CD28转导为第二活化信号LFA2即CD2分子，又名绵羊红细胞（SRBC）受体LFA3（CD58）CD59和CD48CD2分子既能介导T细胞旁路激活途径，又能介导效应阶段激活途径CTLA4（CD152）CD80（B7.1）CD86（B7.2）由活化的T细胞表达，其结构与CD28分子高度同源，CD28和CTLA4的天然配体均为。CTLA4与CD80/CD86的亲和力显著高于CD28，因其胞浆内区有ITIM，给予已活化T细胞抑制信号CD40L（CD154）其配体为CD40属型跨膜蛋白，主要表达于活化的CD4+T细胞和CD8+T细胞功能：作为协同信号参与对B细胞的应答，参与TDAg诱发的免疫应答；诱导记忆性B细胞形成；参与B细胞的阴性和阳性选择。LFA1ICAM1、2、3促进T细胞与靶细胞或其他细胞间的相互结合，从而增强细胞介导免疫效应。细胞因子受体细胞因子可以调节T细胞功能丝裂原受体丝裂原与T细胞表面相应膜分子上特定的糖基交联后，可直接使静止状态的T 细胞活化、增殖、转化为淋巴母细胞。PHA植物血凝素和ConA刀豆蛋白A为最常用的T细胞丝裂原受体PWM美洲商陆，B、T细胞共有T细胞的分群与T细胞的功能T细胞功能T细胞的主要功能：参与细胞免疫应答；辅助体液免疫应答。CD4+T细胞识别由1317个氨基酸残基组成的抗原肽，并受自身MHC类分子限制。这类细胞只表达TCR，而不表达TCR。辅助性T细胞（Th）介导细胞免疫应答增强吞噬细胞街道的抗感染免疫，特别是抗胞内病原体感染Th1细胞主要分泌IL-2、IFN-，与TDTH细胞和Tc细胞的增殖、分化、成熟有关。诱导促进体液免疫应答Th2细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10，它与B细胞增殖、成熟和促进抗体生成有关；抗寄生虫感染发挥重要作用适应性调节T细胞（来自初始CD4+细胞）Th3口服耐受和粘膜免疫发挥作用1型调节T细胞（Tr1）抑制炎症性自身反应疾病由Th1介导的淋巴细胞增殖抑制排斥反应，防治变态反应如哮喘迟发型超敏反应T细胞多为Thl（次要为CTL）分泌多种淋巴因子，作用于单核-巨噬细胞、淋巴细胞、粒细胞和血管内皮细胞，引起以单个核细胞浸润为主的炎症反应；后者直接破坏靶细胞抑制性T细胞（Ts）既可表达CD4+也可表达CD8+标志。分泌抑制性细胞因子，抑制T细胞的功能CD8+T细胞识别810个氨基酸组成的抗原肽，受经典MHC遗传性限制杀伤性T细胞（CTL）主要作用是特异性直接杀伤靶细胞，且在杀伤靶细胞的过程中自身不受损伤，可反复杀伤靶细胞。分类Tc1分泌细胞因子类型与Th1类似（IFN- IL-12促进）杀伤机制1细胞裂解CTL通过释放穿孔素孔靶细胞胀裂而坏死2细胞凋亡 激活内源性DNA内切酶而导致的生理死亡。3颗粒溶解素，它通过穿孔素形成的孔道进入靶细胞，引起瘤细胞溶解直接杀死胞内致病菌，达到清除胞内病原体的目的，而不破坏宿主细胞Tc2分泌细胞因子类型与Th2类似（IL-4促进）CD8+调节T细胞CD8Treg对自身反应性CD4T细胞意志活动，抑制免疫移植排斥自然调节性T细胞foxp3阳性者为Tr细胞，在免疫应答负调节及自身免疫耐受中发挥作用直接由胸腺细胞发育而来，细胞接触+细胞因子抑制自身反应性T细胞应答B淋巴细胞B淋巴细胞来源、发育于骨髓。由哺乳动物骨髓或鸟类法氏囊中淋巴样干细胞分化成熟而来。