分子标志物引领下的恶性肿瘤靶向治疗【严选内容】.ppt

分子标志物引领下的恶性肿瘤靶向治疗,2012,WHO 2000年 全球新诊断癌症 1000万人 发展中国家 530万人 发达国家 470万人,预计2020年 全球癌症生存者 3000万人 全球年新发病率 1530万人 发展中国家占 930万人（61） 全球年死亡患者 980万人 发展中国家占 670万人（68）,细胞毒药物: 依赖肿瘤细胞与正常细胞生长、修复、死亡的动力学间的差异来杀伤肿瘤细胞，选择性差。 靶向治疗：具有针对致癌机制，直接攻击致癌病因，选择性强。,Antisense DNA,Cytoplasm,mRNA,DNA,protein,分子靶点药物与实体瘤(已上市),肿瘤分子靶向治疗策略,癌基因、抑癌基因 生长因子及其受体 肿瘤血管生成因子 蛋白激酶及信号传导通路 法尼基蛋白转移酶 端粒及端粒酶 DNA 拓扑异构酶 泛素化途径调控因子 DNA引物酶 组蛋白去乙酰化酶等,找到正常细胞与癌细胞之间的生化与分子差异作为靶点,肿瘤分子靶向治疗策略,设计理想的靶向抗肿瘤药物*与靶分子高特异结合； *高亲合力； *分子量小易在瘤组织内通透； *稳定的分子化学结构，有利用于延长药物在体内的半衰期; *与治疗对象有生物同源性，最大限度地避免宿主的异种蛋白反应等。 由于大部分分子靶向药物仅是使肿瘤处于控制状态，并不根治肿瘤，这就更要求靶向药物必须联合各种不同疗法，取长补短，用综合治疗提高疗效与患者的生活质量。,分子靶向治疗药物分类,按药物本身性质特点主要分两类，单克隆抗体和小分子化合物。 单抗类分子靶向药物常用的有：Rituximab、Herceptin、IMC-Erbitux和Avastin等 小分子化合物常用的有：Glivec、Iressa、Tarceva、sorafenib、sutent等,肿瘤分子靶向治疗面临的挑战,如何提高现有分子靶向药物的特异性并挖掘已有的分子靶向药物的潜能？ 如何建立精确的分子靶向治疗方案，降低治疗临床费用？ 肿瘤组织一开始可能源于单一基因突变，但随着肿瘤生长，可能带来新的基因突变。而单一靶向药物仅能阻止一小部分肿瘤细胞增殖，最有效的方法是同时去除多种关键的异常基因 。 在临床治疗中使用鼠源性单抗的主要障碍之一是产生人抗鼠抗体(HAMA)反应，通过基因工程技术制备嵌合抗体(chimeric antibody)的HAMA反应率较鼠源性单抗低，但完全的人源抗体才是单抗药物的发展目标。,小分子靶向药物,作用于在肿瘤形成过程中起重要作用的基因或蛋白质的化合物； 目前于肿瘤治疗的小分子化合物多数是一些酶的抑制剂，例如表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族抑制剂、分裂激酶功能域受体酪氨酸激酶亚群抑制剂、多重亚群的酪氨酸激酶抑制剂等。 小分子化合物是在细胞膜内发生作用，通过抑制酪氨酸酶磷酸化，阻断信号传道，从而抑制癌细胞的生长和扩散。,伊马替尼治疗GIST的作用机制,伊马替尼,激酶区,伊马替尼占据了ATP在KIT激酶区的结合位点 从而阻止了底物磷酸化及信号转导 信号缺失抑制了细胞的增殖和存活,Savage and Antman. N Engl J Med. 2002;346:683. Scheijen and Griffin. Oncogene. 2002;21:3314.,Heinrich et al. Hum Pathol. 2002;33:484. Corless et al. Proc Am Assoc Cancer Res. 2003;44. Abstract R4447.,GIST中 KIT 和 PDGFRA 突变,细胞膜,细胞质,外显子 11 (67.5%),外显子 9 (11%),外显子 13 (0.9%),外显子 17 (0.5%),外显子 12 (0.9%),外显子 18 (6.3%),KIT,PDGFRA,79.9%Kit突变, 7.5%PDGFRA突变。 总突变率: 87.4%,外显子 14 (0.3%),确认的客观缓解率,伊马替尼治疗GIST：随着时间的进展肿瘤缓解的不断改善,0,10,20,30,40,50,60,70,49,58,9 (Demetri et al),62,65,15 (von Mehren et al),400 mg/d (n=73),600 mg/d (n=74),% 患者,33,43,7 (Imatinib mesylate 处方信息),67,66,34 (Blanke et al),格列卫 (伊马替尼) 处方信息 Demetri et al. N Engl J Med. 2002;347:472.von Mehren et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2002;21:403a. Abstract 1608. Blanke et al. ASCO 2004 Gastrointestinal Cancers Symposium. Abstract 2.,中位随访时间 (月),GIST的突变类型与 患者对格列卫治疗的反应,（1）KIT外显子11突变患者：受益率（SDPR）90%, 其中PR为87% （2）KIT外显子9突变患者：受益率70%，其中PR48% （3）无KIT和PDGFR突变患者：受益率近40%，没有PR和CR病人 （4）PDGFR突变患者（病理诊断为CD117阴性）：PR40%,ASCO 2005,基因型可指导Glivec的治疗剂量,外显子9 突变时，800mg更有效,ASCO 2005,基因型可指导Glivec的治疗剂量,外显子9突变的患者应用Glivec治疗的剂量应为每日800mg。