尿酸转运蛋白研究进展_朱立然.pdf

综述与讲座 中国临床药理学与治疗学 中国药理学会主办 ， ： ； （ ） ： 收稿 修回 国家自然科学基金资助项目（ ） 朱立然， 女， 硕士研究生， 研究方向： 内分泌代谢药理。 ： 陈光亮， 通信作者， 男， 博士， 教授， 研究方向： 内分泌代谢药理。 ： 尿酸转运蛋白研究进展 朱立然， 陈光亮 安徽中医学院中西医结合临床学院， 合肥 ， 安徽 摘要体内尿酸经肾脏转运时需依赖肾小管上皮 细胞上的转运蛋白。现已明确有种尿酸盐转运 蛋白参与了人近曲肾小管对尿酸盐的转运： 即负 责尿 酸 重 吸 收 的 尿 酸 盐 阴 离 子 转 运 体 （ ） ， 及 负 责尿 酸分 泌 的尿 酸 盐 转 运 体 （） 和有机阴离子转运体（ 和 ） 。 最近， 又发现了一种负责将尿酸分泌到细胞外， 参 与肾脏近曲小管对尿酸盐的重吸收的转运蛋白 葡萄糖转运蛋白（ ） 。本文对尿酸转 运蛋白的特点、 功能及调节机制进行综述。 关键词高尿酸血症； 尿酸转运蛋白； 进展 中图分类号： 文献标识码： 文 章 编 号： （ ） 近年来， 高尿酸血症患病率不断上升， 已成为 继糖尿病之后的第二大代谢类疾病， 研究表明， 高 尿酸血症是肾脏和心 血 管疾 病 的 独立危 险因 素 。肾脏作为尿酸排泄的主要器官， 尿酸经肾 脏排泄时分为个过程： 肾小球滤过、 近端小管的 重吸收、 分泌及分泌后再吸收 。尿酸的排泄受 多种基因和蛋白调控。尿酸经肾脏转运需要依赖 肾小管上皮细胞刷状缘侧（ 管腔膜） 和基底外侧膜 上固定的转运蛋白。目前已明确有种尿酸盐转 运蛋白参与了人近曲肾小管对尿酸盐的转运： 即 生电 型 的 尿 酸 盐 转 运 体 （ ） 、 电 中 性 的 尿 酸 盐阴 离 子 交 换 体 （ ） 和有 机阴离子转运体 和 （ ，） ， 最近， 又发现一种 负责将尿酸分泌到细胞外的葡萄糖转运蛋白 （ ） 。这些转运蛋白的过量表达或表达不 足， 均能影响尿酸排泄， 使血清尿酸浓度高于正常 值。 尿酸盐阴离子转运体 （ ） 分布与结构 等 首先发现负责 尿酸重吸收的 ， 其 在人的肾脏特 异性表达， 主要位于肾皮质近曲小管的上皮细胞 刷状缘膜， 而不存在于远曲小管。其编码基因 位于染色体 ， 含 个外显子和 个 内 含 子， 全 长 ，编 码 区 ， 是有机阴离子转运子家族（ ） 的类 似物， 其氨基酸序列与 同源性为 ， 由 个氨基酸残基， 个跨膜区域以及位于细胞 内部的 和 末端组成， 是一个完整的 跨膜蛋白。 功能特点 主要介导尿酸的重吸 收， 通过与多种单价的有机阴离子和少数无机阴 离子交换完成对尿酸的重吸收， 不受膜电压和细 胞内外 值的影响， 是一个电中性的尿酸盐交 换子 。许 多 有 机 阴 离 子 都 可 影 响 尿 酸 盐 经 的转运过程， 而 的经典底物（ 对氨 基马尿酸， ） 却对 转运尿酸盐的功 能无影响。一系列顺、 反式的负荷实验证实， 在管 腔侧负荷乳酸盐、 吡嗪酰胺（ ） 等有机阴离子 明显抑制肾小管上皮细胞对尿酸盐的摄取， 而将 这些有机阴离子加入胞浆内则促进尿酸盐的摄 取。加入无机阴离子时， 虽然对 转运尿 酸盐的功能有影响， 但较 等弱得多， 说明尿 酸盐主要是与有机阴离子经 交换 。 等 发现了 的鼠源同 系物小鼠肾脏特异性转运蛋白（ ， ） ， 其 与 的 在分子水平上有 的同一性， 在氨基 酸水平上有 的同一性， 具有尿酸转运功 能。其制备的 基因敲除小鼠尿酸重吸 收作用的减弱 。该种小鼠仍然具有尿酸重吸收 功能， 表明除 之外， 还存在其他尿酸重吸 收转运体。研究发现三妙丸能够降低小鼠体内 、 和 的 和蛋白表 达水平， 促进尿酸排泄， 降低体内尿酸浓度 。 基因突变与血尿酸水平 是发现 的第一个和遗传病有关的转运蛋白， 该蛋白编码 基因 序列的突变会使肾脏尿酸重吸 收量减少， 引发原发性低尿酸血症， 约 的肾 性低尿酸血症的日本患者存在 基因突 变， 这种高发生率与 基因的 等位基因高突变频率相关 。 