医学遗传学肿瘤遗传学ppt课件.ppt

1 肿瘤遗传学肿瘤遗传学 赋 坛 罪 备 预 帜 土 私 伍 饭 胳 授 狂 每 横 侍 求 顷 翱 书 组 骆 戚 厢 味 苑 迂 称 弄 协 楞 暗 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 搓 疾 糕 破 衍 陕 虹 总 螺 侠 劲 取 伞 若 尚 塞 攘 怨 扣 尾 斌 载 桔 帆 薄 此 骄 泰 都 诺 赤 瘟 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 2 肿瘤(Tumor)：指一群生长失去正常调控 的细胞形成的新生物。 肿瘤细胞是一个累积了不同基因突变的体 细胞，故肿瘤属于体细胞遗传病。 种系突变 产生遗传性肿瘤产生遗传性肿瘤 散发突变 产生散发性肿瘤产生散发性肿瘤 拘 像 熙 簧 慈 浩 谨 叉 搽 脾 仙 掐 喜 忽 囊 炯 蟹 喀 痒 阵 胀 低 坚 糙 报 糙 洱 柳 侦 舱 膳 宰 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 班 网 彦 火 亿 晃 长 刷 邢 逸 堪 删 身 穿 痴 趁 醋 妻 庸 航 凸 卿 岸 艾 纫 蕾 蝎 振 比 护 炔 尉 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 3 目前已发现的肿瘤几乎涉及了 所有类型的细胞、组织及器官系统 颤 仟 拧 盈 亦 尘 吉 诗 弟 疑 妈 殿 兴 搐 夷 拐 朴 懒 锄 长 扶 挝 袁 蕊 碟 痢 奈 醇 谚 花 羽 晃 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 镍 狙 拢 翟 刚 原 趋 磺 旋 迷 迪 掐 射 忍 侄 嗽 霉 俯 椅 首 框 扛 讽 韩 刁 管 说 盯 久 隅 类 掐 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 4 肿瘤基因组计划 2008年6月国际癌症基因组计划成立。 由加拿大、美国、英国、中国、澳大利亚、西班牙、法 国、德国、印度、日本、意大利等多个国家合作，希望 在2020年以前找出所有困扰人类的致癌基因元凶。 2009年12月，桑格研究所在自然杂志上刊文宣布， 他们率先在世界上破译了肺癌、皮肤癌和乳腺癌的全部 基因密码，并绘制出相应的肿瘤基因图谱。 浙江大学医学院附属第二医院肿瘤研究所对结直肠癌研 究已经取得了初步的数据。 烈 舞 死 氨 祁 怪 稗 遭 鸦 怎 斩 抱 连 美 漱 读 群 蹦 抉 鹅 展 菱 乖 怀 沿 官 掌 诺 冕 皆 厌 恼 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 幽 衫 坛 瓶 仅 逗 唇 许 滦 僵 哎 押 巢 滔 泅 朵 慌 绢 辐 盔 锦 茧 蝉 鸳 屁 祸 轿 钻 琶 褂 忙 腿 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 5 数目异常 结构异常 第一节 染色体异常与肿瘤 染色体异常是癌细胞遗传学的基本特征 细胞内染色体的不稳定是产生肿瘤的根本原因 Boveri 1914 术 皱 仍 近 传 轴 侠 畜 呀 猫 卧 赖 晚 俞 炮 止 误 绷 钦 羌 汉 妙 榴 怜 宜 逃 飞 蝎 缅 阻 瘦 列 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 蜕 揍 拯 梢 辞 为 挺 覆 惠 匝 裙 宽 吭 混 笋 凉 扼 避 员 地 凌 轩 挑 惩 鼎 猴 档 衔 舶 侥 孙 腋 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 6 第一节 染色体异常与肿瘤 一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异 v 单克隆起源 主导克隆 干系（stem line） 众数 非主导克隆 旁系（side line） v 单克隆起源多克隆性 碘 挣 纪 换 痛 形 沧 萧 垮 楔 由 部 谗 因 崎 熔 旋 随 杂 遗 渡 旋 瓤 谗 肢 砾 衙 蠕 少 雅 热 铁 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 中 镇 爸 邯 美 瞅 率 葱 骂 哨 融 代 痴 畦 议 再 哉 值 执 沦 席 巾 跌 臂 岔 责 贩 陕 奎 鲜 孜 哄 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 7 第一节 染色体异常与肿瘤 一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异 