而外显子11突变的患者可为每日400mg。,Heinrich et al, ASCO 2005, Abs 0007,Iressa（吉非替尼）单药治疗非小细胞肺癌,IDEAL1 既往接受1个含 铂方案化疗的局 部晚期NSCLC （n209） IDEAL2 既往接21个以上含 铂和泰索帝方案化 疗的局部晚期NSCLC （n209）,随机,Iressa 250 mg /每天,Iressa 500 mg /每天,Response rate Safety profile,直至疾病进展或不能耐受的毒性,IDEAL: tumour response rate,ZD1839250 mg/day,ZD1839500 mg/day,18.4 11.8,19.0 8.8,Patients with CR or PR (%),CR, complete response; PR, partial response,Iressa获益病人,女性、不吸烟、腺癌、血源性肺转移及BAC Ideal 2 250mg 500mg Total Men 3% 3% 3% Woman 24% 16% 19% Adeno 14% 12% 13% Non-adeno 6% 2% 4% Total 12% 9% 10%,EGFR 的突变可预测对Iressa的疗效,Thomas J.et al, N Engl J MED 350;21 May 20,2004,Somatic mutation in the TK domain of the EGFR Gene Small, in-frame deletion or amino acid substitutions clustered around the ATP-Binding pocket of the TK domain EGFR mutation demonstrated enhanced TK activity in response to EGF and increased sensitivity to inhibition by gefitinib,Erlotinib单药二线治疗NSCLC (NCIC CTG)试验,N=731 IIIB/IV期， PS 0-3，既往1-3个方案 中位年龄 61y M 64% PS 0-1 67% 2个方案50% 含铂93%，泰素 37%,中心、分期、PS 、对化疗反应、化疗方案数、含铂-分层,主要终点：OS 次要： PFS、RR、QOL、毒性,Shepherd, et al PASCO 2004; A7022,安慰剂组,Tarceva组,2:1,TARCEVA二线结果,Tarceva+Gem治疗晚期胰腺癌NCIC-CTG Study PA.3,NCIC-CTG Study PA.3,Drug Administration,NCIC-CTG Study PA.3,Tumor Respomse,NCIC-CTG Study PA.3,Adverse Events,NCIC-CTG Study PA.3,NCIC-CTG Study PA.3,Heinrich et al. Hum Pathol. 2002;33:484. Corless et al. Proc Am Assoc Cancer Res. 2003;44. Abstract R4447.,GIST中 KIT 和 PDGFRA 突变,细胞膜,细胞质,外显子 11 (67.5%),外显子 9 (11%),外显子 13 (0.9%),外显子 17 (0.5%),外显子 12 (0.9%),外显子 18 (6.3%),KIT,PDGFRA,79.9%Kit突变, 7.5%PDGFRA突变。 总突变率: 87.4%,外显子 14 (0.3%),索拉非尼（Sorafenib , Nexavar ）多吉美,多吉美在RAF激酶水平通过作用于RAF/MEK/ERK 抑制肿瘤细胞的增殖,多吉美(BAY 43-9006 )通过作用于内皮细胞表面受体酪氨酸激酶VEGFR 和PDGFR，抑制相关的信号级联反应，抑制肿瘤血管生成,Wilhelm SM et al. Clin Can Res. 2003;9 (suppl). Abstract A78.,肿瘤细胞,血管内皮细胞,安慰剂组进展侯 进入治疗组,安慰剂,索拉非尼 400mg bid,1:1 随机化 N=903,索拉非尼 治疗晚期肾细胞癌的随机双盲III期临床： (TARGETs trial),216例安慰剂组病人揭盲，转服索拉非尼,索拉非尼 400mg