等 研究显示， 基因号外显子 多态 性与德国人群肾尿酸排泄减少和高尿酸血症显著 相关， 与 基因型相比， 和 基因型个体 肾脏尿酸排泄明显降低， 血尿酸水平明显升高。 等 在 名原发性痛风患者和 名健 康中国男性受试者中， 研究了 中基因 序列 的多态性， 提示该基因序列的多态 性可能是中国男性高尿酸血症患者的基因风险因 素。 与药物作用与其他转运体相比， 表现出底物选择的特异性， 使其成为阻止尿酸重 吸 收 的 药 物 靶 点。 苯 溴 马 隆、丙 磺 舒 均 为 抑制剂， 均能反式促进尿酸盐经 的摄取， 降低 的基因表达。研究发现氯 沙坦和非诺贝特能够抑制 基因表达而减 少尿酸重吸收， 降低血清尿酸水平 。桑黄素在 人胚胎肾细胞上对 转运尿酸盐具有较强 的 抑 制 作 用，抑 制 尿 酸 盐 重 吸 收 为 ， 丙磺舒为 、 苯磺唑酮为 ，苯 溴 马 隆 为 。 是最新开发的 抑制剂， 随机 双盲安慰剂对照期临床研究显示， 患者接受本 品（ 一日 ） 治疗 ， 血尿酸水平下 降 ， 耐受性良好， 未见严重不良反应。 期 临床研究显示， 本品治疗 ， 患者血尿酸 水平降低到 以下 。 尿酸盐转运体（ ） 分布与结构 广泛表达于各种组织， 主要表达于上皮源性细胞， 其中在肾脏表达最丰 富， 在肾脏仅位于近端小管曲段和升段， 基因位于 之间， 含 个外显子， 至少有三 个 同 分 异 构 体 全 长， ，被 看 做 “ 管 家 基 因” 。 是一个电压敏感性离子通道， 由 个氨基酸组成， 至少有个跨膜螺旋， 形成 两个细胞外区， 这两个区域各含有个半乳糖 苷结合位点。胞浆内第、跨膜螺旋之间有个 片层， 由个氨基酸组成的肽链连接， 第、 跨 膜螺旋胞浆侧形成一个发夹样结构， 这个发夹 样结构就是尿酸盐的结合位点 。与半乳 糖凝集素 （ ） 家族具有高度同 源性， 人 即 。 功能特点主要参与尿酸在肾近曲 小管的分泌， 进入肾近端小管的尿酸盐 由其 介导分泌入管腔。其 在肠道表达也较为 丰富， 发挥着与在肾脏相似的分泌功能， 因此认为 在调节全身尿酸盐的稳态中起重要作用， 功能降低或基因表达减弱导致尿酸排泄减 少。 等 为验证 中 半乳糖苷 结合位点的作用， 在 通道胞外侧加入了 半乳 糖 苷 结 合 位 点 的 底 物乳 糖， 结 果 发 现， 的通道活性明显增加， 开放时间延长， 通道 活性消减减慢； 当乳糖加在胞浆内侧时则不影 响 的通道功能， 提示 的两个半乳糖 苷结合位点都位于胞外侧， 与特异性底物结合后 能改变 蛋白的功能。（） 葡萄糖是人体 内的生理性葡萄糖， 虽然对半乳糖苷结合位点 的亲和性比乳糖低许多， 但当加入胞浆外侧时 所起的作用与乳糖相同， 提示 （） 葡萄糖可 能在体内起到调节 通道活性， 进而影响体 内尿酸盐水平的功能。尿酸酶抑制剂 、 、 腺苷在胞浆外侧都可抑制重组 的通 ； （ ） 道活性， 提示在胞外侧存在相应的结合位点， 影响 对尿酸盐的转运。 葡萄糖转运蛋白 （ ） 分布与结构 等 发现了 一种葡萄糖转运蛋白， 属于 家族， 并将 其命名为电势驱动尿酸转运蛋白（ ， ） 。 基 因位于 ， 含 个外显子， 主 要在肾脏和肝脏表达， 有 和 两 种亚型， 分别位于肾近端小管细胞基底膜和管腔 侧膜。 功能特点虽然 是葡萄糖转运体 家族成员之一， 有与 相似的氨基酸序列， 但最近研究显示 是尿酸从细胞内到细胞 外的关键转运体， 参与肾脏近曲小管顶膜尿酸盐 重吸收 。该蛋白在人体内对尿酸的转运作用， 是通过一个肾脏低尿酸血症患者得以证实。该患 者编码 的 基因序列并没有发 生 任 何 突 变，而 编 码 的 上 基因序列发生了缺失型突变。目前推测 功能是将被吸收入肾小管上皮细胞内的 尿酸转运入肾间质中， 这一过程主要由位于基底 膜侧的 完成。 