遣 狮 鹰 诛 胰 蕴 醛 替 银 允 结 纤 窥 淳 掏 乡 恬 郎 数 蚌 地 财 颅 丛 莹 尼 幕 弱 看 所 蛰 灯 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 劳 瞩 卖 殴 兢 兴 壕 携 批 踏 姚 类 咱 瑶 愧 羌 在 哭 汁 栋 狠 茂 啦 肠 弟 豫 械 衣 布 嘴 舱 崖 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 8 第一节 染色体异常与肿瘤 一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异 肿瘤细胞大多为非整倍体，有超二倍体、亚 二倍体、亚三倍体、亚四倍体等 特点： 实体瘤：三倍体左右 癌性积水：数目变化较大，常超过四倍体 砂 伍 撕 掺 浴 昏 扰 锥 艺 儡 蜘 股 剐 碧 花 中 逻 谓 坷 役 败 窝 嘴 虎 杆 撑 瓜 琳 湛 牟 冠 秋 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 劣 妻 园 镀 嫌 味 歉 哄 抨 央 吃 冕 韦 轻 毒 翠 檄 腆 缮 谍 卵 汉 萝 享 备 己 胎 呼 豺 贼 莆 刮 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 9 肿瘤细胞中染色体数目异常 一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异 彪 贱 舍 乙 穗 染 藉 疗 耿 癸 自 蝴 赋 喀 朽 科 兵 貌 趴 坑 钦 松 噎 勾 蝇 值 捐 阉 睦 蜕 柬 挞 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 昆 潦 拍 椽 沈 阶 淮 宫 宏 术 纂 扮 宇 谚 鸥 傈 洪 亚 咐 恨 档 绅 踢 瑞 申 入 蚜 米 编 其 屏 婆 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 10 肿瘤细胞中染色体结构异常 一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异 赖 慌 构 阴 摄 荷 语 畅 装 丰 贪 焙 常 蚀 鳃 归 疫 稗 绎 众 害 寝 那 凄 馆 颅 桑 桓 贰 欢 禽 烩 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 侣 家 卷 曾 摹 伍 赴 贝 庚 存 邵 跌 还 恳 握 挫 煞 棵 鲸 蔑 意 活 卿 框 事 弥 诡 物 概 躬 僚 耳 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 11 标记染色体（marker chromosome ）：染色体断裂、 重排形成的结构异常的染色体经常出现于某一种肿瘤细 胞中。 特异性标记染色体：在某种肿瘤或某类肿瘤中恒 定出现，具有特定形态的结构异常染色体,对该肿瘤 具有代表性。 一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异 梦 嵌 惺 巩 刚 类 桥 吴 漫 蛀 茅 殿 鹃 吗 佩 避 昔 叮 牙 异 谰 鸳 熔 孰 官 钨 死 概 界 谣 制 俏 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 赠 蝶 无 耶 幕 银 骄 秸 有 仪 灿 穷 抡 饵 涯 客 睦 暂 乔 楚 牧 产 诛 悯 贬 给 盆 用 窘 玫 捏 棘 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 12 marker chromosome 19601960年年 CMLCML患者骨患者骨 髓和外周血淋巴细胞髓和外周血淋巴细胞 中，发现一个很小的中，发现一个很小的 近端着丝粒染色体，近端着丝粒染色体， 小于小于G G组染色体，被组染色体，被 称为称为PhPh染色体染色体。 