bid,19 个国家的117个中心，903例晚期肾细胞癌患者 先前曾经接受过一种抗癌治疗（必须在治疗结束后至少 30天，且不超过8个月， 方可进入研究）,T.Eisen, et al. Pro ASC0,2006,42:abstr4524,入选标准 不可切除性和/或转移性疾病 细胞组织透明 可测量性疾病 最近8个月内系统性治疗失败 ECOG体力状况 0或1,索拉非尼 治疗晚期肾细胞癌的随机双盲III期临床 (TARGETs trial),Escudier B et al. ECCO, 2005.,Complete Response 1 (<1%) 0 (0%) Partial Response 43 (10%) 8 (2%) Stable Disease 333 (74%) 239 (53%) Progressive Disease 56 (12%) 167 (37%) Missing 18 (4%) 38 (8%),*Patients randomized at least 6 weeks before data cut-off of May 31, 2005,Sorafenib (n=451)*,Placebo (n=452)*,RR,*Independently assessed,随 机 入 组 时 间 (周),无 疾 病 进 展 患 者 百 分 数,0,0.25,0.50,0.75,1.00,中位无进展生存期 索拉非尼= 24 weeks 安慰剂 = 12 weeks 危险比 (S/P) = 0.44 p-value <0.000001,索拉非尼 治疗晚期肾细胞癌的随机双盲III期临床： (TARGETs trial),安慰剂 (n = 452),索拉非尼(n = 451),Censored observation,PFS显著延长两倍,安慰剂 (n = 452),索拉非尼(n = 451),Censored observation,中位生存期 索拉非尼= 尚未达到 安慰剂 = 14.7 月 危险比 (N/P) = 0.72 p = 0.018*,*Results are from a planned interim analysis as per protocol (220 events) and are considered preliminary.Threshold for significance of interim analysis was P<.0005.,Data from Escudier B. ECCO; November 3, 2005; Paris, France.,索拉非尼 治疗晚期肾细胞癌 (TARGETs trial),总体生存期延长39%,TARGETs 研究安全性,主要不良反应：腹泻 乏力 手足皮肤反应,舒尼替尼（sunitinib，Sutent）,Oral, multi-targeted RTK inhibitor Inhibits VEGFR、PDGFRand 、KIT、FLT3 Activity shown in imatinib-resistant GIST patients,舒尼替尼对格列卫耐药GIST的治疗,格列卫原发或继发耐药的病人,Patients,舒尼替尼 (n=207)： 50 mg/d 安慰剂 (n=105)： 4 wks on treatment, 2 wks off treatment,regimen,TTP,SU11248 for imatinib-resistant GIST,舒尼替尼对格列卫耐药GIST的治疗,OS,舒尼替尼对格列卫耐药GIST的治疗,Efficacy,舒尼替尼二线治疗转移性肾癌II期研究,Non-haematologic toxicity,Sutent 二线治疗转移性肾癌,凡德他尼 (vandetanib)治疗晚期NSCLC,一种合成的苯胺喹唑啉化合物,为口服的小分子多靶点酪酸激酶抑制剂(TKI),可同时作用于肿瘤细胞EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶,还可选择性的抑制其他的酪氨酸激酶,以及丝氨酸/苏氨酸激酶。 003号研究比较了凡德他尼 300 mg/d和吉非替尼250 mg/d对一线或二线化疗失败的168例晚期NSCLC病人的疗效,与吉非替尼相比,凡德他尼明显地增加了有效率和延长了疾病无进展生存时间,分别为8%和1%,11.9周和8.1周, (P=0.011)。疾病控制率凡德他尼32%,而吉非替尼为14%.,凡德他尼 (vandetanib)治疗晚期甲状腺癌期研究,凡德他尼治疗甲状腺髓样癌主要作用于肿瘤细胞靶点RET酪氨酸激酶,RET可促进肿瘤细胞生长和存活,40%的散发性和100%遗传性甲状腺髓样癌有RET基因的过表达。 0008号研究是一项进行中的、开放的期研究,评估凡德他尼治疗进展期遗传性甲状腺髓样癌的疗效和毒副作用。11例可评价的病人中，2例患者获得PR，9例患者获SD。,单克隆抗体,单克隆抗体的作用机理是在癌细胞膜外与生长因子竞争结合受体，阻断信号传递过程，从而阻止癌细胞的生长和扩散。 