基因突变与血尿酸水平目前研究发现 个 单核苷酸多态性与血清尿酸浓度有 关 。 等 研究证明 基因突 变导致肾性低尿酸血症， 可能与 功能缺 陷导致重吸收功能减弱有关。对多个国家的白种 人群 运 用 基 因 芯 片 进 行 全 基 因 组 扫 描 分 析， 的遗传变异与血尿酸水平相关。这种相 关性映射于非编码区 ， 定位于基因的 端 附近 和 内 显 子 内 。 研 究 同 时 发 现 的 对尿酸浓度的影响存有性别差 异， 女性尿酸减幅（ ） 大于男性（ ） 。因此， 在 尿酸水平差异方面， 遗传变异对男性有 的潜在影响， 而女性可达 。 等 研究了患有严重遗传性低 尿酸血症的两个家庭， 他们并没有 的缺 失， 但是编码 的 基因序列发生 了突变： 其中一个家庭个成员 发生错义 突变， 另一个发生 的基因缺失突变， 蛋白合 成不完整。结果说明， 基因突变严重影响 尿酸的正常重吸收， 从而导致携带者患有低尿酸 血症。 等 研究发现： 全身 基因 敲除小鼠尿尿酸浓度过高， 伴有肾结石、 间质性肾 炎， 皮质纤维炎症以及轻微肾机能不全， 这说明尿 酸的重吸收过程受阻。与此相比， 肝脏 基因钝化小鼠只表现出尿液和血液中尿酸浓度过 高， 而没有表现出尿酸性肾病或者肾脏结构异常。 值得一提的是， 吡嗪酸作为吡嗪酰胺的活性代谢 产物， 能够通过作用于 而对尿酸重吸收 产生 影 响， 而 对 不产生任 何 作 用。与 对 药 物 刺 激 的 不 同 表 现，可 以 推 测 能 够 作 为 新 的 治 疗 高 尿 酸 血 症 的 靶 点 。 其他 家 族 中， 、 、 和 均被证明可通过不同机制参与尿酸在肾 脏中的转运作用 。 主要表达于肾近端 小管基底膜， 在 段的表达高于 、 段， 而在 远曲小管和集合管则不表达。作用底物广泛， 在 将尿酸盐从管周间隙摄取入肾小管细胞这一过程 中， 起重要作用。许多有机和无机阴离子 可以影响尿酸盐经 的转运 。抗病毒药 物阿德福韦、 西多福韦、 替诺福韦主要通过肾脏 转运 ， 而桑黄素、 水飞蓟素、 槲皮素等 黄酮 类 药 物 对 具 有 抑 制 作 用。 通过 细胞和爪蟾卵表达体 系证明： 是负责将尿酸从血液中转运到肾 小管上皮细胞内部的一种尿酸转运蛋白。 主要表达于肝脏、 肾脏、 眼及脑组织， 在肾脏中的表达量最大， 是一个有机阴离子二羧 酸盐交换体。 的表达比 的表 达 高 倍 以 上。研 究 发 现 ， 和 有几个共同的结构特点： 基因编 码形成 个跨膜结构， 包括个胞内和个胞外 环结构， 其 、端均位于胞内， 第一和第二跨膜 结构间的胞外环具有多个糖基化位点， 第六和第 七跨膜结构间的胞内环具有多个磷酸化位点。在 肾小管基底侧的尿酸转运中， 和 中国临床药理学与治疗学 ； （ ） 将管周隙的有机阴离子通过基底膜转运到近曲肾 小管上皮细胞中， 由此排泌到尿液 。 固 定在刷状缘侧和基底外侧上， 对尿酸也有一定的 转运作用。孤对转运蛋白 （ 、 ） 在肾脏中表达 丰富， 该蛋白表现出一定的尿酸吸收功能。由于 该蛋白是一种有机阴离子转运蛋白， 研究者将其 称为 。该蛋白的尿酸转运功能是通过尿 酸离子谷胱甘肽的交换实现的。 另外在肾脏和肝脏中表达的多药耐药蛋白 （ ） 和托霍蛋白（ 也称尿调节素） 基因的突 变也可导致尿液浓缩功能降低和高尿酸血症， 其 机制尚待研究。 目前国际上对尿酸转运蛋白的研究极为活 跃， 在分子水平开展的研究时间仅十余年， 已取得 可喜的进步， 见图 、 表 。尿酸转运蛋白可介导 多种药物转运， 对药物的分布与排泄有重要意义 而备受关注 。随着越来越多的尿酸转运蛋白 的发现， 了解其对血液尿酸浓度的调控分子机制， 对防治高尿酸血症、 痛风等具有重要意义。尿酸 转运蛋白能否作为研发新药的靶点？如何利用尿 酸转运蛋白改善临床药动学过程？