定居于外周免疫器官的脾脏及淋巴结副皮质区内只有阴性选择，获得免疫耐受，但是没有MHC的限制性B细胞的分化过程可分为两个阶段，即抗原非依赖期和抗原依赖期中枢发育（抗原非依赖期）祖B细胞前B细胞未成熟的B细胞【阴性选择】成熟B细胞不成熟B细胞（immature B cell）：mIgM 表达始于骨髓成熟B细胞（mature B cell）mIgM和mIgD外周免疫组织外周发育（抗原依赖期）成熟B细胞外周淋巴组织初始B细胞（抗原刺激）浆细胞（mIgD消失）；记忆B细胞浆细胞：不表达mIg；记忆B细胞：表达mIg与抗原结合的亲和力提高B细胞自身耐受-中枢耐受产生前B细胞在骨髓中分化为未成熟B细胞后，表面表达mIgM，此时能识别自身抗原的B细胞克隆以其BCR（mIgM）与骨髓中出现的自身抗原发生结合，产生负信号，发生细胞凋亡，受体编辑，失能。B细胞的表面分子及其作用B细胞重要的表面标志包括：BCR-Ig(CD79a)/Ig(CD79b)复合物、CD19CD21CD81复合物、CD20、CD40、CD80/CD86。B细胞抗原受体复合物BCR(B cell receptor) BCR、Iga与Igb（CD79a&CD79b）Ig/Ig：又称CD79/CD79，表达于除浆细胞外B细胞发育的各个阶段.Ig/Ig和mIg穿膜区均有极性氨基酸，藉静电吸引而组成BCR复合物 Ig和Ig的胞内区有ITAM基序，作为信号传导分子传导抗原与BCR结合所产生的信号.B细胞共受体CD21,CD19,CD81复合物加强B细胞活化信号传导CD21：分布于B细胞表面；配体为C3d、iC3bB细胞表面抗原受体形成交联，引起多聚化，启动信号转导。EBVRCD19胞浆区可以传递活化信号CD81稳定CD21,CD19,CD81复合物协同刺激分子CD40组成性表达于B细胞表面。配体为CD40L，分布于活化的T细胞 表面。CD40- CD40L之间相互作用是B细胞活化的第二信号，对于B细胞的分化成熟和抗体产生具有重要作用。CD80/CD86即B7，与CD28结合为T细胞的活化提供的第二信号（协同刺激信号）。补体受体CD35（CR1）与免疫黏附有关CD21（CR2）B细胞活化辅助受体的一个组分，也是B细胞上的EB病毒受体。丝裂原受体PWM美洲商陆，SPA葡萄球菌蛋白A；促进B细胞增殖，检测B细胞的功能B细胞亚群及功能分为B1细胞和B2细胞：根据CD5表达情况分为分类B1细胞（CD5+）B2细胞（CD5-）综述主要识别非蛋白质抗原，介导TI-Ag产生抗体。B1介导免疫应答的特点是不发生体细胞突变，无亲和力成熟，产生低亲和力的IgM，无免疫记忆。参与抗细菌感染的早期免疫应答；能产生多种针对自身抗原的抗体，与自身免疫病相关即成熟的B细胞，主要识别蛋白质抗原TD-Ag，产生高亲和力抗体，行使体液免疫功能，有免疫记忆产生时间胎儿期出生后更新方式自我更新骨髓自发性Ig产生高低分泌的Ig种类IgMIgG特异性低高体细胞突变频率低/无高B细胞的功能参与体液免疫应答；抗原递呈。 产生抗体介导体液免疫应答中和作用；调理作用；参与C的溶菌溶细胞作用；ADCC【抗体作用】提呈抗原: BCR结合可溶性抗原，摄取加工，处理可溶性外源性抗原。免疫调节: 分泌细胞因子等NK细胞(natural killer cell）大颗粒淋巴细胞（LGL、57）特征性表型:CD3-Ig-CD56+CD16+识别特点：NK细胞识别和清除的靶细胞是一类丢失或降低MHC-I类分子的细胞(“missing self”)作用特点：无需抗原预先致敏-“速发效应” NK细胞的生物学功能抗肿瘤、抗感染；移植排斥反应、超敏反应，免疫调节等 *通过释放穿孔素和颗粒酶引起靶细胞溶解;*通过Fas/FasL途径引起靶细胞凋亡；*释放细胞因子，如TNF等；*ADCC作用：CD16-IgG1/IgG3 Fc段抗原提呈细胞与抗原的处理和提呈APC：抗原提呈细胞是指能够摄取、加工处理抗原，并将获得的抗原肽提呈给抗原特异性淋巴细胞的一类免疫细胞。