优点是选择性“杀灭”，对正常体细胞几乎没有伤害，从而有效地抑制癌细胞的增长和扩散，并大幅度降低毒副作用。,单克隆抗体作用的机制,ADCC（抗体依赖的细胞毒作用） CDC（补体依赖的细胞毒作用） Apoptosis（凋亡）,美罗华（rituximab),抗CD20人鼠嵌合抗体 与CHOP方案联用治疗低度恶性B细胞淋巴瘤，总有效率达95%，其中CR为55%。 399例6080岁初治DLBCL患者R-CHOP8疗程的2年的随访结果显示：与CHOP8疗程相比，CR率分别为76%和63% (P=0.005)，OS分别为70%和57% (P=0.007) 年轻组的DLBCL病人接受R-CHOP6疗效，2年EFS 90%，OS 95%。,利妥西单抗已成为治疗滤泡性和弥漫大B细胞性NHL的标准治疗方法,Tositumomab抗体（Bexxar）,Bexxar是由抗CD20单抗和131 I结合的新型免疫治疗药物 一个多中心的开放式的研究治疗了60例复发性低度恶性或者转化性低度恶性的NHL病人，总的有效率为65%， 30%的病人获得CR。以前接受过2到3种治疗的病人用Bexxar治疗后有90%的缓解率，而接受过4种或者更多种治疗的病人有53%的缓解率（P=0.01） 对美罗华无效或者在美罗华治疗后复发的病人，再用Bexxar治疗也显示68%的有效率，平均疾病缓解时间是14.7个月,其中30%病人达到完全缓解,Ibritumomab抗体(Zevalin),是90Y-抗CD20抗体放射免疫耦合 应用Zevalin治疗临床试验的结果显示对侵袭性NHL的有效率67%，对低度恶性NHL的有效率82% 与美罗华比较,主要不良反应为4度血小板减少，其发生率为10% 经美罗华治疗失败的对滤泡性NHL，再给予Zevalin治疗，有效率达70%左右，另随机对照研究显示，治疗复发低度恶性NHL，Zevalin的有效率和有效维持时间优于美罗华。,赫赛汀（Herceptin) 诱导肿瘤机制,作用机理： 拮抗整个HER-2网络的生长信号传递 加速HER-2蛋白受体的内化和降解 通过 ADCC作用增强免疫细胞攻击和杀伤肿瘤靶细胞 下调血管内皮生长因子和其他血管生长因子,95% 人源化, 5% 鼠抗，具有高度亲和性 和特异性，显著降低免疫原性,方案设计：开放、多中心随机对照临床研究,入选病例（n=469）,未用过蒽环类(AC),用过蒽环类,赫赛汀+AC n=143,AC n=138,赫赛汀 +紫杉醇 n=92,紫杉醇 n=96,转移性乳腺癌(MBC) HER2阳性(IHC2+/3+) MBC尚未化疗 可测量病灶 KPS60%,Slamon D et al. N Engl J Med 2001;344;78392,赫赛汀联合化疗III期临床研究,赫赛汀联合化疗疗效总结,*p<0.05 All: n=469 3+: n=349 H=赫赛汀 AC=蒽环类 P=紫杉醇,Slamon D et al. N Engl J Med 2001;344;78392,Anti-EGFR monoclonal antibodies西妥昔单抗(cetuximab,Erbitux),EGFR 可被配体（ EGF和 TGF-）激活 EGFR活化可导致受体的二聚体化 受体的二聚体化启动了细胞内信号级联反应和基因活化，从而促进细胞周期的进程,EGFR 在人类癌症中的表达,Salomon (1995); Chow (1997),31-48%,膀胱癌,Salomon (1995); Watanabe (1996);Rieske (1998),40-63%,神经胶质瘤,Bartlett (1996);,35-70%,卵巢癌,Klijn (1992); Bucci (1997);Walker (1999),14-91%,乳腺癌,Salomon (1995); Yoshida (1997),50-90%,肾癌,Fujino (1996); Fontanini (1998),40-90%,非小细胞肺癌,Salomon (1995); Uegaki (1997),30-95%,胰腺癌,Salomon (1995); Grandis (1996),95-100%,头颈部肿瘤,Salomon (1995); Messa (1998),72-82%,结直肠癌,参考文献,肿瘤的 EGFR 表达百分比,肿瘤类型,329例CPT-11化疗后 在3个月之内进展的CRC患者,2:1 随机,单用爱必妥a N=111,爱必妥a+ 伊立替康bN = 218,爱必妥+ 伊立替康b N=56,欧洲 BOND 研究: 设计,Cunningham D Van Cutsem E. N Engl J Med 2004,主要终点： 爱必妥、伊立替康联合使用 或单独使用的 RR 次要终点： TTP 生存期 安全性,病情发展,a先用400 mg/m2 静注，而后每周 250 mg/m2静注； b同以前治疗失败的剂量和方法,BOND,爱必妥CPT11治疗CPT11失败的CRC,BOND I期临床试验 研究结果,联合组与单药组治疗的总有效率分别为23%和11%(P=0.007) 