总之， 作为一 个新兴的研究领域， 大量关于尿酸转蛋白的科学 认识有待深入发掘。 图尿酸转运蛋白在肾近曲小管的分布与功能示意图 表尿酸转运蛋白的编码基因、 定位、 功能、 基因多态性与尿酸水平 转运蛋白编码基因定位分布功能基因多态性与血尿酸水平 尿酸盐阴离子转运体 （ ） 主要位于肾皮质近 曲小管的上皮细胞 刷状缘膜 主要介导尿酸的重 吸收。 等位基因突变使肾脏尿 酸重吸收减少， 引发低尿酸血症； 等位 基 因 突 变 使 肾 脏 尿 酸排泄减少， 血尿酸升高。 尿酸盐转运体（ ） 家族 主要表达于上皮源 性 细 胞， 在 肾 脏 表 达 最 丰 富， 在 肾 脏 仅位于近端小管曲 段和升段 主要参与尿酸在肾 近曲小管的分泌。 存在外显子的突变和启动子区的 多态性， 的功能降低， 导致 尿酸盐排泄减少。 葡 萄 糖 转 运 蛋 白 （ ） 主要在肾脏和肝脏 表达， 有 和 两 种 亚 型， 分 别 位 于 肾 近 端小管细胞基底膜 和管腔侧膜。 主要将尿酸从细胞 内 转 运 到 细 胞 外， 参与肾脏近曲小管 顶膜尿酸盐重吸收 基因突变， 功能 缺陷尿酸重吸收功能减弱导致肾 性低尿酸血症 有机阴离子转运体 （ ） 主要表达于肾近端 小管基底膜 主要介导尿酸的分 泌， 即 将 尿 酸 盐 从 管周间隙摄取入肾 小管细胞 编码基因 突变， 功能降低尿酸排泄减少， 导致高 尿酸血症 有机阴离子转运体 （ ） 主 要 表 达 于 肝 脏、 肾脏、 眼及脑组织， 在肾脏中的表达量 最大 将有机阴离子通过 基底膜转运到近曲 肾 小 管 上 皮 细 胞， 再排泌到尿液中 编 码 基 因 突 变 （ 、 、 ） ， 功 能 降 低 尿 酸排泄减少， 导致高尿酸血症 ； （ ） 参 考 文 献 ， ， ， ， ， （） ： ， ， ， （ ） ： ， ， ， （） ： ， ， ， ， ， （ ） ： ， ， ， ， ， （） ： ， ， ， ， ， （） ： ， ， ， ， ， （） ： ， ， ， ， ， （） ： ， ， ， ， ， （） ： ， ， ， ， ， （） ： ， ， ， ， ， （） ： ， ， ， （ ） ， ， （ ） ： ， ， （， ， ） （ ） ， ， （） ： ， ， ， ， ， ， ， ： ， ， ， ， ， ， （） ： ， ， ， ， ， （） ： ， ， ， （ ） ， ， ： ， ， （ ） ， ， （ ） ： ， ， ， ， ， （） ： ， ， ， ， ， （） ： ， ， ， ， ， （） ： ， ， ， ， ， （ ） ： ， ， ， ， ， （） ： ， ， ， 中国临床药理学与治疗学 ； （ ） ， ， （ ， ， ） ， ， （） ： ， ， ， （ ） ， ， （） ： ， ， ， ： ， ， （ ） ： ， ， ， （ ） （ ） （ ， ） ， ， （） ： ， ， ， ， （ ） ， ， （ ） ： ， ： （ ） ， ， （） ： ， ， ， ， ， ： （ ）， ， （） （ ） ， ， ， （ ） ， ； ； 本文编辑： 櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂 李 娟 秋季保健重调养 “ 民以食为天” ， 饮食调理对身体的保健功效同样不可忽视。遵循季节变换的规律， 科学进食， 由内 而外地调养， 这就是“ 食疗” 的功效。皮肤与口角干燥、 口舌生疮、 咳嗽、 毛发脱落等现象， 这些现象常被 称为“ 秋燥” 现象。当出现此种状况时， 可适当选服些滋阴润肺的补品或药粥。如沙参、 百合、 银耳、 芝麻 加粳米、 冰糖适量煮粥， 早晚服食， 润肺生津， 养阴清燥。时刻多补充水分及水溶性维生素和 ， 多吃 水果与绿叶蔬菜； 不要过量吃瓜果， 因为容易坏肚又损伤脾胃； 少用葱、 姜、 蒜、 韭菜、 辣椒等的温燥热食 物， 以防温病热症。 ； （ ）