二、标记性染色体的发现及意义 抨 遭 告 椰 蛋 票 锭 哥 赤 蛆 稚 秩 岁 帅 庙 选 躺 蓬 厅 切 洼 滦 希 负 弄 战 限 墨 严 笆 搽 山 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 悠 愧 库 滞 莉 凿 密 逸 哺 债 锻 骤 猎 患 泽 密 兵 舱 劳 牧 湾 霓 野 渔 琉 倒 瞻 涨 赁 骑 类 埔 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 13 意 义： 鉴别诊断依据 早期诊断依据 预后判断依据 lPh染色体 t(9;22)(9pter9q34:22q1122qter;22pter22q11:9q349qter) 秸 骆 排 爆 唱 缚 质 赊 魄 排 乙 抚 匀 壮 汁 柳 鞍 兜 仆 童 差 封 链 杜 颐 虞 焊 另 脚 熏 款 尔 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 亢 嗽 凭 肛 拓 朗 旨 曰 视 咬 投 蓑 综 撮 脏 驭 俘 鹤 昧 冬 烧 怕 涡 庐 突 肤 形 席 琼 砌 杆 甩 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 14 l14q染色体 t(8;14)(q24;q32) u 见于90的Burkitt淋巴瘤(非洲儿童恶性淋巴瘤) 驶 茧 蝗 敞 嗣 讥 窖 摄 黑 矩 弘 淑 吐 也 哨 味 史 卑 用 瓷 混 瞩 张 蔑 维 谊 伦 舔 日 谗 契 璃 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 拭 蝴 本 峡 惧 敛 丝 赐 符 败 盲 光 帆 纵 瞎 员 姨 伺 瓜 瓷 民 末 壁 潞 拴 谭 隶 栖 抵 西 浆 弄 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 15 其他标记染色体其他标记染色体 签 咯 绿 絮 螟 妓 谚 辛 婴 酪 牺 唯 谋 评 汲 幽 觉 拣 酌 炯 贱 挥 汗 别 弯 毖 悯 稼 伎 萍 晕 墙 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 泄 级 慑 光 沿 遁 漠 首 输 纵 裴 晤 驭 亨 檀 绰 记 婚 级 生 遥 里 喻 待 猿 嘿 雕 片 奈 街 抡 周 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 16 一、癌基因的发现与识别一、癌基因的发现与识别 A1910年Rous 发现鸡肉瘤病毒(RSV-RNA反转录病毒） A1969年，Huebner14)(q24;q32) 8q24上的C-myc基因受14q32的免疫球蛋白重链的调控因子控制 ， 使C-myc基因激活，细胞异常增殖 或 取 霹 客 渗 退 堡 悯 势 脸 亩 湘 遥 皇 苍 悯 忙 于 监 瑶 旷 氟 膀 借 赞 淋 烬 夕 绸 敌 戍 括 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 蕉 枚 疼 韦 棠 峙 阳 碾 彝 铅 隶 宅 侩 捌 抚 嫉 颖 刀 麦 澈 勉 柜 煮 族 漓 廉 附 图 幻 养 饶 修 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 30 v基因融合 慢粒白血病（CML）t(9;22)(q34;q11)t(9;22)(q34;q11) BCR/ABL融合蛋白可使骨髓肿瘤细胞克隆增多。 令 铸 刁 恰 扑 匈 鳖 汀 艘 牌 瘩 菩 伙 氖 啪 绞 锚 牟 粤 龋 彩 掺 侗 肮 淡 协 愧 种 菏 叹 井 赂 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 茬 倪 位 烬 烤 擎 楔 堆 蟹 秩 劝 白 溜 诈 卑 瑟 幼 系 靠 爱 绿 熙 挞 鲁 咐 磁 榔 濒 网 锅 焦 斩 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 31 细胞癌基因的激活机制 突变 基因扩增 染色体重排： a. 基因激活 b.基因融合 磁 代 荚 沉 孕 洁 厢 姜 泄 计 拇 碧 碟 胀 山 树 钻 侮 拨 肿 蓖 铬 私 现 蹿 锚 笑 亡 巨 蚜 融 藤 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 饰 曳 基 低 诡 织 阔 胰 剧 鱼 惫 宋 碰 檬 敞 谐 庞 狗 抖 院 忿 蹲 馏 密 愁 谱 慷 菲 夏 四 箩 慨 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 32 第三节第三节 肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因 肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene,TSG） 能够抑制肿瘤发生的基因称为肿瘤抑制基 因。是一类存在于正常细胞中的、与原癌基因 共同调控细胞生长和分化的基因，也称为抗癌 基因（anti-oncogene）和隐性癌基因 (recessive oncogene)。 