疾病控制率(CR+PR+SD)分别为55.5%和32.4%(P<0.001) 中位肿瘤进展时间(TTP)分别为4.1个月和1.5月(P<0.001) 中位生存期分别为8.6个月和6.9个月 爱必妥可逆转伊立替康耐药 西妥昔的耐受性好，最相关的副作用是可逆性的皮疹和过敏反应,皮肤毒性与疗效的相关性,BOND 研究: 爱必妥 + 伊立替康 (n=218),mTTP = 中位进展时间; mOS = 中位总生存期,Cunningham D Van Cutsem E. N Engl J Med 2004,疗效与EGFR表达的关系,Cunningham D Van Cutsem E. N Engl J Med 2004,爱必妥+FOLFOX4一线治疗EGFR表达阳性的mCRCII期国际临床试验(ACROBAT),Oxaliplatin 85mg/m2,FA 200mg/m2,5-FU 400mg/m2blous,then 22hcont.inf.of 600mg/m2 day1day2,爱必妥 400mg/m2first ,250mg/m2 weekly,weekly,Every 2 weeks,2005ASCO,A.de Gramont,E,Van Cutsem Abstract #3535,研 究 结 果,*1例病人疗效无法测试,2005ASCO,A.de Gramont,E,Van Cutsem Abstract #3535,BOND II,将81例用cpt-11治疗进展的mCRC患者随机分成两组，一组用爱必妥+Avastin，另一组用爱必妥+开普拓+Avastin.,西妥昔-联合一线方案治疗转移性结直肠癌,1Tabernero, et al. ASCO 2004, Abstract 3512 (updated data from ASCO presentation). 2Rosenberg AH, et al. ASCO 2002, Abstract 536. 3Rougier, et al. ASCO 2004, Abstract 3513. 4Folprecht, et al. EORTC 2004, Abstract 300.,放疗- / + 西妥昔单抗治疗头颈部肿瘤随机III期临床试验证明,Rougier Ph, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004; (Abstract and Poster No.3513); .,Folkman,J. Tumor angiogenesis: therapeutic implication. N.Engl. J.Med. 1971. 285：1182-1186.,肿瘤血管生成理论,Judah Folkman 教授 1971年，提出“肿瘤的生长依赖于新生血管生成”这一观点，开创了一个新的研究领域。 肿瘤的生长有两个明显不同的阶段，即无血管的缓慢生长阶段和有血管的快速增殖阶段。 大部分实体瘤可长期处于无血管的休眠 ( dormant )状态, 肿瘤细胞依靠被动扩散获得营养, 最大直径小于2mm。,波士顿儿童医院医疗 中心外科教授,肿瘤细胞产生的肿瘤血管生长因子 ( tumor angiogenesis factor, TAF ) 能触发肿瘤血管生成。 触发了血管生成，肿瘤就会进入快速增值阶段，此外，血管还是肿瘤转移的途径之一。 阻断新生血管生成，就有可能控制肿瘤生长，遏制肿瘤侵袭、复发、转移。,肿瘤血管生成理论,Bevacizumab (AvastinTM): an anti-VEGF antibody,Recombinant humanised monoclonal antibody targeting the angiogenic factor VEGF Similar to Herceptin: 93% human, 7% murine,IFL Avastin 治疗CRC III期,IFL: bolus 5-FU 500mg/m2leucovorin 20mg/m2irinotecan 125mg/m2given 4/6 weeks,Bolus IFL + avastin (n=402),初治的转移性大肠癌,5-FU/LV + avastin(n=110),Bolus IFL + 安慰剂 (n=411),5-FU/LV: bolus 5-FU 500mg/m2 leucovorin 500mg/m2 given 6/8 weeks,avastin: 5mg/kg every 2 weeks,Hurwitz H, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:3646,结果,Hurwitz H, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:3646,总生存结果,Probability of survival,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,010203040,Survival (months),IFL + placebo IFL + bevacizumab,Hazard ratio = 0.66, p=0.00003Median survival15.6 (IFL + placebo)vs 20.3 months(IFL + bevacizumab),Kaplan-Meier curve,Hurwitz H, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:3646,Avastin引起消化道穿孔,IFL + bevacizumab arm Total Six patients with GI perforation One died as a direct result of GI perforation with abdominal abscess Five recovered (three of them able to restart treatment without subsequent complications) Three of six patients had a confirmed complete or partial response to IFL plus Avastin Two patients with colon surgery within the previous two months One patients with peptic ulcer disease,GI = gastrointestinal,Hurwitz H, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:3646,Folfox+Avstin治疗结直肠癌E3200试验,试验对以往接受化疗（含FU或CPT11）的晚期结直肠癌病人采用： 10 mg/kg贝伐单抗FOLFOX4 (289例) FOLFOX4（290例） 中位随访18.7个月结果： 贝伐单抗FOLFOX4 FOLFOX4 P值 mOS（月） 12.9 10.8 P0.0018 mPFS（月） 7.2 4.8 P0.0001 ORR（%） 21.8 9.2% P0.0001,J Clin Oncol 2005,美国东部肿瘤协作组（ECOG）研究,内皮抑素 ES 最初是从鼠的成血管细胞瘤株培养液中分离提纯得到的一种在动物体内天然存在的蛋白。 内皮抑素 ES 是由细胞外基质成分胶原 的羧基末端水解而来，含有184个氨基酸，分子量为20 KD。 试验研究发现内皮抑素 ES 具有强烈抑制血管生成的作用。 内皮抑素的作用机理 干扰血管生成因子的作用： 与 bFGF 竞争结合，干扰其信号转导途径。 下调 VEGF mRNA 和蛋白表达，直接阻断 VEGF 受体的信号转导，从而抑制 VEGF介导的内皮细胞迁移和血管生成。,内皮抑素 Endostatin 的发现,Hajitou A, et al. FASEB J. 2002, 16(13): 1802-1804. Urbich C, et al. FASEB J. 2002, 16(7): 706-708., 基质金属蛋白酶 MMP-2 在血管生成中发挥重要作用，Endostatin能结合 MMP-2 的催化活性区，阻断其作用。 Endostatin 能结合于 Tropomyosin, 破坏微丝的完整性，抑制内皮细胞的迁移，诱导其凋亡，发挥抗肿瘤作用。 Endostatin 能抑制 Wnt 信号通路，促进 b-catenin 的降解，抑制内皮细胞移动，导致内皮细胞停滞在G1期，减少内皮细胞在S 期的比例引起细胞周期停滞。 对内皮细胞凋亡的影响： ES 的促内皮细胞凋亡作用可能与诱导酪氨酸激酶活性,抑制 bcl22 、bcl2xl 和bad 表达有关, 而没有改变 bax、p53 、cdc25A、p38 MAPK 的基因表达。,内皮抑素的作用机理,Hajitou A, et al. FASEB J. 2002, 16(13): 1802-1804. Urbich C, et al. FASEB J. 2002, 16(7): 706-708.,恩度TM (Endostar),恩度TM 是在 ES 母体上添加了9个氨基酸的新型Endostatin ，使 ES 稳定性提高，半衰期延长， 生物活性增加。 恩度TM采用大肠杆菌做为蛋白表达体系，同时解决了 Endostatin 包含体复性的难题。,复性,结构不规则、无生物活性,特定三维结构、有生物活性,II 期临床试验,II 期 临 床 试 验,第一部分：单药 比较 YH-16 7.5mg/m2、15mg/m2 两个剂量组的疗效及安全性，探索常规临床给药剂量。 第二部分：联合化疗方案 NP 探索 YH-16 联合化疗方案 NP 治疗 NSCLC 的疗效及安全性。,中国医学科学院肿瘤医院为试验组长单位, 期 临 床 试 验,随 机 分 组,NSCLC 复治,68例 PS 0-2 预计生存 3月以上,恩度 7.5mg/m2+NS 500ml IV gtt 3小时以上, 每天1次连用28天,恩度 15