如巨噬细胞、树突状细胞和B细胞等。抗原提呈细胞分两类：专职抗原提呈细胞树突状细胞DC体内功能最强的专职APC，能刺激初始T 细胞增殖， 共同特点是组成性表达MHC-II类分子和其他参与诱导T细胞活化的共刺激分子而M、B细胞只能刺激已活化或记忆性T细胞单核巨噬细胞吞噬作用吞噬颗粒抗原、受体（FcR和C3bR)介导的内吞、吞饮；杀伤：氧依赖和非依赖机制杀伤和消化病原体抗肿瘤直接杀伤、ADCC、激发抗瘤免疫参与免疫应答加工和递呈抗原，提供第二活化信号；参与Th1细胞介导的细胞免疫的效应阶段。参与免疫调节正调：产生IL-1/12，TNF-a负调：前列腺素、TGF-b介导炎症反应吞噬杀伤；分泌各种炎症介质。B淋巴细胞非专职抗原提呈细胞包括内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞等只在一定条件下才能被诱导表达MHC II类分子和共刺激分子。树突状细胞（dendritic cell, DC）特异性免疫应答的始动者；抗原提呈功能最强的APC 刺激初始T细胞增殖（激发初次免疫应答） 非成熟DC与成熟DC 非成熟DC的特点成熟DC的特点1） 高表达FcgRII受体及甘露糖受体，摄取及处理抗原的能力强2）低表达MHC I/II分子、协同刺激分子提呈抗原能力及激活初始T细胞的能力弱3）细胞因子分泌水平低4）迁移能力弱1） 低表达FcgRII受体及甘露糖受体，摄取抗原能力弱2）高表达MHC I/II分子、协同刺激分子（CD80、CD86及CD40等）及黏附分子，提呈抗原能力及激活初始T细胞的能力增强3）分泌高水平的细胞因子（如IL-12等）4） 迁移能力增强外源性抗原：来源于APC外的抗原；常由MHC-II类分子递呈给CD4+T细胞（溶酶体途径）外源性抗原提呈过程抗原讲解的胞内位置：内体、溶酶体抗原与MHC分子结合部位：溶酶体及内体中的M II CMHC II类分子伴侣分子：Li链、钙联素处理和提呈抗原的细胞：专职性抗原提呈细胞识别和应答细胞：CD4+T细胞（主要是Th）外源性抗原吞噬小体 溶酶体吞噬溶酶体 降解外源性抗原成1318AA小肽（内质网中）新合成的MHC-II类分子与恒定链（li链）结合为复合物，li链占据抗原结合槽再经高尔基体进入MHC II类分子腔室（M II C）当MHCII小泡与内体融合, 酸性环境下,蛋白酶将li降解,仅留CLIPMHC II类分子抗原结合凹槽HLA-DM可促进CLIP从抗原槽内解离, 并促进抗原肽结合进去抗原肽/MHC II类分子复合物，转运至APC表面,供CD4+T细胞识别内源性抗原：APC内合成的抗原；常由MHC-I类分子递呈给CD8+T细胞（胞质溶胶途径）内源性抗原提呈过程（胞质溶胶途径）抗原讲解的胞内位置 胞质蛋白酶体抗原与MHC分子结合部位内质网提成抗原多肽的MHC分子MHC I类分子伴侣分子TAP、钙联素处理和提呈抗原的细胞 所有有核细胞识别和应答细胞 CD8+T细胞（主要是CTL）内源性抗原（如病毒抗原、肿瘤抗原)胞质被蛋白酶体酶解抗原肽（含8-13个AA） 经抗原加工相关转运体(TAP)转运至内质网形成抗原肽/MHC-I类分子复合物 转运至APC表面递呈给CD8+T细胞识别