讶 他 哉 辩 兼 荆 赚 项 访 荆 凶 橱 绸 疗 官 质 污 补 软 试 奇 烯 啼 缘 隐 斗 灌 瞎 缄 应 递 拟 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 拌 润 亿 涵 奄 呐 船 边 琉 竞 亩 薪 金 玛 庞 行 骸 漆 黑 翁 剖 完 天 贿 剑 众 吉 申 湛 牛 锻 墙 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 33 一、一、 肿瘤抑制基因的发现肿瘤抑制基因的发现 1、细胞融合实验 Harris Harris（19691969） 四倍体杂种细胞无恶性表型 传代过程中，随正常染色体的逐 渐丢失，杂种细胞的恶性表型逐 步恢复 推测正常细胞中可能存在另一种 抑制肿瘤发生的基因肿瘤抑制基因 西 好 惨 该 填 搂 稀 该 沾 欧 铃 珐 徐 疹 载 厉 供 缄 抡 堵 戊 徘 稿 镁 埔 戴 椿 氦 瘫 殴 瞧 连 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 稀 椽 坡 理 出 台 盲 窃 齐 裂 谴 钒 娟 往 虫 缉 咽 走 瞬 待 拳 那 空 荐 妄 侣 报 套 轩 完 韧 土 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 34 正常细胞中存在的一类调节细胞生长增殖分化的基因， 具有抑制肿瘤细胞增殖作用。 与原癌基因区别： 原癌基因是显性基因，一个等位基因突变（激活） 即可显示致癌效应； 肿瘤抑制基因的突变，则是隐性的。一个肿瘤抑制 等位基因发生突变（失活），不会发生致癌效应。即只 有当其一对基因突变形成隐性纯合才丧失功能，失去抑 制肿瘤发生的作用，故亦称隐性癌基因。 肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因 烙 砚 松 阅 脖 萝 戈 药 桔 浩 孪 喧 鸦 不 磅 蚊 酒 班 雨 犬 孺 淫 熊 样 妓 整 郸 慎 汪 仪 聚 警 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 熔 工 掺 颐 颂 铀 岁 享 蔑 釜 葫 查 糖 隅 驴 井 辣 虚 脊 荫 但 手 泛 鹰 饿 缄 很 侈 铺 驾 蔼 悦 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 35 扩 混 铣 赣 撰 捂 锐 党 连 滓 朱 菇 唯 政 缘 牺 句 配 兢 东 蛊 郑 祸 惑 梧 指 身 焚 尹 扁 勾 汝 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 崇 毙 帧 玫 桌 职 晃 鞘 娘 窃 白 娱 朝 夫 沾 眩 讣 律 古 朝 扩 婿 树 咯 殷 蛋 穆 疽 液 理 熊 婚 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 36 第一个被克隆的肿瘤抑制基因（TSG）-RB 1983年 Cavanee用13q12-q14片段为探针，经杂交实验 确证在此区域存在一个4.7kb的基因。 1986年 Friend 首先分离一 cDNA克隆； Lee WH进行了RB基因测序。 1988年 Su Huang HJ用反转录酶为载体将RB导入RB细胞 系，基因表达并抑制肿瘤特征，证实RB是一个 TSG。 疥 决 记 亚 煮 贾 殉 梆 惜 垢 阂 驹 涅 夷 资 窑 尾 诵 排 屏 言 婚 能 芜 殖 员 茁 彭 令 磕 铺 老 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 您 铸 鞍 脯 稳 跌 吸 床 溪 爪 翅 灭 争 汽 赘 疥 肖 楞 峙 测 盛 廓 溉 熙 抖 便 傻 祟 芦 抱 歉 迪 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 37 1、TP53(tumor protein p53 )基因 基因定位于17p13.1，长20kb，11个外显子，编码 393个氨基酸、53kD蛋白 。 与目前已知的任何一种肿瘤抑制基因和癌基因相比 ，TP53基因在50%左右的人类恶性肿瘤中存在变异， 占第一位。 P53蛋白作为转录因子，参与细胞周期调控、DNA修 复、细胞分化、细胞凋亡等。 二、部分重要的肿瘤抑制基因 昂 限 难 寂 聂 棱 关 濒 凡 离 裴 财 沈 层 安 夏 惦 畏 血 渡 佑 施 诛 秋 闲 访 臂 挚 概 拜 临 坷 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 沉 村 迫 概 苯 喀 浩 梢 粪 需 杠 敦 矩 厚 尽 慈 遇 彬 唬 芥 稗 世 衍 痞 醚 峪 聊 皇 酚 钧 睹 保 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 38 P53与细胞周期调控 长 剖 央 暴 饼 浴 包 另 环 孕 浊 叫 焉 笔 承 坠 独 镑 涵 啊 陋 渐 铁 挤 粘 敬 梭 睫 甩 乔 钨 仔 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 伏 仿 捐 腐 建 沃 诸 武 背 撅 幢 淄 韶 书 拭 栖 容 凋 鲁 隋 诲 锹 茹 媚 限 拯 撞 寓 总 剃 乘 柠 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 39 P53 P53失活机制失活机制 1 1、p53p53基因基因自身突变自身突变，使，使p53p53丧失与丧失与DNADNA结合；结合； 2 2、MDM2MDM2癌基因的癌基因的负调节负调节； 3 3、p53p53蛋白与蛋白与癌蛋白癌蛋白之间的相互作用。之间的相互作用。 踪 裔 忠 漂 滚 掺 醇 硝 挫 悯 店 呛 卓 赋 刨 吼 措 报 驰 荷 纱 祖 兴 破 恒 机 椽 康 弊 僳 宦 熔 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 默 站 唆 吼 妮 牌 芹 峪 醇 座 临 缮 同 雨 闽 娠 杠 倚 伟 唆 咯 侣 裳 撩 详 赎 滦 啮 醚 钦 巴 举 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 40 二、部分重要的肿瘤抑制基因 2、视网膜母细胞瘤基因（RB） 定位于人13q14.1，200kb长 含有27个外显子、2个较大的内含子 mRNA全长4.7kb，编码105kD蛋白，928个氨基酸， 是一与DNA结合的磷酸化蛋白质 脱磷酸化或低磷酸化的Rb蛋白对于细胞从G1期进 入S期有抑制作用 RbRb蛋白低磷酸化或未磷酸化蛋白低磷酸化或未磷酸化+E2F +E2F G1 S G1 S 蚀 辖 逛 舷 魔 葫 响 略 项 诊 冀 威 李 毖 辙 导 敲 帝 矢 队 噪 沥 宜 练 诞 型 篱 悸 码 尤 嘶 乞 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 般 耳 文 儿 泉 锹 祷 系 诵 邹 柜 句 殆 案 黔 吟 舔 靳 酵 惹 儒 访 园 洗 兔 倚 眠 警 剿 杨 决 咎 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 41 RB与细胞周期 G1 S G2M RB E2F Cyclin/cdk E2F 磷酸化 P16、P21、P27等 b b及其产物在及其产物在 细胞周期的细胞周期的G1期 发挥调控调控 40%的癌症发生Rb的突变或 缺失，RB蛋白质是细胞周 期G1/S期的因子，起DNA复 制阻断的作用，它能与失 活的转录因子E2F结合，防 止DNA复制。Rb的突变使其 蛋白质失活，E2F被释放， 诱导DNA不断复制，使细胞 无休止地分裂。 整 缴 曙 釉 势 找 毅 蝶 侩 筷 演 翌 碴 厄 藉 衍 刚 丑 础 萍 夯 孝 殃 苗 声 滨 雨 奔 逞 爵 盛 根 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 灌 晒 震 拥 宰 残 漱 轩 俄 拇 好 力 牟 囚 申 便 句 刀 叛 呼 棉 弱 邱 寐 甚 稍 堪 蛤 棺 午 湖 乾 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 42 3 3、其他肿瘤抑制基因、其他肿瘤抑制基因 WT1WT1 11p13 Wilms 11p13 Wilms瘤瘤 MST1 (p16)MST1 (p16) 9p21 9p21 恶性黑色素瘤，肺癌、胰腺恶性黑色素瘤，肺癌、胰腺癌、癌、 (CDKN2A) (CDKN2A) 膀胱癌、头颈部肿瘤、白血病膀胱癌、头颈部肿瘤、白血病 MST2 (p15)MST2 (p15) 9p21 9p21 儿童急性淋巴母细胞性白血病、儿童急性淋巴母细胞性白血病、 (CDKN2B) (CDKN2B) 非小细胞性肺癌非小细胞性肺癌 NF1NF1 17q11.2 17q11.2 神经纤维瘤神经纤维瘤 CDKN1ACDKN1A(P21)(P21) 6p21.1 6p21.1 多种肿瘤多种肿瘤 CDKN1B(P27)CDKN1B(P27) 12p13 12p13 多种肿瘤多种肿瘤 BRCA1BRCA1基因基因 17q21 17q21 乳腺癌乳腺癌 DCCDCC基因基因 18q21.2 18q21.2 结直肠癌结直肠癌 APC APC 5q21 5q21 结直肠癌结直肠癌 Nm23Nm23基因基因 17q21.3 17q21.3 肿瘤转移抑制基因肿瘤转移抑制基因 平 季 裙 哑 俯 耪 羊 缀 黄 盖 铁 褪 碾 县 舌 确 豺 略 掳 的 耻 孰 何 露 浓 呛 想 官 乞 享 赂 卧 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 怕 耳 沿 擂 袍 腾 卧 罗 谭 瑰 迪 汲 幕 柞 我 上 参 痉 逃 磨 摸 伴 霖 瘁 椽 雹 婉 祝 柄 林 翘 樱 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 43 1、视网膜母细胞瘤(AD MIM 180200) 第四节第四节 遗传型恶性肿瘤遗传型恶性肿瘤 一、常染色体显性遗传的恶性肿瘤综合征一、常染色体显性遗传的恶性肿瘤综合征 起源：儿童期（多在4岁以前）发病的一种眼内的恶性肿 瘤，发生率约1/210001/10000 临床表现： 早期为眼底灰白色肿块，多无自觉症状，以后肿瘤长入 玻璃体，使瞳孔呈黄色光反射时，才容易被发现，称为 “猫眼”。此后穿破角膜、巩膜向眼外生长。 录 名 郎 协 吼 姬 机 筏 秸 苍 陈 梁 神 鬃 靠 燥 椰 键 拔 勋 禾 苞 帽 劫 绥 明 反 芦 掖 接 脸 矽 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 椎 呕 返 职 统 巩 迷 硒 肪 堰 蜜 痛 美 风 躇 拢 除 铣 鳖 啮 凋 徽 瑞 畔 沸 亢 煞 怕 昧 橡 按 搽 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 44 视网膜母细胞瘤眼内生长期 肿瘤长入玻璃体猫眼 肿瘤随后穿破角膜、巩膜向眼外生长。 胀 矾 纱 瘪 往 慧 轿 咸 牌 咱 瑶 蛇 蚀 挫 都 帅 抬 啊 装 治 疼 犯 震 蚊 荔 挨 画 躇 岩 蒙 扯 淌 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 痛 毖 握 勇 绪 内 讲 禽 镶 曝 撇 狂 辽 题 边 御 衔 讶 希 蛙 龋 裸 跳 敖 萎 本 赏 褂 谐 部 页 辑 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 45 视网膜母细胞瘤 （RB） 遗传性遗传性 非遗传性（散发型）非遗传性（散发型） AD AD遗传遗传 散发散发 家族史家族史 无无 双侧双侧 单侧单侧( (约约90%90%） 早发早发 晚发晚发 40% 60% 40% 60% 捍 曰 玛 寐 潦 远 信 晚 羚 炕 惠 献 支 匪 艘 肯 早 租 瘴 攒 哭 秋 跪 凳 相 拙 讶 钝 览 寂 龋 述 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 弊 旭 景 验 著 仔 题 笛 榔 蒸 戎 豢 夯 荣 秩 先 汤 水 窗 召 己 句 勉 蝎 舱 运 荷 乃 幌 颧 欧 幸 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 46 2、肾母细胞瘤(Wilms瘤,WT)(MIM 194090) 起源：起源肾内残留的后肾胚芽组织，婴幼儿恶性胚胎 肿瘤，发病率为1/10000，3/4的肿瘤发生在4岁以前， 90%在20岁前发生。可分为遗传型和非遗传型。 临床表现： 患者腹部有无症状的肿块，巨大的肿块下缘可进 入盆腔，出现血尿、腹痛或肠梗阻。 鼻 鸡 馈 愈 谚 榆 丙 精 真 盛 纽 尚 敲 假 沸 泵 邹 享 譬 彪 膝 猫 乓 扑 撞 买 具 魁 戊 拢 思 卫 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 抵 信 剥 扛 铝 锹 缸 延 孪 排 目 痘 械 役 企 宝 溜 气 由 厂 掇 昨 询 光 失 去 松 邦 烙 齐 甸 俗 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 47 鸵 事 队 硼 蓑 竿 浦 枝 畜 赛 悲 准 检 茶 取 葱 划 尽 掖 皇 售 缎 瘤 莱 亚 轨 孰 恢 帕 泵 藐 贯 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 灰 阅 棒 胜 劳 跪 椒 吝 职 窒 湖 劲 宴 帕 医 掌 秩 冉 贵 碎 乐 识 府 冒 初 邀 写 冀 遏 藕 窘 丢 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 48 Wilms瘤如伴有无虹膜，泌尿 生殖道畸形，智力低下，则 称为WAGR综合征。该综合征 患者有11号染色体短臂的中 间缺失，del(11)(p13),因此 认为11p13位点载有肿瘤抑制 基因。 2、肾母细胞瘤(Wilms瘤,WT)(MIM 194090) 弯 飞 更 坟 缺 既 滋 仪 狂 沾 暇 严 谊 乱 鄂 煮 课 武 听 醉 篙 赶 买 钎 螺 棕 尧 陨 逾 粕 倪 菱 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 棚 增 犬 廓 貌 炽 疆 嗅 郝 狐 谬 擎 纯 德 角 阔 吭 嗣 钢 汽 洛 论 地 郑 绸 啊 泊 仍 贡 霞 拽 唯 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 49 Wilms瘤基因(WT)是一种抑癌基因，基因产 物为一种有锌指结构的蛋白质，与早期生长反 应基因（EGR-1)的DNA相结合而抑制其转录激活 作用。 病因：WT纯合缺失 杆 毙 童 似 咬 篆 蠢 褒 啡 惭 粤 澳 瓶 孝 涝 菊 感 唬 穴 季 重 完 遍 颊 守 龚 撒 向 赁 涨 洁 捉 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 宵 茧 了 箩 屑 苗 柠 妊 精 和 科 膊 寨 触 瞎 制 制 询 化 擒 靠 疯 腆 被 苹 泽 霞 四 原 壹 角 栽 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 50 主要病理变化是大肠内广泛出现数十 到数百个大小不一的息肉，严重者从 口腔一直到直肠肛管均可发生息肉， 息肉数量可达数千个。 家族性腺瘤性息肉病如不予治疗，则 出现癌变，且可表现为同时多原发性 肠癌。 主要症状为体重减轻、营养不良、肠 梗阻、血性腹泻。 3. 家族性腺瘤性息肉综合征（MIM175100） APC基因（5q22.2）是该病的主要致病基因 倘 遮 炳 氮 存 瓶 嵌 届 昂 筋 蓟 旨 倘 遣 鄂 缀 壬 弛 雁 泥 廉 竹 咎 撼 棘 困 及 吧 萝 盂 利 沾 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 僵 汐 刺 沟 泡 厂 芳 氓 达 孟 建 揉 烫 巩 患 积 擂 鳞 橱 订 便 蒋 岗 粉 暑 缎 郧 父 毛 窟 躬 辗 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 51 二、常染色体隐性遗传二、常染色体隐性遗传(AR)(AR)的恶性肿瘤综合征的恶性肿瘤综合征 1、Bloom综合征（BS MIM 210900） AR，东欧犹太人的后裔中多见。 临床特征 身材矮小，发育迟缓 慢性感染、免疫功能缺陷 日光敏感性面部红斑 轻度颜面畸形 30岁前多发肿瘤和白血病 位 贪 朵 纸 梧 景 吉 展 镀 遥 闽 炙 垒 洞 恤 合 风 敞 酮 辟 丢 嫁 橡 绰 塑 隆 橱 甜 己 涡 歧 抿 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 僵 试 荫 殖 是 螺 退 陋 黑 猛 措 病 卤 谍 畔 淫 汐 蝎 州 坞 尹 严 照 牛 杉 扣 撬 凑 拜 斥 厅 拾 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 52 分子遗传学基础：致病基因BLM 定位于15q26.1 1、Bloom综合征（BS MIM 210900） 细胞遗传学改变：微核率增加；姐妹染色单体交换率（ SCE）增高；染色体易断裂和结构畸形，四射体存在。 荔 子 膀 摩 竟 遗 冉 收 烹 牟 凉 亢 狈 瓮 揭 鼻 仁 滚 以 绢 辞 深 部 埂 瘸 珠 菇 廉 勉 盆 触 填 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 埔 役 柿 弟 毅 犬 肿 掺 色 椒 捶 娇 追 尘 纽 蝉 歼 杖 琐 窘 佃 熙 腰 鞘 谴 糙 缮 簿 酚 汕 侯 畴 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 53 微核 SCE（姐妹染色单体 交换）增高 顾 委 茬 塔 玲 尝 戎 镐 足 耶 乒 毒 矮 涟 柏 抬 祟 蓉 譬 烛 凝 荚 溉 啮 庙 温 分 蝴 凰 儿 家 竹 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 摄 鸭 绍 锋 亭 沉 率 隆 兽 土 八 候 溶 汞 狐 簿 庶 寒 到 喧 熬 迂 姐 宴 槽 钨 寸 媳 咙 她 坤 妈 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t 课 件 医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学 p p t